La quotidianità nella Sclerosi multipla
4 ottobre 2014
Donna in età fertile –gravidanza
Anita Blandino
S.C di Neurologia sede di Chivasso ASLTO4
Sclerosi multipla (SM)
• Esordio generalmente in età giovanile adulta (con un
picco intorno a 20-40 anni di età)
• Una netta prevalenza nel sesso femminile e con un
rapporto donna-uomo di circa 2-3:1.1
Il paziente con SM tipico è quindi una giovane donna nel
pieno dell’età riproduttiva.
SM e gravidanza
Sono frequenti alcuni interrogativi quali:
• Impatto della gravidanza sul decorso della SM
• Impatto della SM sulla gravidanza e sul prodotto del
concepimento
• Possibile influenza dell’esposizione a farmaci
• Parto
• Allattamento.
Embriogenesi e teratogenesi
• L’effetto teratogeno è una combinazione di
agente, dose e momento dell’esposizione
• La fase di embriogenesi (12 h –9 sett dopo
concepimento) è critica per lo sviluppo di mutazioni
Es: tubo neurale si chiude al XXI giorno
RL Brent Pediatrics 2004
Categorizzazione FDA dei
farmaci in base agli effetti sulla gravidanza
Classe A Studi adeguati e ben controllati non sono riusciti a dimostrare un rischio per il feto nel primo trimestre di
gravidanza (e non si hanno prove di rischio nei trimestri successivi) e la possibilità di danno fetale è
remota.
Classe B Studi sugli animali non hanno dimostrato rischi per il feto, ma non ci sono studi metodologicamente validi
e controllati nelle donne in gravidanza OPPURE gli studi sugli animali hanno rilevato una tossicità, che
non è stata confermata da studi metodologicamente validi e controllati in donne al primo e ai trimestri
successivi di gravidanza
Classe C Studi sugli animali hanno rilevato una tossicità per il feto e non ci sono studi metodologicamente validi e
donna
controllati sull’uomo, tuttavia i potenziali benefici del farmaco potrebbero giustificarne l’utilizzo nella
in gravidanza nonostante i potenziali rischi per il feto. Consigliata contraccezione durante la terapia, circa
1 mese di sospensione.
Classe D Studi sull’uomo e i dati di farmacovigilanza hanno evidenziato un rischio per il feto, tuttavia i potenziali
benefici del farmaco potrebbero giustificarne l’utilizzo nella donna in gravidanza nonostante i potenziali
rischi per il feto. (patologie serie per le quali i farmaci sicuri sono inefficaci). Sospendere 3 mesi prima.
Classe X Studi sull’uomo o sugli animali hanno dimostrato l'insorgere di anomalie fetali e/o c’è evidenza di rischio
per il feto dai dati di farmacovigilanza e i rischi associati all'utilizzo del farmaco in gravidanza sono
chiaramente prevalenti rispetto a qualsiasi possibile beneficio. Il farmaco è controindicato in donne che
sono in gravidanza o possono entrarvi.
Trattamenti in corso di gravidanza
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FARMACO
Glatimer acetato
Interferone Beta
Natalizumab
Dimetil-Fumarato
Fingolimod
Mitoxantrone
Teriflunomide
Alentuzumab
FDA
B
C
C
C
C
D
X
C
Glatiramer acetato
• Dati da più di 300 gravidanze esposte
• Non aumentato rischio di aborto
• Non aumentato rischio di malformazioni
• Peso/lunghezza alla nascita sovrapponibili a popolazione
generale
• Non aumentato rischio di nascita pretermine
Categoria FDA B
Giannini et al 2012;
Salminen et al 2010
Interferoneβ
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Più di 1000 gravidanze esposte
Non aumentato rischio di aborto
Non aumentato rischio di malformazioni
Inferiore peso/lunghezza alla nascita
Aumentato rischio di nascita pretermine
“Il trattamento non deve essere iniziato in gravidanza;in caso di
gravidanza deve essere interrotto”
Categoria FDA C
Sandberg--Wollheim et al 2011; Amato et al. 2010;
Weber-Schoendofer et al. 2009
Natalizumab
• Dati da oltre 50 gravidanze esposte
• Non aumentato rischio di aborto, malformazioni o nascita
pretermine
• Dati da animali: non teratogeno, una segnalazione di
aumentato rischio di abortività
• Il 40% delle pazienti che sospendono NZ per gravidanza
va incontro a ricadute
• Segnalato uso nel III trimestre
Passa la barriera placentare “non deve essere utilizzato in
gravidanza se non in caso di assoluta necessità”
Categoria FDA C
Haghikia et al. 2014; Hellwig et al 2011 e 2012
Fingolimod
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Potenziale teratogeno da studi animali
Segnalate 74 gravidanze esposte: 28 neonati sani
Aborti spontanei: 9 (24 ISG)
6 report di malformazioni (tetralogia di Fallot, DIA; acrania,
inginocchiamento congenito tibia, reflusso vescicoureterale, ernia
inguinale)
• Inferiore peso/lunghezza alla nascita
• Aumentato rischio di nascita pretermine
“Il trattamento deve essere sospeso almeno 6 settimane prima del
concepimento.”
Categoria FDA C
Karlsson et al 2014
Teriflunomide
• Segnalate 70 gravidanze esposte (26 nati vivi, 29 ISG, 13
aborti spontanei)
• Leflunomide teratogeno
• Livelli di teriflunomide prima della gravidanza <0.02mg/l
confermati a distanza di due settimane: rischio minimo
• Eliminazione accelerata con uso di colestiramina
• Indicato anche nell’uomo
Categoria FDA X
Henson et al. AAN2014
Dimetil-fumarato
• Studi su animali: non teratogeno né impatto su fertilità
• Emivita molto breve
Categoria FDA C
Gold R, et al, P991 ECTRIMS2013
Alemtuzumab
• Segnalate 72 gravidanze esposte (34 nati sani)
• Aborti spontanei: 25
• Attenzione: la disfunzione tiroidea può interferire con
fertilità e va strettamente monitorata in gravidanza
Categoria FDA C
Steroidi
• Aumentato rischio di labioschisi
• Sicuri dopo la XII settimana
(Bay Bjorn et al. 2014)
• Preferire il Metilprednisolone (passaggio placentare:
meno del 10%)
Categoria FDA C
EllioS et al. 2010, Hoes et al 2007
Miorilassanti
• Baclofen
• Non effetti teratogeni su animali se non a livelli plasmatici x10 quelli
umani
• Case report: non anomalie
• Rischio di sy da astinenza (crisi comiziali)
• THC/CBD
• Dati su cannabis: Aumentato rischio abortività + alterazioni sviluppo
corticale
• Tizanidina
• Anomalie scheletriche in animali da laboratorio, no dati umani
Categoria FDA C
Czeizel et al 1997, Moran et al. 2004, Bernard et al. 2012
Nakajima et al 1985; Jacques et al 2014;
Benzodiazepine
• Aumentata incidenza di labiopalatoschisi, malformazioni
cardiache, atresia intestinale + microcefalia
• Ridotto legame con proteine plasmatiche in gravidanza +
scarso metabolismo fetale: rischio di accumulo
• Attenzione a sospensione anche nella madre
Categoria FDA D o X
Iqbal et al. 2002, Mc ElhaSon et al. 1994,
Rodriguez Pinilla et al. 1999
Benzodiazepine
• In caso di indiscussi benefici per la madre, scegliere la
BDZ:
• con maggior dati di sicurezza (Lorazepam)
• in monoterapia
• per il minor tempo possibile
• alla minor dose efficace
• frazionando la dose giornaliera almeno x 2
• ridurre la dose fino a sospenderlo in prossimità del
parto (sy da astinenza fetale)
Categoria FDA D o X
Cesari 2007
Antidepressivi
• Nessuna singola malformazione è stata associata a un
particolare tipo di antidepressivi
• Dubbio rischio di ipertensione polmonare neonatale con
SSRI
• Rischio x6 di ripresa sintomi depressivi in donne che
hanno deciso di interrompere la terapia
Categoria FDA C o D
ByaS et al. 2012; Yonkers et al. 2009
Farmaci utilizzati per i disturbi urinari
• Ossibutinina:
• Segnalate anomalie dello sviluppo embrionale nei ratti
ma non nei conigli da laboratorio
• Non disponibili case reports su donne
• α-litici
• Nessun rischio da studi animali
• No dati su donne gravide
Categoria FDA: B (ossibutinina) C (α litici)
Edwards et al. 1986
Farmaci utilizzati per la fatigue
• 4-aminopiridina e Fampridina:
• Non segnalate anomalie dello sviluppo in studi su
animali da laboratorio
• Amantadina:
• Report di malformazioni cardiache
• Uno studio di coorte conferma: 64 gravidanze esposte ->
5 nati con malformazioni
• Modafinil
• Dati da animali: non aumento rischio abortività o
malformazioni
Categoria FDA C (no cat 4AP)
Michelakis et al. 2000,
Wareing et al. 2006;
Rosa et al. 1994
Farmaci utilizzati per il dolore neuropatico
• Gabapentin:
• In ratti: ritardo ossificazione e malformazioni renali
• Alcuni case reports segnalano difetti cranici
• Scarsi dati con Pregabalin
• Amitriptilina:
• Studi anni ‘70: aumento rischio malformazioni
• Studio retrospettivo su focomelici: no associazione con
amitriptilina
Categoria FDA C (Amitriptilina D)
Michelakis et al. 2000,
Wareing et al. 2006
Farmaci sintomatici
“Limitare l'utilizzo allo stretto necessario e alla
minima dose efficace”
SM e gravidanza
• Riduzione del tasso di ricadute durante i mesi di
gestazione, in particolare nel terzo trimestre, a fronte di
un aumento dello stesso, fino a valori superiori rispetto a
quelli del periodo precedente la gravidanza, durante i tre
mesi successivi al parto.
• Fattori predittivi di attività clinica di malattia dopo il parto
sono: un più alto tasso di ricadute prima e durante la
gravidanza e una più elevata disabilità al momento del
concepimento.
Vukusic 2004
Mult Scler 2013
SM e gravidanza
• La secrezione di ormoni in gravidanza migliora
l’andamento della malattia
• Gli estrogeni favoriscono una risposta anti-infiammatoria
e hanno un ruolo nel sopprimere l’attività di malattia
• La somministrazione di anticoncezionali che contengono
estrogeni non ha effetto sulla malattia
• I picchi di calcitriolo, un derivato della vit D, riportati nel 1
trimestre di gravidanza e la loro diminuzione nel post
partum sembrano essere inversamente correlati all’attività
di malattia.
SM e gravidanza
Il parto
• Nessuna associazione tra SM e complicanze legate al
parto o neonatali
Mia L. Ann.Neur 2011
• Nessuna correlazione tra anestesia epidurale e parto
cesario e ricadute dopo il parto e disabilità e pertanto
queste procedure possono essere tranquillamente
applicate in pazienti con SM.
Pastò et al. BMC Neurology 2012
Il parto
• Non vi è un aumento di parto prematuro
• Più difficile in caso di lesioni midollari percepire i primi
sintomi del travaglio (particolari tecniche di palpazione
dell’utero etc)
• Una minoranza necessita di assistenza con forcipe o
ventose se la spinta finale è indebolita
Il post-partum
• Aumenta il rischio di recidive nel post-partum con
aumento della disabilità in donne con più alta attività
di malattia prima e durante la gravidanza
• La terapia dovrebbe essere ripresa il prima possibile
soprattutto nei pazienti con malattia più attiva.
Allattamento
• L’allattamento non può essere proposto come un fattore
protettivo sul rischio di ricadute dopo il parto. Al contrario,
nei casi con elevata attività di malattia prima e durante la
gravidanza, la rinuncia all’allattamento e la ripresa
precoce di un trattamento di fondo per la SM sarebbero le
scelte più appropriate.
Portaccio 2011
Ruolo delle IGV nel post partum
• Non gravi eventi avversi sono stati associati al
trattamento con IGV nè durante il periodo di gravidanza
nè nel post partum in pazienti con SM e nei feti.
• Nei pazienti con SMRR il trattamento con IGV potrebbe
essere considerato come un trattamento opzionale per
ridurre l'incidenza delle recidive durante la gravidanza e
dopo il parto.
• Ulteriori studi in doppio cieco randomizzati sono necessari
per confermare questi risultati.
Achiron 2004
Come e quando re-iniziare la terapia
• Non ci sono linee guida
La paziente con SM dovrebbe interrompere la terapia
prima del concepimento, in caso di malattia attiva
dovrebbe considerare la possibilità di proseguire con
IFNβ o GA
La paziente che vuole allattare non deve riprendere la
terapia, in caso di malattia in fase attiva
l’allattamento è controindicato.
Conclusioni
• Sospendere la terapia al riconoscimento di gravidanza
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non mette al riparo da effetti nocivi
Numerosi dati su IFN e GA: relativamente sicuri
Pochi dati su altre terapie e sintomatici
Necessità di larghi database
Le scelte terapeutiche devono tener conto soprattutto del
rapporto rischi-benefici
Il counselling è il miglior strumento per condividere questo
rapporto e per una scelta il più aderente possibile alla
paziente
Conclusioni
• La gravidanza non modifica in senso negativo la prognosi
della SM
• Numerose evidenze di vario tipo confermano che la
gravidanza è un momento di minore attività di malattia
• La riattivazione in corso di gravidanza o
successivamente, è probabilmente espressione
dell’attività di malattia della paziente
• Vi sono dati che suggeriscono come gli effetti delle
modificazioni indotte dalle gravidanze potrebbero non
esaurirsi nel periodo immediatamente successivo al parto
ma necessitano di studi appropriati
Grazie per l’attenzione
