REPORT HTA REGIONALE
Decisioni CTR
Data riunione: 31/01/2012
Decisione: Inserito con Nota
Nota ufficiale: da limitare nei casi di fallimento terapeutico con sildenafil utilizzato a dosaggio standard. La
fd
prescrizione è limitata ai soli centri autorizzati dalla Regione. La dispensazione di tadalafil deve avvenire
esclusivamente tramite distribuzione diretta
Motivazioni: è stato eseguito un approfondimento sul dosaggio medio di sildenafil utilizzato ed è risultato
essere quello standard previsto da scheda tecnica (20 mg/3 volte die). Il costo del nuovo trattamento
risulta superiore a quest’ultimo, quindi la Commissione ha deciso di limitarne l’utilizzo ai casi di fallimento
terapeutico con sildenafil utilizzato a dosaggio standard.
CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
PRINCIPIO ATTIVO: Tadalafil
NOME COMMERCIALE: Adcirca
DITTA PRODUTTRICE: Eli Lilly Italia S.p.A.
FORMULAZIONE:
• 56 compresse rivestite con film, 20 mg – Uso orale – Prezzo: 978,41 €
ATC: G04BE08
CATEGORIA TERPAEUTICA: Farmaci utilizzati nelle disfunzioni erettili
CLASSE: A - PHT
REGISTRO AIFA: no
MODALITA’ PRESCRITTIVE: RRL – Ricetta Ripetibile Limitativa – Su prescrizione di centri ospedalieri o
specialisti (cardiologo, pneumologo, dermatologo, reumatologo)
INDICAZIONE MINISTERIALE:
ADCIRCA è indicato negli adulti per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare (PAH) di classe
funzionale II e III dell’OMS, al fine di migliorare la capacità di fare esercizio fisico.
E’ stata dimostrata l’efficacia nell’ipertensione arteriosa polmonare idiopatica (IPAH) e nell’ipertensione
arteriosa polmonare associata a malattia vascolare del collagene.
REGISTRAZIONE: Centralizzata
DATA REGISTRAZIONE EMA: 01/10/2008
REGISTRAZIONE FDA: si
DATA AIC: 26/03/2011
Nota AIFA: no
MECCANISMO D’AZIONE E POSOLOGIA
L’ipertensione arteriosa polmonare è una patologia che risulta essere associata ad un insufficiente rilascio
di ossido nitrico dall’endotelio vascolare e conseguente riduzione della concentrazione di guanosin
monofosfato ciclica (cGMP) all’interno della muscolatura liscia vascolare polmonare.
Tadalafil è un prodotto che viene utilizzato nel trattamento dell’ipertensione polmonare. Il farmaco è un
inibitore potente e selettivo della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5), enzima che risulta essere coinvolto nel
processo di degradazione della cGMP. Poiché la PED5 è la fosfodiesterasi predominante nei vasi polmonari,
l’inibizione della stessa da parte di tadalafil porta ad un aumento della cGMP ed al conseguente
Data di redazione: Febbraio 2012
rilassamento della muscolatura liscia dei vasi polmonari, oltre che ad una vasodilatazione del letto
vascolare polmonare. La dose di farmaco raccomandata è di 40 mg (2x20 mg) in un’unica somministrazione
giornaliera, con o senza cibo. Per i pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata e con cirrosi epatica
da lieve a moderata (classe A e B della classificazione di Child-Pugh) si raccomanda di iniziare la terapia con
un dosaggio di 20 mg una volta al giorno, eventualmente aumentando il dosaggio a 40 mg/die in base
all’efficacia e alla tollerabilità individuale. In soggetti con insufficienza renale o con cirrosi epatica gravi non
è raccomandata la somministrazione di tadalafil [1].
INQUADRAMENTO DELLA PATOLOGIA
L’Ipertensione Arteriosa Polmonare (IPA) è una patologia cronica e progressiva delle piccole arterie
polmonari, caratterizzata da proliferazione e rimodellamento vascolare. A livello polmonare porta ad un
aumento di pressione arteriosa e resistenza vascolare e, da ultimo, ad insufficienza ventricolare destra e a
morte. Sebbene la patogenesi della malattia non sia ancora del tutto nota, è presumibile che alla base ci sia
uno squilibrio delle normali relazioni tra fattori vasocostrittori e vasodilatatori, inibitori di crescita e fattori
mitogenici, determinanti protrombotici e antitrombotici, tutti fattori che sono probabilmente conseguenza
di un danno o di una disfunzione delle cellule endoteliali polmonari. L’IPA è caratterizzata da livelli elevati di
pressione arteriosa polmonare: > 25 mmHg a riposo, > 30 mmHg sotto sforzo.
Si tratta di una malattia rara, che secondo il report dell’EMA [2] ha un’ incidenza annuale di insorgenza
stimata tra 1 e 2 casi per milione di individui e presenta un’incidenza di comparsa maggiormente femminile
(1,7 nelle donne : 1 negli uomini).
Tuttavia, le stime epidemiologiche internazionali riportano dei dati diversi e molto variabili sull’incidenza e
la prevalenza della malattia. Da alcuni studi risulterebbe, infatti, un’incidenza compresa tra 2,4 e 7,6 casi
anno su 1.000.000 di abitanti adulti [3], [4] , mentre la prevalenza risulta compresa tra 15 [3] e 52 [4] casi su
1.000.000 di abitanti.
La classificazione dell’OMS suddivide la malattia in 4 classi funzionali, sulla base della gravità della
sintomatologia e del potere invalidante di malattia:
Classe I: pazienti con ipertensione polmonare ma senza conseguente limitazione dell’attività fisica. La
normale attività fisica non causa particolare dispnea o astenia, dolore toracico o pre-sincope;
Classe II: pazienti con ipertensione polmonare che determina una lieve limitazione dell’attività fisica.
Asintomatici a riposo. La normale attività fisica causa dispnea o astenia, dolore toracico o pre-sincope;
Classe III: Pazienti con ipertensione polmonare che comporta una marcata limitazione dell’attività fisica.
Asintomatici a riposo. Un’attività fisica inferiore al normale causa dispnea o astenia, dolore toracico o presincope;
Classe IV: Pazienti con ipertensione polmonare che non sono in grado di svolgere attività fisica senza
sintomi. Questi pazienti presentano segni clinici di scompenso cardiaco destro. Dispnea e/o astenia
possono essere presenti anche a riposo. La sintomatologia aumenta durante lo svolgimento di qualsiasi
attività fisica.
I pazienti con malattia di classe II presentano una sopravvivenza media di 59 mesi, mentre quelli di classe III
di 32 mesi [2].
La classificazione clinica corrente di IPA comprende condizioni apparentemente eterogenee, che hanno in
comune quadri clinici ed emodinamici simili; l’IPA include l’ipertensione idiopatica, le forme familiari,
l’ipertensione associata a varie condizioni patologiche come sclerodermia, altre patologie del tessuto
connettivo, HIV, shunt sistemico-polmonare congenito.
La sintomatologia dell’IPA include comunemente dispnea, affaticamento, dolore al petto, vertigini, sincope,
edema alle gambe, e palpitazioni. Quando la malattia è avanzata le manifestazioni cliniche includono
cianosi, dispnea da sforzo, emottisi, angina pectoris, sincope, insufficienza cardiaca, aritmie.
Data di redazione: Febbraio 2012
LINEE GUIDA DI TRATTAMENTO ESISTENTI
Le recenti linee guida stilate in collaborazione dall’European Society of Cardiology e dall'European
Respiratory Society [5] raccomandano come terapia di supporto, in pazienti selezionati, l' utilizzo di
anticoagulanti orali (raccomandazione: IIa-C; per i pazienti con IPA conseguente all' uso di anoressizzanti,
raccomandazione: IIb-C), di diuretici (grado di raccomandazione I-C), di ossigeno (grado di
raccomandazione I-C) e di dogossina (grado di raccomandazione IIb-C).
Per il trattamento di pazienti con IPA di classe funzionale II che hanno mostrato una risposta non adeguata
o non sono candidabili al trattamento con calcio antagonisti sono raccomandati i seguenti farmaci:
sildenafil os, ambrisentan os, bosentan os, (grado di raccomandazione I-A), tadalafil (grado di
raccomandazione I-B) e sitaxentan (grado di raccomandazione IIa-C).
Per il trattamento di pazienti con IPA di classe funzionale III che hanno mostrato una risposta non adeguata
o non sono candidabili al trattamento con calcio antagonisti sono raccomandati i seguenti farmaci:
bosentan os, sildenafil os, ambrisentan os, sitaxentan, os, epoprostenolo i.v, iloprost inalato (grado di
raccomandazione: I-A); tadalafil os, treprostinil sc o inalato (grado di raccomandazione I-B), iloprost i.v,
treprostinil i.v. (grado di raccomandazione IIa-C), beraprost (grado di raccomandazione IIb-B). In caso di
risposta clinica inadeguata, sebbene non esistano dati di efficacia e sicurezza a lungo termine, è
raccomandato l'utilizzo di terapia d'associazione a base di un inibitore della 5-fosfodiesterasi + un
antagonista del recettore dell' endotelina (oppure un prostanoide) oppure un prostanoide + un antagonista
del recettore dell' endotelina (grado di raccomandazione IIa-B).
Classe di raccomandazione:
Classe I: evidenza e/o consenso generale che un determinato trattamento o intervento sia vantaggioso,
utile ed efficace
Classe II: evidenza contrastante e/o divergenza di opinione circa l’utilità/efficacia di un determinato
trattamento o intervento
Classe Iia: iIl peso dell’evidenza/opinione è a favore dell’utilità/efficacia
Classe Iib: l’utilità/efficacia risulta meno chiaramente stabilita sulla base dell’evidenza/opinione
Classe III: evidenza o consenso generale che un determinato trattamento o intervento non sia utile/efficace
e che in taluni casi possa essere dannoso
Livello di evidenza:
Livello di evidenza A: dati derivati da numerosi trial clinici randomizzati o metanalisi
Livello di evidenza B: dati derivati da un singolo trial clinico randomizzato o da ampi studi non randomizzati
Livello di evidenza C: consenso degli esperti e/o studi di piccole dimensioni, studi retrospettivi e registri
ALTERNATIVE DISPONIBILI
I medicinali attualmente registrati in Italia nel trattamento dell' IPA di classe funzionale III sono sildenafil
(antagonistra della fosfodiesterasi 5, con il medesimo meccanismo d’azione di tadalafil) gli antagonisti del
recettore dell’endotelina: bosentan ed ambrisentan orali ed i prostanoidi: treprostinil sottocute,
epoprostenolo endovena e iloprost per inalazione.
Tra i farmaci registrati nel trattamento dell'IPA di classe funzionale II vi sono ambrisentan e sildenafil.
Si tratta di farmaci tutti inseriti in PTORV, tranne il treprostinil.
Data di redazione: Febbraio 2012
Analisi degli studi clinici
DATI DI EFFICACIA
Lo studio pivotal che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di 4 diversi dosaggi di tadalafil (2,5 mg, 10 mg, 20
mg e 40 mg, somministrato per via orale una volta al giorno per 16 settimane) rispetto a placebo in
pazienti con ipertensione polmonare arteriosa (IPA) con o senza un background terapico di bosentan [6]. I
457 pz arruolati avevano un IPA idiopatica/ereditaria o correlata all’utilizzo di anoressizanti, a patologie del
tessuto connettivo, ad infezioni di HIV o a shunt sistemico-polmonari congeniti. La maggioranza dei
pazienti presentavano sintomi attribuibili alle classi funzionali WHO II e III. La diagnosi di IPA consisteva in
una pressione arteriosa polmonare a riposo ≥ 25 mmHg, una pressione polmonare ≤ 15 mmHg ed una
resistenza vascolare polmonare ≥ 3 unità Wood. Dei 457 pz arruolati, 405 sono stati randomizzati ai vari
bracci di trattamento secondo lo schema riportato in tabella e secondo una stratificazione per la distanza
rilevata al baseline (<325 m o ≥ 325 m). Erano proibiti trattamenti concomitanti con epoprostenolo ev,
iloprost ev o inalatorio o treprostinil sc. I pazienti che al tempo dello screening avevano assunto per un
minimo di 12 settimane una dose fissa massima di 125 mg di bosentan due volte al giorno hanno
continuato con bosentan in aggiunta a tadalafil. Tale sottogruppo rappresentava al baseline il 53% dei
pazienti. Il livello di significatività statistica per l’endpoint I era stato stabilito a 0,01, mentre quello per
l’analisi degli endpoint II è stato stabilito a 0,05. Tadalafil ha dimostrato di migliorare statisticamente
rispetto a placebo la capacità di fare esercizio fisico solo nel dosaggio 40 mg (P<0,01), come valutato
dall’endpoint I 6MWD, mentre i dosaggi 10 mg e 20 mg, seppur abbiano mostrato miglioramenti
importanti nelle distanze percorse in metri nei pazienti trattati, non hanno raggiunto la significatività
statistica (rispettivamente, p=0,047, p=0,028). Gli effetti del trattamento con tadalafil sono stati valutati
anche in alcuni sottogruppi di pazienti. Tadalafil sembrerebbe apportare un maggiore miglioramento nei
pazienti naive al trattamento per l’IPA rispetto a coloro che sono già stati trattati con bosentan; tuttavia in
quest’ultimi non è stata raggiunta la significatività statistica: 44 m nei 186 pz naive (95% IC, 20 – 69,
P<0,001) vs 23 m nei 206 pz con un background terapico con bosentan (95% IC, -2 – 48, p=0,09). Tadalafil si
è dimostrato, invece, significativamente più efficace nei pazienti con una classe WHO maggiore, quindi, più
gravi: il miglioramento in termini di distanza è stato di 24 m nei pz con classe funzionale WHO I e II (95% IC,
0 - 48, p=0,04) vs il miglioramento rilevato pari a 36 m nei pz con classe funzionale WHO III e IV (95% IC, 11 60, p=0,02). Come endpoint II sono stati valutati: la classe funzionale WHO dell’IPA, il tempo dalla
randomizzazione al peggioramento clinico (definito come morte, trapianto di polmonare o cuore,
septostomia atriale, ospedalizzazione dovuta al peggioramento di IPA, inizio di una nuova terapia con
l’indicazione per l’IPA, peggioramento della classe funzionale WHO), il punteggio Borg per la dispnea, la
qualità della vita valutata anch’essa attraverso questionari e misura dei parametri emodinamici. Le misure
dell’endpoint I e di alcuni degli endpoint II sono state effettuate alla settimane 4, 8, 12 e 16. Non tutti gli
endpoint II hanno dato risultati statisticamente significativi. Tadalafil 40 mg rispetto a placebo ha migliorato
il tempo al peggiormento clinico (P=0,041) e ne ha ridotto l’incidenza (P=0,038). Anche la qualità della vita
dei pazienti monitorata attraverso i questionari EuroQol-5D and Medical Outcomes Study, version 2, hanno
dimostrato miglioramenti significativi al dosaggio di 40 mg (rispettivamente, P<0,001 e P< 0,002). Nella
misurazione dei parametri emodinamici anche il dosaggio 20 mg ha dato risultati significativi. I
miglioramenti rispetto al baseline si sono verificati nella pressione media arteriosa polmonare: -8,5 mm Hg
Data di redazione: Febbraio 2012
(95% IC, -13 -4, P<0,001) con i 20 mg e –4,3 mm Hg (95% IC, -8 -1, P=0,01) con i 40 mg, nella resistenza
vascolare polmonare: -254 dyne s cm-5 (95% IC, -388 -120, P=0,001) con i 20 mg e -209 dyne s cm-5 (95% IC,
-406 -13, P=0,039). Dei 341 pazienti che hanno completato questo studio, 334 sono entrati nello studio di
estensione a lungo termine. A ottobre 2007, 213 pazienti avevano ricevuto tadalafil per almeno 10 mesi e
dopo 16 settimane di trattamento il cambiamento medio dal baseline nella 6MWD era di 37 m (95% IC, 30
– 44), dopo 44 settimane di 38 m (95% IC, 29 – 47).È stata pubblicata nel 2010 una metanalisi [7] che ha
incluso 24 RCT per un totale di 3758 pazienti con l’obiettivo di valutare la farmacoterapia nel trattamento
dell’IPA. Sono stati inclusi solo studi eseguiti in doppio cieco e della durata di almeno 8 settimane.
L’endpoint I era la mortalità totale di qualsiasi causa. Tra gli endpoint II: la distanza percorsa a piedi in 6
minuti, la classe funzionale WHO che identifica la gravità di malattia, i parametri emodinamici e gli eventi
avversi. I dati sono stati raggruppati per le tre maggiori classi di medicazione: prostanoidi, antagonisti del
recettore dell’endotelina e inibitori delle fosfodiesterasi di tipo 5. Nella valutazione dell’efficacia della
classe degli inibitori della fosfodiesterasi 5 è stato incluso anche lo studio registrativo di tadalafil.
L’endpoint I ha dimostrato un beneficio significativo sulla mortalità solo con la classe dei prostanoidi, in
particolare con i farmaci endovena vs placebo e nei pazienti con IPA di classe funzionale III e IV. Tuttavia
tutte e tre le classi, prostanoidi non endovena, antagonisti del recettore dell’endotelina e inibitori delle
fosfodiesterasi di tipo 5 hanno migliorato altri endpoint clinici ed emodinamici: hanno fornito miglioramenti
nella classe funzionale della malattia, nella tolleranza all’esercizio fisico e nei parametri emodinamici
polmonari. La metanalisi propone che quest’ultimi possano essere terapie ragionevoli per pazienti affetti da
malattia lieve o moderata con significative limitazioni funzionali.
Tabella 1(Appendice)
DATI DI SICUREZZA
Tadalafil sembra avere un profilo di sicurezza accettabile a tutti i dosaggi. Gli eventi avversi più comuni, la
maggior parte dei quali sono riportati di gravità da lieve a moderata, sono mal di testa, mialgia e vampate di
calore. Gli eventi avversi non si sono dimostrati significativamente diversi tra i pazienti naive rispetto ai
pazienti in trattamento anche con bosentan. 54 pazienti hanno riportato 74 eventi avversi seri, la cui
distribuzione era abbastanza omogenea nei diversi gruppi di trattamento. Gli sperimentatori hanno
considerato possibile che 12 di questi eventi avversi seri fossero correlati al trattamento con tadalafil, di cui
uno fatale; questi includevano nausea, vomito, occlusione dell’arteria retinica, dispnea, priapismo,
emorragia da varici esofagee, ipotensione, gastriti, menorragia, istiocitosi sindrome ematofagica, mal di
testa e ipersensibilità al farmaco. Tre sono le morti avvenute durante le 16 settimane di studio: 1 nel
gruppo pbo a causa di progressione dell’IPA, 1 nel gruppo 10 mg di tadalafil morto appena entrato nello
studio e la terza morte avvenuta per sindrome istiocitotica ematofagica in un pz trattato con 20 mg. Gli
eventi avversi seri che hanno portato a morte in 11 pazienti sono stati: insufficienza ventricolare destra,
morte cardiaca improvvisa, polmonite, adenocarcinoma al polmone, arresto cardiaco, infarto del miocardio
e morte improvvisa. Questi 11 pazienti deceduti erano tutti in trattamento con tadalafil 20 o 40 mg. Il
report dell’EMEA [2] riporta tra gli “altri eventi avversi significativi” casi di cataratta e degenerazione
maculare. In particolare [6] nessun caso è stato riportato nello studio registrativi, mentre nello studio di
estensione ancora in corso 5 pazienti hanno avuto cataratta, di cui 2 in trattamento al dosaggio 20 mg e 3 al
Data di redazione: Febbraio 2012
dosaggio 40 mg di tadalafil, e 4 casi di degenerazione maculare, di cui 1 al dosaggio 20 mg e 3 al dosaggio
40 mg.
STUDI IN CORSO
Dai principali registri di trials nazionali ed internazionali non risultano presenti studi in corso di fase III e IV
per il farmaco.
ALTRI REPORT DI HTA
Lo Scottish Medicine Consortium ha pubblicato un advice (in cui si informa la comunità) che, non avendo la
ditta presentato alcuna domanda di autorizzazione in commercio per tadalafil, il farmaco non viene
raccomandato in Scozia [8].
Il Canadian Expert Drug Advisory Committee (CEDAC), ente di HTA canadese, ha espresso un parere positivo
all’inserimento di tadalafil a condizione che il costo non superi quello di sildenafil 20 mg 3 volte die (unico
dosaggio raccomandato per il sildenafil). Le motivazioni di questa decisione sono individuabili in: un costo
del farmaco non superiore a sildenafil 20 mg 3 volte die (e comunque molto minore degli altri comparator)
e un miglioramento significativo nell’outcome di efficacia. Nel report si sottolinea che la ditta ha presentato
un’analisi di Costo-Utilità con modello di markov a 50 anni in pazienti naive al bosentan, confrontando
tadalafil vs BSC. Gli ICER sono stati di $43.813/LYG e $70.753/QALY. UVEF evidenzia che l’analisi e la
decisione di CEDAC non sembrano trasferibili alla realtà italiana; tadalafil in Canada ha un costo die di $26,
mentre sildenafil 20 mg 3 volte die ha un costo di $34. Inoltre in Canada, come già anticipato, il sildenafil ha
avuto l’autorizzazione solo per il dosaggio minimo, quindi si può ipotizzare che coi prezzi italiani, CEDAC
avrebbe espresso un parere negativo [9]
Il report dell’agenzia francese HAS [10] ha espresso un parere positivo al rimborso del farmaco. Per quanto
riguarda il giudizio in merito al valore terapeutico ha attribuito un miglioramento nullo (livello V di
Amélioration du Service Médical Rendu, ASMR*) rispetto ai trattamenti esistenti.
* Il report HTA francese classifica il beneficio terapeutico apportato dal trattamento su una scala da I a V, dove I è
considerato un beneficio significativo mentre V rappresenta l’assenza di miglioramento.
ANALISI ECONOMICHE
STUDI DISPONIBILI
In letteratura non sono presenti studi di Farmacoeconomia, ad eccezione di uno studio Italiano sviluppato
dalla ditta stessa, che ha valutato il possibile impatto di budget con il tadalafil [11]. Vista la natura dello
studio i dati vengono presentati nella parte di Budget Impact ed integrati con l’analisi proposta per il
Veneto.
Data di redazione: Febbraio 2012
Tabella 2(Appendice)
COSTO DEL PRODOTTO E DELLE ALTERNATIVE ED IMPATTO ORGANIZZATIVO
Prezzi dei farmaci*
Principio Attivo
Confezione
Prezzo Ospedaliero
tadalafil
sildenafill
56 cpr da 20 mg
90 cpr da 20 mg
30 cpr da 5 mg
ambrisentan
30 cpr da 5 mg
30 fiale da 20 mcg
iloprost
90 fiale da 20 mcg
56 cpr da 32 mg
bosentan
56 cpr da 62,5 mg
56 cpr da 125 mg
1 fiala 0,5 mg
epoprostenolo
1 fiala da 1,5 mg
* Dati da listino prezzi ospedalieri
€592,83
€414
€2.256,25
€2.256,25
€739,58
€2.218,73
€641,16
€2.137,21
€2.210,37
€66,41
€113,91
Costo dei trattamenti
Schedula
tadalafil 40 mg die
sildenafil da 20 mg
a 80 mg per 3 volte
al
giorno.
Da
scheda tecnica il
dosaggio registrato
è di 20mg 3 volte al
giorno.
ambrisentan da 5
mg a 10 mg die
bosentan:
Dose Inziale =62,5
mg
bid
x
4
settimane
Dose
di
Mantenimento
=
125 mg bid.
Costo die
Costo per anno
Spreco anno
Note
€21,17
€7.728
-
-
€13,8 –
€55,2
€5.037 €20.148
-
-
€75,2
€27451
-
-
€76,3 - €78,9
€28.741
-
-
Iloprost
2,5 – 5 mcg 6 – 9
volte / die
€148 - €222
€53.989 €80.983
Epoprostenolo
20 – 40 ng/kg/min
€180 - €360
€65.818 €131.636.
Data di redazione: Febbraio 2012
€47.240 €60.737
La modalità di somministrazione
prevede l’apertura di una nuova fiala
da 20 mcg per ciascuna seduta
inalatoria, benché il dosaggio
massimo corrisponda al 25% del
contenuto di ciascuna fiala.
Il dosaggio iniziale consigliato è di 2
ng/kg/min con incrementi successivi
di 2 ng/kg/min se tollerati. Le dosi
richieste tendono ad aumentare con il
tempo. Il dosaggio medio dopo 6 mesi
è di 20-40 ng/kg/min. Si ipotizza un
peso corporeo di 70 Kg
ANALISI DI IMPATTO SUL BUDGET
Popolazione Target
Le stime epidemiologiche internazionali riportano dei dati molto variabili sull’incidenza e la prevalenza della
malattia. La possibile sottostima va imputata alla mancanza di sintomi specifici. L’incidenza è compresa tra
2,4 e 7,6 casi anno su 1.000.000 di abitanti adulti [3], [4], mentre la prevalenza risulta compresa tra 15 [3] e
52 [4] casi su 1.000.000 di abitanti. Considerando che il farmaco è somministrabile solo negli adulti e che la
popolazione nel Veneto ≥18 anni è di 4.103.445 abitanti, la popolazione regionale sembra essere compresa
tra 62 e 213 pazienti. A questo si deve aggiungere che il farmaco è indicato solo nei pazienti con classe
funzionale II e III che rappresentano rispettivamente il 24% e il 63%, pari a 87% del totale. La popolazione
massima eleggibile al trattamento si può stimare tra:
1) (62 x 87%) = 54
2) (213 x 87%) = 186.
Nello studio di Guidi et al [11] gli autori ipotizzano una popolazione per il Veneto (senza distinzione in classi
funzionali) di 73 – 254 pazienti. L’analisi riporta che a livello Nazionale, considerando i dati di consumo di
IMS nel 2009, i pazienti in trattamento con sildenafil (farmaco che per caratteristiche si posiziona nella
stessa fetta di mercato di tadalafil) erano compresi tra 248 e 994 casi. Utilizzando come metodologia di
stima i dati di consumo piuttosto che l’epidemiololgia, e usando la proporzione tra la popolazione italiana
adulta e quella del Veneto pari a circa 8% del totale, i pazienti in trattamento con sildenafil (e quindi
eleggibili anche al tadalafil) potrebbero essere compresi tra 20 e 81.
Budget Impact Analysis
L’articolo di Guidi et al [11] a partire da cui la ditta sviluppa la sua BIA riporta un costo per giorno di terapia
con tadalafil di €21,17, mentre un costo per sidenafil 60/mg di €13,8 e di €55,2 per sidenafil 240/mg
(dosaggio non autorizzato da scheda tecnica), stimando un costo medio di €34,5 die. La ditta ha anche
ipotizzato una quota di mercato di sildenafil compresa tra 10,5% e 32% con una media del 21%. Con una
popolazione media di 164 casi ed una penetrazione di tadalafil del 10,5% la ditta stima per 17 casi trattati:
3) Un costo annuale di €131.360.
4) Un risparmio per la sostituzione con sildenafil di €50.755.
Questo risparmio nonostante non sia ben spiegato è stato calcolato rispetto allo scenario in cui i 17 pazienti
vengano trattati con sildenafil al suo costo medio.
L’analisi secondo UVEF è da considerarsi realistica per quanto concerne il costo dei trattamenti, il confronto
con sildenafil e la struttura dell’analisi stessa. Le problematiche legate allo sviluppo della resistenza da
utilizzo di sildenafil sono ben documentate ed anche evidenziate dalle linee guida dell’Emilia Romagna [12];
UVEF evidenzia che secondo i clinici l’aumento del dosaggio di sildenafil non è dovuto alla comparsa di
resistenze, ma piuttosto alla progressione della malattia per la quale si rende necessario un aumento del
dosaggio. A seguito di un indagine regionale è però emerso che il dosaggio medio di sildenafil è di 20 mg 3
volte die o al massimo 20 mg per 4 volte/die e solo molto raramente il dosaggio viene ulteriormente
aumentato.
Per quanto concerne invece la popolazione eleggibile al trattamento la ditta sembra sottostimarla.
UVEF evidenzia che 17 pazienti sono da considerarsi pochi, ma vista la variabilità delle stime, a partire dai
dati di letteratura e dalle quote di mercato, calcola un minimo e un massimo di:
1) Minimo Pazienti = (54 x 10,5%) = 6
2) Max Pazienti = (186 x 32%) = 59.
Data di redazione: Febbraio 2012
UVEF alla luce delle informazioni emerse dall’indagine regionale e dalle opinioni dei clinici, presenta
un’analisi di Budget per la Regione Veneto, ipotizzando una popolazione di 59 pazienti e una sostituzione
completa tra tadalafil 40 mg e sildenafil 60 mg, si stima un ‘impatto di spesa di + €158.759. UVEF sottolinea
però che tadalafil potrebbe diventare l’alternativa più economica tra i 2 farmaci qualora i pazienti con
sildeanfil richiedessero dei dosaggi maggiori rispetto a quello standard; inoltre tadalafil, ad eccezione di
sildenafil, è il trattamento che presenta il costo minore tra le alternative.
Impatto di Spesa
Farmaco
Spesa con Pazienti N = 59
tadalafil 40 mg
sildenafil 60 mg
sildenafil 240 mg
€455.952
€297.183
€1.188.732
Variazione di spesa tadalafil – sildenafil 60 mg
+ €158.759
BIBLIOGRAFIA
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Data di redazione: Febbraio 2012
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12. www.saluter.it (ultimo accesso 02/12/2011)
SINTESI
Tadalafil è un farmaco utilizzato nel trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare, che determina un
rilassamento della muscolatura liscia dei vasi polmonari e una vasodilatazione del letto vascolare
polmonare, inibendo la PDE5.
L’Ipertensione Arteriosa Polmonare (IPA) è una patologia cronica e progressiva delle piccole arterie
polmonari, caratterizzata da proliferazione e rimodellamento vascolare. A livello polmonare porta ad un
aumento di pressione arteriosa e resistenza vascolare e, da ultimo, ad insufficienza ventricolare destra e a
morte. Si tratta di una malattia rara con un’ incidenza annuale di insorgenza stimata tra 1 e 2 casi per
milione di individui. La classificazione dell’OMS suddivide la malattia in 4 classi funzionali, sulla base della
gravità della sintomatologia e del potere invalidante di malattia. Le recenti linee guida stilate in
collaborazione dall’ European Society of Cardiology e dall' European Respiratory Society raccomandano per
il trattamento di pazienti con IPA di classe funzionale II che hanno mostrato una risposta non adeguata o
non sono candidabili al trattamento con calcio antagonisti i seguenti farmaci: sildenafil os, ambrisentan os,
bosentan os, (grado di raccomandazione I-A), tadalafil (grado di raccomandazione I-B) e sitaxentan (grado
di raccomandazione IIa-C). Per il trattamento di pazienti con IPA di classe funzionale III che hanno mostrato
una risposta non adeguata o non sono candidabili al trattamento con calcio antagonisti: bosentan os,
sildenafil os, ambrisentan os, sitaxentan, os, epoprostenolo i.v, iloprost inalato (grado di raccomandazione:
I-A); tadalafil os, treprostinil sc o inalato (grado di raccomandazione I-B), iloprost i.v, treprostinil i.v. (grado
di raccomandazione IIa-C), beraprost (grado di raccomandazione IIb-B). I medicinali attualmente registrati
in Italia nel trattamento dell' IPA di classe funzionale III sono sildenafil, bosentan ed ambrisentan orali,
treprostinil sottocute, epoprostenolo endovena e iloprost per inalazione. Tra i farmaci registrati nel
trattamento dell'IPA di classe funzionale II vi sono ambrisentan e sildenafil. Si tratta di farmaci tutti inseriti
in PTORV, tranne il treprostinil. Lo studio pivotal che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di tadalafil, ha
studiato il farmaco in 4 diversi dosaggi: 2,5 mg, 10 mg, 20 mg e 40 mg, somministrato per via orale una
volta al giorno per 16 settimane, in pazienti con ipertensione polmonare arteriosa (IPA) con o senza un
background terapico di bosentan. Tadalafil ha dimostrato di migliorare statisticamente rispetto a placebo
la capacità di fare esercizio fisico solo nel dosaggio 40 mg (P<0,01), come valutato dall’endpoint I 6MWD,
mentre i dosaggi 10 mg e 20 mg, seppur abbiano mostrato miglioramenti importanti nelle distanze
percorse in metri nei pazienti trattati, non hanno raggiunto la significatività statistica. Gli effetti del
trattamento con tadalafil sono stati valutati anche in alcuni sottogruppi di pazienti e tadalafil si è
dimostrato, invece, significativamente più efficace nei pazienti con una classe WHO maggiore, quindi, più
gravi. È stata pubblicata nel 2010 una metanalisi che ha incluso 24 RCT per un totale di 3758 pazienti con
l’obiettivo di valutare la farmacoterapia nel trattamento dell’IPA. Nella valutazione dell’efficacia della classe
degli inibitori della fosfodiesterasi 5 è stato incluso anche lo studio registrativo di tadalafil. L’endpoint I ha
dimostrato un beneficio significativo sulla mortalità solo con la classe dei prostanoidi, in particolare con i
farmaci endovena vs placebo e nei pazienti con IPA di classe funzionale III e IV. Tuttavia tutte e tre le classi,
prostanoidi non endovena, antagonisti del recettore dell’endotelina e inibitori delle fosfodiesterasi di tipo 5
hanno migliorato altri endpoint clinici ed emodinamici. La metanalisi propone che quest’ultimi possano
essere terapie ragionevoli per pazienti affetti da malattia lieve o moderata con significative limitazioni
funzionali. Tadalafil sembra avere un profilo di sicurezza accettabile a tutti i dosaggi. Gli eventi avversi più
comuni, la maggior parte dei quali sono riportati di gravità da lieve a moderata, sono mal di testa, mialgia e
Data di redazione: Febbraio 2012
vampate di calore. Il report dell’EMA riporta tra gli “altri eventi avversi significativi” casi di cataratta e
degenerazione maculare. In particolare nessun caso è stato riportato nello studio registrativi, mentre nello
studio di estensione ancora in corso 5 pazienti hanno avuto cataratta, di cui 2 in trattamento al dosaggio 20
mg e 3 al dosaggio 40 mg di tadalafil, e 4 casi di degenerazione maculare, di cui 1 al dosaggio 20 mg e 3 al
dosaggio 40 mg.
Il Canadian Expert Drug Advisory Committee (CEDAC), ha espresso un parere positivo all’inserimento di
tadalafil a condizione che il costo non superi quello di sildenafil 20 mg 3 volte die (unico dosaggio
raccomandato per il sildenafil). UVEF evidenzia che l’analisi e la decisione di CEDAC non sembrano
trasferibili alla realtà italiana; tadalafil in Canada ha un costo die di $26, mentre sildenafil 20 mg 3 volte die
ha un costo di $34. Inoltre in Canada, il sildenafil ha avuto l’autorizzazione solo per il dosaggio minimo,
quindi si può ipotizzare che coi prezzi italiani, CEDAC avrebbe espresso un parere negativo.
Il report dell’agenzia francese HAS ha espresso un parere positivo al rimborso del farmaco ma ha attribuito
un miglioramento nullo (livello V di ASMR) rispetto ai trattamenti esistenti.
Tadalafil rispetto alle alternative, ha un costo superiore al solo sildenafil nel dosaggio 60 mg die. Le stime di
prevalenza presentano un range molto ampio compreso tra 15 e 52 casi su 1.000.000 di abitanti;
considerando la popolazione residente in Veneto ≥18 anni e che circa 87% dei pazienti è in stato funzionale
II e III, si può stimare una popolazione di malati compresi tra 54 e 186. La ditta, diversamente, utilizzando i
dati di consumo ha stimato che i pazienti in trattamento con sildenafil (comparator del tadalafil) erano
compresi tra 20 e 81. Utilizzando una precedente pubblicazione nazionale la ditta ha presentato una BIA
per il Veneto, in cui si è confrontato il tadalafil vs il sildenafil. È stato stimato un costo die per tadalafil 40
mg di €21,17 mentre per il sildenafil il costo medio era di €34,5; ciò è dovuto a un dosaggio del sildenafil
(da 60 mg a 240 mg die) variabile in funzione della comparsa di resistenza da parte dei pazienti. Secondo le
stime presentate su 17 pazienti, il costo annuale del trattamento sarà di €131.360 con un risparmio di
€50.755. UVEF considerando un numero massimo di pazienti pari a 59 ha stimato che tadalafil si sostituisca
a sildenafil 60 mg, con un incremento nella Spesa Regionale di +€158.759.
Data di redazione: Febbraio 2012
APPENDICE
Tabella
1
Referenza
n.
pazienti,
trattamenti
patologia, Disegno/Fase
Galiè N. et al;
Circulation 2009
[5 ]
405 pz ≥ 12 anni con PIA#
sintomatica randomizzati a:
-2,5 mg tadalafil 1 volta/die
[82]
-10 mg tadalafil 1 volta/die
[80]
-20 mg tadalafil 1 volta/die
[82]
-40 mg tadalafil 1 volta/die
[79]
-pbo
[82]
RCT, doppio cieco, double
dummy,
vs
placebo,
multicentrico/analisi ITT
Misura
primario
di
esito Risultati su outcome primario
Cambiamento dal baseline
al termine delle 16
settimane della distanza
percorsa a piedi in 6
minuti: 6MWD
Tutti i dosaggi, tranne il 2,5 mg,
hanno migliorato la distanza percorsa
a piedi in un modo dose dipendente,
ma solo il dosaggio 40 mg ha
raggiunto la significatività statistica
predefinita (P<0,01).
Il miglioramento è consistito nel
raggiungimento di 33 m (95%IC, 15 –
50)
Jadad score*
4*
Durata trattamento : 16 settimane
*Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; tra si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere
maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le
pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due
# IPA: ipertensione polmonare arteriosa; ITT: intention to treat
Data di redazione: Febbraio 2012
