Nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare senza trattamento pregresso, una terapia di
combinazione iniziale costituita da ambrisentan e tadalafil porta a un rischio significativamente inferiore
di eventi clinici di scompenso rispetto al rischio determinato da una monoterapia con i due stessi
principi attivi.
È la conclusione dello studio AMBITION, i cui risultati – presto esposti dettagliatamente all’ESC 2015
di Londra – sono stati appena pubblicati sul New England Journal of Medicine, con la prima firma di un
ricercatore italiano, Nazzareno Galié, dell’Università di Bologna.
L’annuncio della pubblicazione dei risultati è stato dato in un comunicato GSK, in cui si sottolinea come
lo studio di fase 3b/4 randomizzato e in doppio cieco AMBITION sia la prima ricerca di outcomes che
mette a confronto sicurezza ed efficacia della terapia sperimentale di combinazione tra ambrisentan e
tadalafil in confronto alla monoterapia di prima linea con i due farmaci in pazienti naive con ipertensione
arteriosa polmonare in classe funzionale II e III della scala OMS/NYHA.
Lo studio: metodi e risultati
In particolare, sono stati randomizzati 500 pazienti in 3 gruppi (in proporzione 2:1:1) per ricevere
rispettivamente la combinazione dei due farmaci (n=253), la monoterapia con ambrisentan (n=126) o
con tadalafil (n=121): il dosaggio variava da 5 a 10 mg unum/die con ambrisentan e da 20 a 40 mg
unum/die con tadalafil. Lo studio AMBITION è stato sostenuto da GSK e Gilead, mentre Eli Lilly ha
messo a disposizione il farmaco tadalafil per la ricerca.
L’endpoint primario dello studio era costituito dal tempo al primo evento clinico di scompenso, definito
come intervallo tra la randomizzazione e la morte per ogni causa, la prima ospedalizzazione per
peggioramento della patologie, la progressione di malattia o una risposta clinica insoddisfacente a
lungo termine (gli eventi sono stati valutati da un comitato indipendente in cieco). I risultati preliminari
dello studio AMBITION sono stati presentati per la prima volta al congresso dell’European Respiratory
Society (ERS) del settembre 2014 e, come detto, verranno presto esposti nell’elaborazione definitiva
all’ESC (European Society of Cardiology) di Londra.
Un evento endpoint primario si è verificato nel 18%, 34% e 28% dei partecipanti a questi gruppi,
rispettivamente, e nel 31% del gruppo pool-monoterapia (i due gruppi in monoterapia raggruppati).
L'hazard ratio per l'endpoint primario nel gruppo terapia di combinazione rispetto al gruppo poolmonoterapia si è attestato a 0,50 (p<0,001). Alla 24ma settimana, il gruppo terapia di combinazione ha
avuto una maggiore riduzione rispetto al basale dei livelli di frammento N-terminale del propeptide
natriuretico di tipo B rispetto al gruppo pool-monoterapia (cambiamento medio: -67,2% rispetto a 50,4%; p <0,001), come così come una più alta percentuale di pazienti con una risposta clinica
soddisfacente (39% vs 29%; odds ratio, 1,56; p=0,03) e un maggiore miglioramento della distanza
percorsa a piedi in 6 minuti (variazione mediana dai valori: 48,98 m vs 23,80 m; p <0,001).
Il vantaggio di un inizio con trattamento combinato
«La terapia di combinazione è comunemente impiegata dai medici per il trattamento dei pazienti con
ipertensione arteriosa polmonare, ma gli studi prospettici sulla terapia di combinazione sono sempre
stati pochi e limitati a un trattamento sequenziale di “aggiunta” di nuovi farmaci» afferma Murray
Stewart, chief medical officer di GSK. «Questo ha portato a una carenza di evidenze su quando e come
il trattamento di combinazione possa e debba essere impiegato».
«Nonostante i trattamenti attuali» prosegue «la sopravvivenza mediana dei pazienti con ipertensione
arteriosa polmonare è solo di 5-6 anni dal momento della diagnosi. Per questo lo studio AMBITION è
stato disegnato per rispondere a una domanda importante: se anticipare trattamenti con differenti
meccanismi d’azione può migliorare gli esiti dei pazienti che soffrono di questa rara patologia. I risultati
dello studio rappresentano un significativo avanzamento delle evidenze e delle conoscenza in questa
importante area terapeutica».
Gli eventi avversi che si sono verificati più frequentemente nel gruppo terapia di combinazione rispetto
ai due gruppi in monoterapia hanno incluso edema periferico, mal di testa, congestione nasale, e
anemia. Le richieste di aggiornamento del foglietto illustrativo di ambrisentan che comprendono i dati
dello studio AMBITION sono in corso nell’Unione Europea, negli Usa e in altri Paesi.
I due principi attivi: ambrisentan e tadalafil
Ambrisentan, antagonista selettivo del recettore di tipo A dell’endotelina, e tadalafil, inibitore della
fosfodiesterasi-5 (PDE-5), sono entrambi approvati nell’Unione Europea e in altri Paesi in
monosomministrazione giornaliera per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare (Gruppo 1
dell’OMS) nei pazienti con malattia sintomatica di classe funzionale II e III. GSK mette a disposizione
ambrisentan con il nome commerciale di Volibris® fuori degli Usa e Gilead commercializza il farmaco
con il nome Letairis® negli Usa. Ambrisentan ha avuto lo stato di farmaco organo per il trattamento
dell’ipertensione arteriosa polmonare in Australia, Europa, Giappone, Corea e Usa. GSK ha anche un
accordo di licenza esclusivo con Eli Lilly per la promozione di tadalafil nel trattamento dell’ipertensione
arteriosa polmonare (nome commerciale in Europa: Adcirca® in Europa).
La patologia
L’ipertensione arteriosa polmonare (Gruppo 1 dell’OMS) è una patologia debilitante caratterizzata dalla
costrizione dei vasi sanguigni all’interno dei polmoni, con conseguente elevazione della pressione
arteriosa nel circolo polmonare. Questa forma di ipertensione rende difficile la circolazione del sangue
dal cuore ai polmoni dove avviene l’ossigenazione del sangue. I pazienti affetti da questa patologia
accusano difficoltà di respiro (affanno) per lo sforzo cui è sottoposto il cuore per pompare sangue a
fronte di questa pressione elevata: questo meccanismo porta quindi al decesso per insufficienza
cardiaca. L’ipertensione arteriosa polmonare può presentarsi senza cause specifiche oppure può
essere secondaria a diverse malattie quali patologie del sistema connettivo, difetti cardiaci congeniti,
cirrosi epatica e infezione da virus HIV. La patologia interessa approssimativamente 200.000 persone
in tutto il mondo.
Arturo Zenorini
Galiè N, Barberà JA, Frost AE, et al. Initial Use of Ambrisentan plus Tadalafil in Pulmonary Arterial
Hypertension. N Engl J Med, 2015 ;373(9):834-44.
