Farmaci antidepressivi

Farmaci antidepressivi - terapia
“E’ […] opportuno riconoscere che, almeno finora, i farmaci antidepressivi
non possono essere considerati un successo, ne’ costituire un vanto, per
la farmacologia: sono stati scoperti per caso, il loro preciso meccanismo
d’azione non e’ ancora stato definitivamente chiarito, ed anche quelli delle
ultime generazioni sono stati sviluppati non sulla base di una qualche
idea finalmente innovativa, ma sempre e ancora lavorando intorno ad una
ipotesi che – anche se profondamente rielaborata – e’ sempre stata
considerata tutt’altro che pienamente soddisfacente”
Da “Trattato di Farmacologia”, Ed. Idelson-Gnocchi
Farmaci antidepressivi - terapia
Trattamento iniziale con uno specifico AD dovrebbe essere almeno di 4-6
settimane; se non compare risposta apprezzabile in assenza di altri fattori
(scarsa compliance paziente, effetti collaterali) allora aumentare dosaggio o
cambio farmaco
~70% dei pazienti rispondera’ se trattamento adeguato (50% a farmaco
specifico, 20% a seconda scelta), ma risposta tende ad essere irregolare;
~30% risponde (temporaneamente) a placebo
ANTIDEPRESSIVO
NORMAL
MOOD
67% RESPONDERS
medication
started
33% NONRESPONDERS
DEPRESSION
8 weeks
PLACEBO
NORMAL
MOOD
33% RESPONDERS
placebo
started
DEPRESSION
8 weeks
67% NONRESPONDERS
Farmaci antidepressivi - terapia
Trattamento iniziale con uno specifico AD dovrebbe essere almeno di 4-6
settimane; se non compare risposta apprezzabile in assenza di altri fattori
(scarsa compliance paziente, effetti collaterali) allora aumentare dosaggio o
cambio farmaco
~70% dei pazienti rispondera’ se trattamento adeguato (50% a farmaco
specifico, 20% a seconda scelta), ma risposta tende ad essere irregolare;
~30% risponde (temporaneamente) a placebo
Trattamento farmacologico di mantenimento per almeno 4-6 mesi da
apparente completa remissione sintomi depressivi – no sospensione brusca
ma per settimane
Terapia di mantenimento per periodi piu’ lunghi (almeno 1 anno) spesso
raccomandata in soggetti anziani o con elevato rischio di ricaduta o con >2
episodi depressivi pregressi
Nel disturbo ricorrente, la ricaduta si manifesta entro 1 anno nel 65% dei
soggetti che abbiano interrotto il trattamento, ma solo nel 15% delle persone
che lo continuano
1 year
NORMAL
MOOD
65%
DEPRESSION
antidepressant
treatment
NORMAL
MOOD
1 year
15%
DEPRESSION
antidepressant treatment
Farmaci antidepressivi - terapia
Trattamento iniziale con uno specifico AD dovrebbe essere almeno di 4-6
settimane; se non compare risposta apprezzabile in assenza di altri fattori
(scarsa compliance paziente, effetti collaterali) allora aumentare dosaggio o
cambio farmaco
~70% dei pazienti rispondera’ se trattamento adeguato (50% a farmaco
specifico, 20% a seconda scelta), ma risposta tende ad essere irregolare;
~30% risponde (temporaneamente) a placebo
Trattamento farmacologico di mantenimento per almeno 4-6 mesi da
apparente completa remissione sintomi depressivi – no sospensione brusca
ma per settimane
Terapia di mantenimento per periodi piu’ lunghi (almeno 1 anno) spesso
raccomandata in soggetti anziani o con elevato rischio di ricaduta o con >2
episodi depressivi pregressi
Nel disturbo ricorrente, la ricaduta si manifesta entro 1 anno nel 65% dei
soggetti che abbiano interrotto il trattamento, ma solo nel 15% delle persone
che lo continuano
Diagnosticato <30-40% dei casi di depressione, dei quali solo una parte
curata adeguatamente
Terapie dei disturbi affettivi
Inibitori delle MAO (IMAO) selettivi e non
Tre classi principali
Inibitori della ricaptazione delle monoamine (selettivi e non)
Antidepressivi con attivita’ di blocco recettoriale
Nessun antidepressivo e’ sostanzialmente piu’ efficace degli
altri: scelta si basa essenzialmente su considerazioni pratiche
(costi e disponibilita’ farmaci, effetti collaterali, interazioni,
risposta alla terapia, compliance del paziente)
Richiesta somministrazione cronica per ogni metodo di
trattamento disponibile
Sebbene ciascun farmaco agisca con effetti acuti a livello
sinaptico,
l’effetto
clinico
dipende
da
cambiamenti
compensatori di funzione che richiedono tempo per potersi
sviluppare (1-3 sett., ma massima efficacia dopo ≥ 4-6 sett.)
Farmaci antidepressivi
• IMAO
– Inibiscono il catabolismo di serotonina e noradrenalina
• Antidepressivi triciclici (TCA)
– Inibitori della ricaptazione di serotonina e noradrenalina
• SSRI
Spesso
usati
come
trattamento farmacologico
– inibitori della ricaptazione di serotonina
di prima linea
• SNaRI (es. venlafaxina, duloxetina)
– Inibitori della ricaptazione di serotonina e noradrenalina
• NaRI (es. reboxetina, atomoxetina)
– Inibitori della ricaptazione di noradrenalina
• NaSSA (mianserina, mirtazapina)
– Antagonisti serotoninergici e noradrenergici
• Atipici
– Trazodone, Nefazodone
• DaRI (bupropione)
– Inibitori della ricaptazione di dopamina
Antidepressivi Triciclici (TCA)
Cosi’ chiamati per la caratteristica struttura a tre anelli
Inibiscono reuptake 5-HT e/o NA (selettivita’ variabile: su NA
doxepina 2 volte piu’ selettiva, maprotilina 500 volte; su 5-HT
clomipramina 130 volte) – prolungamento della durata d’azione di
NA e/o 5-HT che provoca infine cambiamenti tempo-dipendenti
sia pre- che post-sinaptici
Queste differenze non hanno implicazioni rilevanti su
attivita’ antidepressiva
Antidepressivi Triciclici (TCA)
Dibenzazepine
Imipramina
Desipramina
Clomipramina
Dibenzocicloepteni
Amitriptilina
Nortriptilina
Protriptilina
Opipramolo
Antidepressivi Triciclici (TCA)
Dibenzotiepine
Dibenzoxepine
Dibenzoxazepine
Amoxapina
Dotiepina
Antraceni
Maprotilina
Doxepina
Antidepressivi Triciclici (TCA)
Cosi’ chiamati per la caratteristica struttura a tre anelli
Inibiscono reuptake 5-HT e/o NA (selettivita’ variabile: su NA
doxepina 2 volte piu’ selettiva, maprotilina 500 volte; su 5-HT
clomipramina 130 volte) – prolungamento della durata d’azione di
NA e/o 5-HT che provoca infine cambiamenti tempo-dipendenti
sia pre- che post-sinaptici
Antagonismo a livello di vari recettori 5-HT, incluso blocco 5HT2A/2C, puo’ contribuire al loro effetto finale
Alcuni TCA (come amitriptilina e clomipramina) potenti inibitori di
reuptake 5-HT, ma loro metaboliti attivi anche su reuptake di NA
La maggior parte dei TCA blocca anche recettori muscarinici, H1istaminergici, α1-adrenergici; anche blocco diretto di canali ionici
cardiaci (hERG, Nav, L-type VOCC) – effetti collaterali
Cardiovascular toxicity (hypotension, cardiac rhythm disturbances); anticholinergic
effects, blockade of NA reuptake and direct α1 blockade also contribute
Antidepressivi Triciclici (TCA)
Cosi’ chiamati per la caratteristica struttura a tre anelli
Inibiscono reuptake 5-HT e/o NA (selettivita’ variabile: su NA
doxepina 2 volte piu’ selettiva, maprotilina 500 volte; su 5-HT
clomipramina 130 volte) – prolungamento della durata d’azione di
NA e/o 5-HT che provoca infine cambiamenti tempo-dipendenti
sia pre- che post-sinaptici
Antagonismo a livello di vari recettori 5-HT, incluso blocco 5HT2A/2C, puo’ contribuire al loro effetto finale
Alcuni TCA (come amitriptilina e clomipramina) potenti inibitori di
reuptake 5-HT, ma loro metaboliti attivi anche su reuptake di NA
La maggior parte dei TCA blocca anche recettori muscarinici, H1istaminergici, α1-adrenergici; anche blocco diretto di canali ionici
cardiaci (hERG, Nav, L-type VOCC) – effetti collaterali
“The effects of the TCAs on INa are similar to local anesthetic behavior and could
contribute to certain analgesic actions” (Pancrazio et al., JPET, 284:208-214 1998)
TCA: farmacocinetica
• Assorbimento intestinale rapido e completo – preferibile somm. al momento di
andare a letto (emivita lunga: 8 – 125 h) per ridurre l’impatto di effetti collaterali
(es. sedazione, ipotensione)
• Legame alle proteine plasmatiche (90-95%) e tessutali elevato – ampio Vd
• Metabolizzati a livello epatico (CYP): reazioni di fase I danno origine a metaboliti
generalmente attivi; coniugazione dei metaboliti idrossilati con acido glucuronico
(inattivi) ed eliminazione renale (<5% immodificato)
Metaboliti
glucuronideconiugati
Metaboliti
glucuronideconiugati
Escrezione urinaria
Escrezione urinaria
Combinazione di farmaco e suo metabolita (entrambi attivi) porta ad un
effetto clinico che puo’ permanere fino a 4 gg
Attivi
Meno Attivi
Inattivi
Non attraversano
BEE
Metaboliti
glucuronideconiugati
Metaboliti
glucuronideconiugati
Escrezione urinaria
Escrezione urinaria
Combinazione di farmaco e suo metabolita (entrambi attivi) porta ad un
effetto clinico che puo’ permanere fino a 4 gg
Amoxapina
8-idrissi-Amoxapina
Antagonista D2 (effetti collaterali di tipo
extrapiramidale)
TCA: farmacocinetica
• Assorbimento intestinale rapido e completo – preferibile somm. al momento di
andare a letto (emivita lunga: 8 – 125 h) per ridurre l’impatto di effetti collaterali
(es. sedazione, ipotensione)
• Legame alle proteine plasmatiche (90-95%) e tessutali elevato – ampio Vd
• Metabolizzati a livello epatico (CYP): reazioni di fase I danno origine a metaboliti
generalmente attivi; coniugazione dei metaboliti idrossilati con acido glucuronico
(inattivi) ed eliminazione renale (<5% immodificato)
• A volte puo’ essere necessaria somministrazione e.v per evitare significativo
effetto di primo passaggio epatico (~50%)
• TCA passano BEP – non riportati casi di significativa alterazione QI, linguaggio,
comportamentali o malformazioni
• Ampia variabilita’ interindividuali di tutti i parametri farmacocinetici; in genere
stato stazionario delle Cp in 1-4 settimane
TCA: clinica
• Migliorano umore, appetito e andamento del sonno; aumentano attivita’ fisica;
riducono preoccupazione morbosa - utili nella depressione maggiore, distimia e
disturbo bipolare
• TCA anche analgesici efficaci contro dolore cronico (es. neuropatie diabetiche,
neuralgia post-erpetica, emicrania, fibromialgia); anche ansiolitici
• Tox a Cp > 500 µg/L
• Frazionamento dosaggio utile per evitare effetti collaterali (soprattutto cardiaci da
blocco muscarinico e da interferenza con canali ionici)
• Limitazioni cliniche:
1- Lenta insorgenza dell’effetto terapeutico (comune ad altri AD)
2- Ampia gamma di effetti collaterali a carico di SNC (non provocati da SSRI)
3- In sovradosaggio (suicidio) i TCA sono cardiotossici e potenzialmente letali
TCA: clinica
• Effetti collaterali sfruttati a volte come vantaggi terapeutici
Amitriptilina e doxepina sono i TCA maggiormente sedativi – utili in pazienti
che manifestano insonnia in comorbilita’ con depressione
• TCA non provocano euforia, non vengono usati a scopo voluttuario e non sono
pertanto soggetti ad abuso
TCA: effetti collaterali
Secchezza delle fauci, stipsi
ritenzione urinaria
visione offuscata, tachicardia,
disturbi cognitivi e mnemonici,
deliri
Vertigine
Ipotensione ortostatica
Problemi eiaculatori
Contrasto efficacia terapeutica
α-1
Aumento ponderale
Sonnolenza
Vertigini
H1
Sedazione
M1
TCA
NRI
SRI
EFFETTO
ANTIDEPRESSIVO
Decessi associati a trattameno
con TCA si verificano a dosi
circa 10 volte maggiori di
quella normale (basso IT)
In generale, nortriptilina e
desipramina scelte ragionevoli
per il trattamento iniziale,
quando si opta per TCA –
minori sedazione ed effetti
collaterali anticolinergici
Effetti complessi:
tremore, riduzione soglia convulsiva
Iponatriemia da secrezione inappropriata di ADH –
stanchezza, confusione, convulsioni
TCA: intossicazione acuta
• In caso di avvelenamento acuto (intenti suicidari, sovradosaggio) il ricovero in
ospedale e’ mandatorio
• Paziente presenta segni che richiamano quelli da intossicazione atropinica:
midriasi, cute arrossata, calda e secca, ipertermia, ritenzione urinaria, inibizione
peristalsi, tachicardia, allungamento QT e aritmie (pot. letali)
• Possibili manifestazioni miocloniche/tonico-cloniche, delirio, allucinazioni –
coma, con possibile ricomparsa di fase eccitatoria in 24/72 h se paziente
sopravvive
TCA: interazoni
•
Fenotiazine, fenitoina, fenilbutazone, ac. acetilsalicilico
livelli TCA (competizione legame all’albumina)
•
SSRI (fluoxetina e paroxetine)
metabolismo CYP-dipendente)
•
Idrocarburi policiclici aromatici, fenobarbital,
carbamazepina, rifampicina livelli TCA (induzione
metabolismo CYP-dipendente)
•
Effetti additivi con depressori SNC: EtOH, BDZ,
oppioidi, ipnotici
•
Associazione con IMAO: crisi ipertensiva, agitazione
livelli TCA (inibizione
TCA: controindicazioni
• Infarto acuto del miocardio
• Disturbi della conduzione cardiaca
• Epilessia
• Glaucoma
Inibitori delle Monoaminossidasi (IMAO)
Idrazine
Propargilamine
Fenelzina
Pargilina
Iproniazide
Clorgilina
Selegilina
Ciclopropilamine
Tranilcipromina
Inibitore reversibile
Moclobemide
Anche se potenzialmente pericolosi, questi farmaci possono essere usati
senza problemi seguendo rigorose restrizioni dietetiche
IMAO utili per trattamento depressione refrattaria a TCA o SSRI
IMAO utili per trattamento depressione atipica, distimia, depressione bipolare,
depressione nell’anziano
Inibitori delle Monoaminossidasi (IMAO)
IMAO non selettivi irreversibili
“cheese reacion”
tiramina
Fenelzina
Iproniazide
Isocarbossiazide
IMAO-B selettivi irreversibili
Tranilcipromina
Nessuna interazione
Selegilina
Clorgilina
Ripristino funzionalita’
MAO dopo ≥ 2 settimane
Restrizioni dietetiche
anche 10-14 gg dopo
sospensione IMAO
irreversibile
RIMA: IMAO-A selettivi reversibili
Brofaromina
Moclobemide
Toloxatone
Spiazzati da tiramina
Inibitori delle Monoaminossidasi (IMAO)
IMAO non selettivi irreversibili
Fenelzina
Iproniazide
Isocarbossiazide
Tranilcipromina
Clorgilina
IMAO-B selettivi irreversibili
Selegilina
Cerotto transdermico (consente lento e continuo assorbimento), applicazioni
giornaliere – efficace nel ridurre depressione moderata/grave (effetti in pochi giorni)
RIMA: IMAO-A selettivi reversibili
Brofaromina
Moclobemide
Toloxatone
Effetti farmacologici degli IMAO
Rapido e prolungato aumento del contenuto di 5-HT, NA e DA nel
cervello (entro poche ore da somministrazione)
EFFETTO PRINCIPALE:
↑ dei livelli citoplasmatici delle monoamine potenzia la
liberazione delle amine e anche quella indotta da amine
simpaticomimetiche indirette (amfetamina e tiramina)
Gli effetti degli IMAO sul metabolismo delle amine si sviluppano
rapidamente mentre l’effetto antidepressivo si manifesta con ritardo
L’inibizione cerebrale di MAO responsabile degli effetti terapeutici
di questi farmaci, mentre coinvolgimento di MAO periferiche
(fegato e intestino) puo’ dare interazioni alimentari (es. Tiramina)
Alla base degli effetti antidep. sembrano esserci fenomeni di downregulation ritardata dei recettori β, α2 e desensibiliz di 5-HT1/2
Effetti collaterali degli IMAO
Alterazioni della pressione arteriosa, disturbi del sonno (insonnia),
alimentazione eccessiva
Ipotensione posturale (effetto paradossale)
Probabilmente dovuto a inibizione degradazione tiramina che
viene cosi’ convertita in octopamina, un falso neurotrasmettitore
che compete con NA sulle terminazioni nervose simpatiche
Anche accumulo di DA nelle vescicole al posto di NA
Effetti collaterali degli IMAO
Alterazioni della pressione arteriosa, disturbi del sonno (insonnia),
alimentazione eccessiva
Potenziamento degli effetti di qualsiasi farmaco che aumenti I
livelli e/o la funzione di NA (decongestionanti nasali, antiasmatici,
anfetamina, cocaina)
Alimenti contenenti elevati livelli di tiramina devono essere evitati
da individui che assumono IMAO
Restrizioni dietetiche nei pazienti che assumono IMAO
Tipo di cibo
Esempi
Latticini
Latte non pastorizzato e yogurt; formaggi stagionati,
piccanti; olandese, gorgonzola, brie, camembert,
emmenthal,
groviera,
mozzarella,
parmigiano,
provolone, pecorino, roquefort
Carne, pesci e derivati
Selvaggina; fegato; carne in scatola; salame; carne
essiccata; pesce sotto sale, essiccato, affumicato o in
salamoia; caviale
Pane, cereali e grano
Pane lievitato fatto in casa; cereali o cracker contenenti
formaggio
Frutta e verdura
Fagioli, crauti, banane, prugne, avocado, lamponi
Prodotti vari
Bevande alcoliche (vino, birra, champagne, sherry,
vermouth); dadi per brodo; sughi in scatola; salsa di
soia; tofu; noccioline
Se combinati con IMAO, si puo’ avere un drastico aumento
della pressione arteriosa, accompagnata da cefalea,
sudorazione, nausea, vomito e, talvolta, ictus
Effetti collaterali degli IMAO
Alterazioni della pressione arteriosa, disturbi del sonno (insonnia),
alimentazione eccessiva
Potenziamento degli effetti di qualsiasi farmaco che aumenti I
livelli e/o la funzione di NA (decongestionanti nasali, antiasmatici,
anfetamina, cocaina)
Alimenti contenenti elevati livelli di tiramina devono essere evitati
da individui che assumono IMAO
IMAO idrazinici inibiscono anche altri enzimi epatici (come i
CYP450): effetti di farmaci (come barbiturici, alcol, acido
acetilsalicilico e altri) possono essere prolungati e intensificati;
possono dare anche epatiti (rare)
Effetti indesiderati
• ECCESSIVA
STIMOLAZIONE DEL SNC:
tremori, eccitamento, insonnia
• SOVRADOSAGGIO:
convulsioni
• EFFETTI ATROPINO-SIMILI:
secchezza delle fauci,
offuscamento della vista, ritenzione
urinaria, irrequietezza
• EPATOTOSSICITA’
Fenelzina e iproniazide (derivati
idrazinici)
Il meno selettivo
SSRI
Usi:
•
•
•
•
•
Depressione maggiore
Distimia
Disturbi d’ansia
Bulimia (fluoxetina)
Disforia premestruale (fluoxetina,
sertralina, paroxetina)
Il piu’ selettivo
SSRI
Fluoxetina, fluvoxamina, citalopram, escitalopram, paroxetina,
sertralina
Inibiscono SERT (selettivita’ non assoluta); escitalopram ha
meccanismo particolare su SERT (due siti di legame, uno ad alta
affinita’ e l’altro allosterico)
Elevando le [5-HT], gli SSRI attivano tutti i recettori serotoninergici
(si pensa che maggiore disponibilita’ di 5-HT per 5-HT1 sia
associata a effetti ansiolitici e antidepressivi, mentre attivazione di
5-HT2 e 5-HT3 provochi effetti collaterali)
•
•
•
•
•
Insonnia
Ansia
Agitazione
Disfunzioni sessuali
Sindrome serotoninergica (dosaggi piu’ alti;
5-HT2A, ma coinvolti anche 5-HT1A)
• Nausea
• Vomito
• Gastralgia
• Espressi su
neuroni
GABAergici
nella VTA
5HT3 receptors: Target for SSRI
new antidepressant drugs
Several pre-clinical and clinical studies have reported that antagonism of 5HT3 produces
Fluoxetina, fluvoxamina, citalopram, escitalopram, paroxetina,
antidepressant-like effects. However, the exact role of 5HT3 and the mode of
sertralina
antidepressant
action of 5HT3 antagonists still remain a mystery.
Inibiscono
SERTinvolved
(selettivita’
non assoluta);
ha
Four proposed
mechanisms
in the antidepressant
action escitalopram
of 5HT3 antagonists:
meccanismo particolare su SERT (due siti di legame, uno ad alta
affinita’ e l’altro allosterico)
• Neurotrans. levels normalizat. in discrete brain regions (including hippoc., amygd., PC)
• Reduction of hypothalamic-pituitary-adrenal-axis hyperactivity
Elevando
leoxidative
[5-HT], gli
SSRI
• Attenuation
of brain
stress
•
attivano tutti i recettori serotoninergici
(si pensa che maggiore disponibilita’ di 5-HT per 5-HT1 sia
Impaired neuronal plasticity normalization
associata a effetti ansiolitici e antidepressivi, mentre attivazione di
5-HT2 e 5-HT3 provochi effetti collaterali)
• Insonnia
Nonetheless, further investigations are warranted to
• Ansia the exact role of 5HT in depression and
establish
3
• Agitazione action of 5HT3 antagonists
antidepressant
• Disfunzioni sessuali
• Sindrome serotoninergica (dosaggi piu’ alti;
5-HT2A, ma coinvolti anche 5-HT1A)
• Nausea
• Vomito
• Gastralgia
• Espressi su
neuroni
GABAergici
nella VTA
Neuroscience and Biobehavioral Reviews 64 (2016) 311–325
SSRI
Fluoxetina, fluvoxamina, citalopram, escitalopram, paroxetina,
sertralina
Inibiscono SERT (selettivita’ non assoluta); escitalopram ha
meccanismo particolare su SERT (due siti di legame, uno ad alta
affinita’ e l’altro allosterico)
Elevando le [5-HT], gli SSRI attivano tutti i recettori serotoninergici
(si pensa che maggiore disponibilita’ di 5-HT per 5-HT1 sia
associata a effetti ansiolitici e antidepressivi, mentre attivazione di
5-HT2 e 5-HT3 provochi effetti collaterali)
•
•
•
•
•
Insonnia
Ansia
Agitazione
Disfunzioni sessuali
Sindrome serotoninergica (dosaggi piu’ alti;
5-HT2A, ma coinvolti anche 5-HT1A)
• Nausea
• Vomito
• Gastralgia
• Espressi su
neuroni
GABAergici
nella VTA
• Riportato per SSRI anche effetto antag. diretto su 5-HT2A e 5-HT2C – nel cronico
probabile importanza terapeutica (down-regulation recettoriale migliora
trasmissione NA e DA)
SSRI
Fluoxetina, fluvoxamina, citalopram, escitalopram, paroxetina,
sertralina
Inibiscono SERT (selettivita’ non assoluta); escitalopram ha
meccanismo particolare su SERT (due siti di legame, uno ad alta
affinita’ e l’altro allosterico)
Elevando le [5-HT], gli SSRI attivano tutti i recettori serotoninergici
(si pensa che maggiore disponibilita’ di 5-HT per 5-HT1 sia
associata a effetti ansiolitici e antidepressivi, mentre attivazione di
5-HT2 e 5-HT3 provochi effetti collaterali)
Rispetto a TCA, SSRI hanno ridotta affinita’ per recettori
muscarinici, H1-istaminergici, α1-adrenergici (assenza di
importanti effetti cardiovascolari o sedazione – fluoxetina
eccezione)
SSRI non sono letali anche in caso di sovradosaggio (privi di
cardiotossicita’ propria dei TCA)
Not-So Selective?
(1) norepinephrine reuptake,
(3) serotonin-2C receptors,
(5) sigma receptors,
(7) cytochrome P450 2D6,
(9) cytochrome P450 1A2, and
(2) dopamine reuptake,
(4) muscarinic cholinergic receptors,
(6) nitric oxide synthase,
(8) cytochrome P450 3A4,
(10) cytochrome P450 2Cl9.
Capacita’ dei farmaci SSRI di inibire vari sottotipi di enzimi epatici CYP
Farmaco
CYP-450
1A2
CYP-450
2C9
CYP-450
2C19
CYP-450
2D6
CYP-450
3A4
Citalopram
0
0
0
+
0
Escitalopram
0
0
0
+
0
Fluoxetina
+
++
+/++
+++
+/++
Paroxetina
+
+
+
+++
+
Sertralina
+
+
+
+/++
+
Fluvoxamina
+
++
++
+++
++
SSRI: farmacocinetica
- Buon assorbimento per os con biodisponibilità variabile (50% paroxetina,
80% citalopram, 90% fluoxetina)
- Legame farmacoproteico variabile: 50% citalopram, 77% fluvoxamina,
95% fluoxetina
- t½ di circa 1 g e nessun metabolita attivo. Eccezioni:
^ fluoxetina: t½ ~ 2-3 gg, suo metabolita attivo norfluoxetina 6-10 gg;
somm. 1/week (negli USA Prozac Weekly), azione prolungata dopo
dismissione (ampio Vd, accumulo polmonare e inibiz. CYP2D6)
^ t½ di paroxetina puo’ essere aumen. fino a 30-50 h se inib. o lento
metab. CYP2D6-dipendente (ricorda, paroxetina inibisce CYP2D6)
- Metabolizzazione epatica (attenzione in soggetti con epatopatie)
- Solitamente insuff. renale non influenza clearance (eccet.: escitalopram)
Effetti collaterali degli SSRI
- Sindrome serotoninergica (rischio maggiore quando assunti in
combinazione con altri agonisti serotoninergici o con farmaci che
interferiscono con il metabolismo di SSRI)
Sindrome serotoninergica
Agitazione grave
Disorientamento e confusione
Atassia
Spasmi muscolari, rabdomiolisi (casi gravi)
Febbre e brividi
Diaforesi
Diarrea
Aumento pressione arteriosa e frequenza
cardiaca
Allucinazioni
Midriasi
- Si risolve entro 24-48 h da dismissione
dei farmaci, ma vanno monitorati e
controllati i parametri vitali
- Paroxetina e’ forse il farmaco SSRI piu’
coinvolto
nel
causare
sindrome
serotoninergica
Serotonin syndrome
A patient with a severe serotonin toxicity may manifest as a medical emergency, with
symptoms such as the following: elevated mood; shivering; generalized tonic-clonic seizures;
shock; unstable blood pressure; tachycardia; tachypnea; increase rigidity and muscle tone;
multiple organ failure; rapid onset of severe hyperthermia secondary to increased muscular
hyperactivity that can exceed 40°C; rhabdomyolysis; coma
The cause of SS is thought to be overstimulation of postsynaptic serotonin
receptors in the CNS, mainly of the 5-HT1A— which may cause hyperactivity,
hyperreflexia, and anxiety—and the 5-HT2A type—associated with hyperthermia,
incoordination, and neuromuscular excitement. (Ann Clin Psychiatry. 2012
Nov;24(4):310-8)
Serotonin syndrome
Serotonin syndrome
SS -Treatment options
Management principles include cessation of any serotonergic medications and
supportive measures, such as the control of agitation, autonomic instability, and
hyperthermia, and specific antiserotonergic therapies and therapies directed toward
neuromuscular excitability. Supportive care includes passive and active cooling of
the patient.
Additionally, those who ingest large doses of serotonergic agents may benefit from
gastrointestinal decontamination with activated charcoal if it can be administered
within 1 hour of overdose.
There are numerous case reports of patients improving after being given 5-HT2A
receptor antagonists—cyproheptadine and chlorpromazine
The use of cyproheptadine for the treatment of SS in humans is limited. In less
severe cases, cyproheptadine may produce rapid resolution of symptoms within 1
hour. The main side effect of cyproheptadine is sedation, which usually is beneficial
for controlling agitation.
Ann Clin Psychiatry. 2012 Nov;24(4):310-8
SS -Treatment options
Management principles include cessation of any serotonergic medications and
supportive measures, such as the control of agitation, autonomic instability, and
hyperthermia, and specific antiserotonergic therapies and therapies directed toward
neuromuscular excitability. Supportive care includes passive and active cooling of
the patient.
Additionally, those who ingest large doses of serotonergic agents may benefit from
gastrointestinal decontamination with activated charcoal if it can be administered
within 1 hour of overdose.
There are numerous case reports of patients improving after being given 5-HT2A
receptor antagonists—cyproheptadine and chlorpromazine
The use of cyproheptadine for the treatment of SS in humans is limited. In less
severe cases, cyproheptadine may produce rapid resolution of symptoms within 1
hour. The main side effect of cyproheptadine is sedation, which usually is beneficial
for controlling agitation.
Chlorpromazine has been reported to be effective in management of SS. Unlike
cyproheptadine, chlorpromazine can be administered i.m. or i.v., allowing for the
treatment of severe cases of SS. Chlorpromazine should not be routinely used to
manage SS, especially if the patient is hypotensive and/or NMS cannot be excluded
Ann Clin Psychiatry. 2012 Nov;24(4):310-8
Drug combinations associated with SS
Antidepressants
MAO-A irreversible: Isocarboxazid, phenelzine, tranylcypromine
MAO-A reversible: Moclobemide
MAO-B: Selegiline
SNRIs: Duloxetine, venlafaxine
SSRIs: Citalopram, escitalopram, fluoxetine, paroxetine, sertraline
TCAs: Amitriptyline, clomipramine, desipramine, doxepin, imipramine, nortriptyline, protriptyline
Other: Bupropion, mirtazapine, nefazodone, trazodone
Opiate analgesics/pain medications
Buprenorphine, cyclobenzaprine, fentanyl, hydrocodone, meperidine, morphine, oxycodone, pentazocine, tramadol
OTC cough medication
Dextromethorphan
Antimigraine agents/triptans (5-HT1
agonists)
Triptans: Almotriptan, dihydroergotamine, eletriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan, zolmitriptan
Others: Carbamazepine, valproic acid
Psychedelics
Amphetamine, cocaine, LSD, MDA, MDMA (“ecstasy”), 5-MeO-DiPT (“foxy methoxy”), Syrian rue (Peganum harmala)
seeds
Bariatric medications
Sibutramine, phenylpropanolamine
Herbal products
Ginseng, nutmeg, Panax, St John’s wort, Syrian rue (Peganum harmala) seeds, yohimbe
Antibiotics
Linezolid
Antiemetics
Droperidol, granisetron, metoclopramide, ondansetron
Tryptophan (others)
5-HTP, buspirone, certain foods (eg, cheese, red wine), dextromethorphan, L-dopa, lithium, valproate
CNS stimulants
Amphetamine, cocaine, diethylpropion, methamphetamine, methylphenidate, phentermine, sibutramine
Anticonvulsants
Carbamazepine, valproic acid
Antiviral
Ritonavir
Others
Chlorpheniramine, olanzapine, reserpine
5-HTP: 5-hydroxytryptophan; 5-MeO-DiPT: 5-methoxy-diisopropyltryptamine; L-dopa: L-3,4-dihydroxyphenylalanine; LSD: lysergic acid diethylamide; MAO-A: monoamine
oxidase A; MAO-B: monoamine oxidase B; MDA: methylenedioxyamphetamine; MDMA: 3,4-methylenedioxymethamphetamine; OTC: over the counter; SNRI: serotoninnorepinephrine reuptake inhibitor; SS: serotonin syndrome; SSRI: selective serotonin reuptake inhibitor; TCA: tricyclic antidepressant.
Symptom onset typically develops within hours or days after the addition of new serotonergic agents to a
medication regimen that already includes serotonin-enhancing drugs. Increasing the dosage of current
serotonergic therapy, either after overdose or premature initiation of serotonergic agents, also can precipitate
symptoms, with up to 60% of patients presenting to a hospital within 6 hours
Ann Clin Psychiatry. 2012 Nov;24(4):310-8
Effetti collaterali degli SSRI
- Sindrome serotoninergica (rischio maggiore quando assunti in
combinazione con altri agonisti serotoninergici o con farmaci che
interferiscono con il metabolismo di SSRI)
- Rispetto ad antidepressivi piu’ vecchi, possono causare dipendenza
fisica – 60% dei pazienti mostra sindrome d’astinenza alla cessazione
improvvisa della terapia (meno probabile con fluoxetina per sua lunga t½)
Sindrome d’astinenza da SSRI
Effetti “FINISH” (compaiono entro pochi gg e durano fino a 3/4 settimane)
Sintomi influenzali (affaticamento, letargia, mialgia, mal di testa)
Insonnia (disturbi del sonno, sogni vividi)
Nausea (sintomi gastrointestinali, vomito, diarrea)
Squilibrio (stordimento, vertigini, atassia)
Disturbi sensoriali (sensazione parestetica di shock elettrici agli arti)
Ipereccitazione (ansia, agitazione)
Sindrome d’astinenza da SSRI
Effetti “FINISH” (compaiono entro pochi gg e durano fino a 3/4 settimane)
Sintomi influenzali
Flulike
Insonnia
Insomnia
Nausea
Nausea
Squilibrio
Imbalance
Disturbi sensoriali
Sensory
Ipereccitazione
Hyperarousal
Sindrome d’astinenza da SSRI
Effetti “FINISH” (compaiono entro pochi gg e durano fino a 3/4 settimane)
Sintomi influenzali (affaticamento, letargia, mialgia, mal di testa)
Insonnia (disturbi del sonno, sogni vividi)
Nausea (sintomi gastrointestinali, vomito, diarrea)
Squilibrio (stordimento, vertigini, atassia)
Disturbi sensoriali (sensazione parestetica di shock elettrici agli arti)
Ipereccitazione (ansia, agitazione)
- Altri antidepressivi con azione serotoninergica (es. TCA, venlafaxina,
duloxetina) possono causare sindrome da sospensione
- MOAI, bupropione, mirtazepina e nefazodone possono dare sindrome
d’astinenza leggermente differente
Ansia grave
Allucinazioni
Agitazione, insonnia
Delirio
Eloquio rapido
Psicosi paranoide
Effetti collaterali degli SSRI
- Sindrome serotoninergica (rischio maggiore quando assunti in
combinazione con altri agonisti serotoninergici o con farmaci che
interferiscono con il metabolismo di SSRI)
- Rispetto ad antidepressivi piu’ vecchi, possono causare dipendenza
fisica – 60% dei pazienti mostra sindrome d’astinenza alla cessazione
improvvisa della terapia (meno probabile con fluoxetina per sua lunga t½)
- Disfunzioni sessuali (40-80%)
- Insonnia
- Come altri antidepressivi, SSRI
ideazione/comportamento suicida
aumentano
il
rischio
di
- Negli adulti con + di 50 anni, SSRI aumenta rischio di fratture ossee per
cadute od osteoporosi (probabile inibizione osteoblasti)
Effetti collaterali degli SSRI
- Variazioni di peso (perdita in obesi, aumento in molti altri pazienti)
- Aumentano il rischio di sanguinamento GI – non molto comune, salvo
che vengano assunti insieme ad altri farmaci gastrolesivi (es. FANS)
5-HT is also stored in platelets
(unable to synthesize 5-HT) and,
when released, promotes platelet
aggregation
via
the
serotonin
receptor (5-HT2A) on platelets.
Moreover,
it
exhibits
strong
vasoactive
properties,
possibly
through stimulation of serotonin
receptors on endothelial cells
Although under normal conditions the
bleeding risk induced by SSRIs is
low, they can increase the risk for
bleeding in major surgery
Blood. 2012 Apr 12;119(15):3394-402.
Effetti collaterali degli SSRI
- Variazioni di peso (perdita in obesi, aumento in molti altri pazienti)
- Aumentano il rischio di sanguinamento GI – non molto comune, salvo
che vengano assunti insieme ad altri farmaci gastrolesivi (es. FANS)
La 5-HT esercita anche una attività proaggregante piastrinica e vasocostrittrice. Le
piastrine non sono in grado di sintetizzare autonomamente la 5-HT ma catturano
quella presente in circolo attraverso un trasportatore di membrana e la depositano in
granuli secretori dai quali viene rilasciata quando la piastrina viene attivata. Gli
antidepressivi (AD) che inibiscono la ricaptazione della serotonina bloccano anche il
trasportatore di membrana delle piastrine compromettendone la funzione nei processi
di emostasi.
La ridotta funzionalità piastrinica risultante dalla somministrazione di un inibitore
selettivo del reuptake della serotonina (SSRI) può svolgere un ruolo protettivo nella
profilassi degli eventi cardiovascolari, ma espone i pazienti che li assumono ad un
maggior rischio di episodi di sanguinamento rispetto ai soggetti in trattamento con AD
sprovvisti di questo meccanismo di azione
Effetti collaterali degli SSRI
- Variazioni di peso (perdita in obesi, aumento in molti altri pazienti)
- Aumentano il rischio di sanguinamento GI – non molto comune, salvo
che vengano assunti insieme ad altri farmaci gastrolesivi (es. FANS)
- Iponatriemia da secrezione inappropriata di ADH
- Fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina e sertralina inibiscono metabolismo
epatico – possibili interazioni farmacocinetiche
- Paroxetina da evitare durante gravidanza (palatoschisi, malformazioni
cardiache)
- Paroxetina da evitare in donne in trattamento con tamoxifene per cancro
al seno (mortalita’ piu’ alta rispetto ad altri SSRI) – probabilmente
coinvolta inibizione della conversione del tamoxifene in metaboliti attivi
Effetti collaterali degli SSRI
Esposizione prenatale ai SSRI e ipertensione polmonare
persistente nel neonato
L’esposizione a SSRI nelle fasi iniziali della gravidanza (early pregnancy, da 3
mesi prima dell’inizio della gravidanza a 55 giorni di gestazione) non è stata
associata a rischio di ipertensione polmonare persistente, mentre
l’esposizione nelle fasi avanzate della gravidanza (late pregnancy, dalla
settimana 20 alla nascita) è risultata statisticamente significativa.
La conseguenza del mancato rilassamento della muscolatura liscia vasale
nel neonato, che invece si verifica normalmente al momento del parto,
comporta scarsa ossigenazione con sintomi che possono variare da distress
respiratorio lieve, fino alle forme più severe di ipossia con necessità di
terapia intensiva
Tuttavia, in considerazione dei tassi non trascurabili di suicidio materno
perinatale e di infanticidio, è assolutamente necessario confrontare il rischio
di ipertensione neonatale con le conseguenze di una grave patologia
psichiatrica materna
BMJ 2013;348:f6932
Inibitori del reuptake di 5-HT e NA (SNaRI)
Venlafaxina, desvenlafaxina, milnacipran, duloxetina
Hanno azione piu’ rapida ed efficace di quella degli inibitori
selettivi per 5-HT o NA (a bassi dosag. prevalgono mecc. 5-HT)
Rispetto a TCA, SNaRI sono meno attivi su recettori M, α1 e H1 e
canali ionici – minori effetti collaterali cardiovascolari e centrali
Rispetto ad altri antidepressivi, venlafaxina potrebbe essere piu’
coinvolta nell’indurre stato maniacale in paz. con depr. bipolare
Venlafaxina forse associata anche ad aumento pericol. pressione
Venlafaxina (t½ 5 h) e suo metabolita attivo (t½ 11 h) danno poche
inter. farmacocin.; come duloxetina, utile anche per dist. d’ansia
Milnacipran e duloxetina riducono dolore associato a fibromialgia;
duloxetina
anche
per
dolore
neuropatico
diabetico,
disassuefazione dal fumo e incontinenza urinaria da sforzo (?)
Inibitori selettivi del reuptake di NA (NaRI)
Reboxetina, atomoxetina
Agiscono su vie ascendenti adrenergiche dal locus coeruleus e
dirette alla corteccia frontale e prefrontale e al sistema limbico –
anche aumento di DA nella corteccia frontale per effetto di NA su
α1 persinaptici
Miglioramento dell’umore e delle funzioni cognitive
Somm. per os, biodisponibilita’ >60%, elevato legame a prot.
plasm. (>97%), met. CYP-dip., elimin. renale/biliare.
A differenza di TCA, reboxetina meno attiva su recettori
muscarinici, α1-adrenergici e H1-istaminergici
Eff. collat. cardiovascolari dovuti ad attivazione di recettori α e β
Atomoxetina utile nel DDAI nei bambini, adolescenti e adulti
Antagonisti dei recettori 5-HT2A/2C e
bloccanti SERT
Nefazodone, trazodone
Blocco SERT aumenta 5-HT e antagonismo 5-HT2A/2C (recettori
inibitori; quale ruolo nella depressione?) aumenta liberazione di
DA e NA, anche di 5-HT indotta da SSRI – duplice meccanismo
d’azione rinforza trasmissione monoaminergica
Rispetto
a
SSRI,
proprieta’
antagonistiche
5-HT2A/2C
contrasterebbero diversi effetti indesiderati provocati da inibizione
ricaptazione 5-HT (deficit sessuali, ansia, insonnia)
Blocco recettori H1-istaminergici e α1-adrenergici porta a
sedazione, sonnolenza, aumento di peso, effetti cardiovascolari
Antagonisti dei recettori 5-HT2A/2C e
bloccanti SERT
Nefazodone e trazodone sono rapidamente assorbiti (dopo s.p.o.)
e soggetti ad esteso metabolismo – mCPP (metabolita principale)
e’ agonista di 5-HT2C e contrasta i benefici clinici; e’ anche
ematotossico
Nefazodone e’ un potente inibitore di CYP3A4; rischio
insufficienza epatica 3-4 volte maggiore rispetto a popolazione
generale – morte o necessario trapianto; ridurre dose 25-50% in
caso di epatopatie gravi
Con il trazodone, in rari casi si manifesta priapismo – potrebbe
portare a permanente impotenza e infertilita’
Antagonisti dei recettori α2 adrenergici e dei
recettori 5-HT2A/2C (NaSSA)
Mianserina, mirtazapina
Accelerano ed incrementano il rilascio di DA e NA nelle strutture
corticolimbiche
Rispetto
a
SSRI,
proprieta’
antagonistiche
5-HT2A/2C
contrasterebbero diversi effetti indesiderati provocati da inibizione
ricaptazione 5-HT (disfunzioni sessuali, ansia, insonnia)
Rispetto ad altri antidepressivi, NaSSA hanno anche marcata
propieta’ antagonista 5-HT3, il cui blocco puo’ dare effetti
ansiolitici e antinausea
Blocco recettori H1-istaminergici e α1-adrenergici porta a
sedazione, sonnolenza, aumento di peso, effetti cardiovascolari
Effetti vantaggiosi in pazienti con patologica perdita di peso (anoressici, oncologici,
immunodeficienti) e nei pazienti anziani per i quali si chiede sedazione e
mantenimento peso corporeo
Inibitori selettivi del reuptake di dopamina
(DaRI)
Bupropione
E’ un debole inibitore del DAT, suoi metaboliti del NET;
probabilmente
agisce
aumentando
attivita’
DAergica
mesolimbica/mesocorticale – rischio di rinforzo e dipendenza
Somm. per os, buona biodisponibilita’ orale; metabolismo epatico
Utilizzato come farm. aggiuntivo a terapia con SSRI (migliora
risposta in pazienti poco responsivi; contrasta la disfunzione
sessuale da SSRI)
Utilizzato anche come farmaco anticompulsivo nelle terapie finalizzate allo smettere
di fumare (e’ anche un antagonista nicotinico)
Effetti indesiderati: ansia, irrequietezza, tremore, insonnia (non
utile quindi nei disturbi ansiosi), cefalea, nausea; vi e’ un
aumentato rischio di psicosi e convulsioni (dosaggi + alti)
Effetto dei farmaci usati nel trattamento della
depressione sulle funzioni serotoninergiche e
adrenergiche nell’SNC.
Alcuni complessi sottotipi recettoriali adrenergici
e della serotonina (5-HT) sono stati omessi per
chiarezza. L’azione primaria di molti farmaci di
uso clinico corrente è di aumentare la
disponibilità di 5-HT e di NA. La maggior parte
del 5-HT e della NA rilasciata è rapidamente
rimossa dalle sinapsi attraverso il reuptake nei
neuroni. Esiste un esteso gruppo di
antidepressivi, i quali variano nella loro capacità
di inibire il reuptake di 5-HT o NA, aumentando
così la concentrazione sinaptica di questi
trasmettitori. La stimolazione degli adrenocettori
α2 presinaptici riduce il rilascio di monoamine;
mediante il blocco di questi autorecettori
presinaptici, la mirtazapina aumenta il rilascio e
la trasmissione mediata da NA e 5-HT. Altri
farmaci agiscono bloccando significativamente i
recettori postsinaptici che sono upregolati nella
depressione. Non è chiaro se i diversi tipi di
antidepressivi abbiano vantaggi significativi nei
termini della loro attività antidepressiva, ma essi
differiscono marcatamente nel profilo dei loro
effetti collaterali.
Altri antidepressivi
Tianeptina
Assorbimento per os rapido e completo; legame proteine plasmatiche
94%, metabolismo epatico, emvita di 2.5 h, eliminazione
prevalentemente biliare
Aumenta la ricaptazione (e ne contrasta la liberazione) della 5-HT
a livello ippocampale (no in strutture corticolimbiche) –
meccanismo indiretto
Aumenta la sensibilita’ dei recettori alpha1 (presinaptici facilitatori)
e amplifica l’attivita’ funzionale dei recettori D2 (NAc)
Aumenta rilascio mesolimbico/mesocorticale di DA (meccanismo
non chiaro, ma promuove abuso)
Esercita un effetto di protezione neuronale contro stress
(normalizza eccessiva attivita’ glutammatergica, contrasta effetti
avversi da glucocorticoidi
Ademetionina (S-Adenosil metionina, SAMe)
Molecola fisiologica a distribuzione pressoché
ubiquitaria
nei
tessuti
e
nei
liquidi
dell’organismo, dove interviene in numerose
reazioni di transmetilazione che coinvolgono
acidi nucleici, proteine, fosfolipidi, ammine,
neurotrasmettitori e altre piccole molecole.
Con l'età i livelli endogeni di ademetionina decrescono e cosi’ anche i
processi di transmetilazione nel SNC che coinvolgono la sintesi di
neurotrasmettitori associati alla regolazione dell'umore (DA, NA, 5-HT, ecc.)
L’ademetionina esogena supera BEE e aumenta nel cervello il turnover di 5-HT
e NA (effetto probabilmente alla base del suo impiego nelle sind. depressive).
Gli unici effetti collaterali sono ansietà, irrequietezza e insonnia.
SAM viene metabolizzata in omocisteina (alti livelli di omocisteina sono stati
correlati all’insorgenza di aterosclerosi e coronopatie)
Agomelatina
Agonista recettori melatonina (MT1 e MT2),
antagonista dei recettori 5-HT2C; non attivo su
trasportatori monoammine, recettori adrenergici,
istaminergici, colinergici, dopaminergici
Agomelatina
Nat Rev Drug Discov. 2010 Aug;9(8):628-42
MT receptors
Nat Rev Drug Discov. 2010 Aug;9(8):628-42
Agomelatina
Agonista recettori melatonina (MT1 e MT2),
antagonista dei recettori 5-HT2C; non attivo su
trasportatori monoammine, recettori adrenergici,
istaminergici, colinergici, dopaminergici
5-HT2C
This receptor stimulates phospholipase C generating diacylglycerol and
inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3) which elicits the release of Ca2+ ions
trisphosphate (IP3) which elicits the release of Ca2+ ions from intracellular
stores.
This receptor may also couple to phospholipase A2 (PLA2) or a Gα
αi protein, in
heterologous expression systems and to phospholipase D via Gα
α13 (ligandbiased signalling)
The 5-HT2C receptor undergoes RNA editing, leading to at least 14 functionally
distinct isoforms with discrete basal receptor activity, desensitization rates,
and drug-induced functional activation
Nat Rev Drug Discov. 2010 Aug;9(8):628-42
5-HT2C receptors, mood and depression
Nat Rev Drug Discov. 2010 Aug;9(8):628-42
5-HT2C receptors, mood and depression
5-HT2C receptors are enriched in the VTA and in the locus coeruleus, the source of
forebrain adrenergic pathways. In these nuclei, as in the frontal cortex, excitatory 5HT2C receptors are localized on GABAergic interneurons. Hence, their blockade
disinhibits frontocortical dopaminergic and adrenergic transmission, the activity of
which may be compromised in depression
5-HT2C receptors also localize in SCN (intensely innervated by serotonergic
pathways emanating from the raphe nucleus). Interestingly, a polysynaptic circuit
runs from the SCN to the VTA, and this neural link provides an anatomical substrate
for an indirect influence of SCN-localized 5-HT receptors on ascending DAergic
transmission
5-HT2C receptors are also concentrated in limbic structures such as the frontal
cortex, the amygdala, the hippocampus and the septum, which have major roles in
the control of mood and in the aetiology of anxio-depressive states
Activity at 5-HT2C receptors seems to be enhanced in depression, whereas a
decrease is elicited by long-term administration of certain antidepressants, as well as
ECT. NaSSA, nefazodone, clomipramine (TCA) effectively block 5-HT2C receptors
Nat Rev Drug Discov. 2010 Aug;9(8):628-42
Agomelatina
Agonista recettori melatonina (MT1 e MT2),
antagonista dei recettori 5-HT2C; non attivo su
trasportatori monoammine, recettori adrenergici,
istaminergici, colinergici, dopaminergici
Trattamento degli episodi di depressione maggiore
negli adulti – almeno 6 mesi; se sospensione, non
richiesta graduale riduzione dosaggio
Farmacocinetica
Buon assorbimento per os (≥ 80%), ma biodisponibilità bassa (< 5%) sostanziale variabilità interindividuale
Legame proteine plasmatiche 95%
Convertita nel fegato in metaboliti (inattivi) da CYP1A2
Eliminazione (rapida, t½ 1-2 h) renale
Gen. ben tollerata (reazioni avverse transitorie, lievi o moderate, si verificano
nelle prime settimane di trattamento) – monitorare funzionalita’ epatica
Altri approcci terapeutici
Sono disponibili come approccio terapeutico anche la terapia
elettroconvulsivante (ECT) e la stimolazione magnetica
transcranica (TMS)
• Utilizzata in pazienti non responsivi alla farmacoterapia
• Efficacia (80-90%) piu’ alta dei trattamenti convenzionali, ma sua
applicazione e’ tecnicamente piu’ difficile e costosa
• Eseguita di solito in anestesia con rilassanti muscolari
• Anche la ECT deve essere eseguita varie volte per alcune
settimane per risultare pienamente efficace
• Meccanismo d’azione: simile a quello degli antidepressivi
• Effetti collaterali: compromissione cognitiva
Disturbo bipolare
Terapie dei disturbi affettivi
Disturbo bipolare
• Chiamato anche depressione bipolare
• Ha ugualmente un andamento ciclico,
ma in questo caso l’umore oscilla tra
depressione e mania (creativita’?)
• Colpisce l’1% della popolazione (rischio
uguale per entrambi i sessi), con un’eta
media di insorgenza tra 20-30 anni
Il decorso della malattia e’ episodico, con periodi alterni di
mania e/o depressione e periodi intermedi nei quali sembra
esserci un certo grado di remissione
Terapie dei disturbi affettivi
Disturbo bipolare
• Chiamato anche depressione bipolare
• Abuso inizialmente
automedicazione
come
tentativo di
• Maggiore rischio di passare da stato
depressivo
a
ipomaniacale/maniacale
(“switch”) o misto (“flip”)
• Ha ugualmente un andamento ciclico,
ma in questo caso l’umore oscilla tra
depressione e mania (creativita’?)
• Colpisce l’1% della popolazione (rischio
uguale per entrambi i sessi), con un’eta
media di insorgenza tra 20-30 anni
• Disturbo bipolare tipo I (BP-I): almeno un episodio maniacale conclamato, con o
senza episodio di depressione maggiore (60% abusa di sostanze)
• Disturbo bipolare tipo II (BP-II): episodio maniacale meno grave (ipomaniacale), con
episodi di depressione maggiore (50% abusa di sostanze)
• Paziente a “cicli rapidi”: episodi si manifestano almeno 4 volte in un anno
• Se non trattati, 1/4 pazienti tenta suicidio
Trattamento disturbo bipolare
La maggior parte dei pazienti richiede trattamento per la
depressione, indipendente da prima fase manifestata
Antidepressivi da soli possono provocare switch maniacale –
raccomandata l’aggiunta di uno stabilizzatore dell’umore (ma
non risolve del tutto i problemi)
Necessaria corretta distinzione tra depressione maggiore e
bipolare
Farmacoterapia e’ il pilastro nel trattamento acuto e profilattico
del DP – spesso necessaria combinazione 2 o piu’ farmaci
Litio
Anticonvulsivanti “neuromodulatori”
Antipsicotici di seconda generazione (SGA)
Acidi grassi ω-3 (integrazione dietetica)
Trattamento disturbo bipolare
Episodi maniacali acuti
Trattamento di prima scelta per casi di minore gravita’: Li,
valproato (o carbamazepina) o SGA
Per episodi misti: simili linee guida (ad eccezione Li che risulta
meno efficace)
Trattamento consigliato per episodi gravi: antipsicotico in
combinazione con Li o valproato (o altro neuromodulatore)
NOTA:
Nel caso, l’uso di antipsicotici classici (convenzionali) e’
raccomandato solo per un breve periodo a causa di SEP
Trattamento disturbo bipolare
Episodi maniacali acuti
Trattamento di prima scelta per casi di minore gravita’: Li,
valproato (o carbamazepina) o SGA
Per episodi misti: simili linee guida (ad eccezione Li che risulta
meno efficace)
Trattamento consigliato per episodi gravi: antipsicotico in
combinazione con Li o valproato (o altro neuromodulatore)
NOTA:
L’effetto terapeutico di Li o di carbamazepina puo’ essere
ritardato, anche piu’ di 1 settimana (grazie a sua azione
sedativa valproato induce risposta in 1-4 gg) – utile
somministrare nella fase iniziale anche BDZ
Trattamento disturbo bipolare
Episodi maniacali acuti
Trattamento di prima scelta per casi di minore gravita’: Li,
valproato (o carbamazepina) o SGA
Per episodi misti: simili linee guida (ad eccezione Li che risulta
meno efficace)
Trattamento consigliato per episodi gravi: antipsicotico in
combinazione con Li o valproato (o altro neuromodulatore)
NOTA:
L’uso di un anticonvulsivante e di una BDZ nella terapia
combinata consente di ridurre dosaggio di antipsicotico
Trattamento disturbo bipolare
Episodi maniacali acuti
Trattamento di prima scelta per casi di minore gravita’: Li,
valproato (o carbamazepina) o SGA
Per episodi misti: simili linee guida (ad eccezione Li che risulta
meno efficace)
Trattamento consigliato per episodi gravi: antipsicotico in
combinazione con Li o valproato (o altro neuromodulatore)
Manifestazioni di depressione bipolare
Lamotrigina ± agente antimaniacale (se presente una storia di
mania grave)
Li + antidepressivo (risposta meno soddisfacente)
Trattamento disturbo bipolare
Trattamento di mantenimento
Nel mantenimento, indipendentemente da tipologia dell’ultimo
episodio (maniacale, depressivo o misto), e’ consigliabile
mantenere (se tollerato) il trattamento della fase acuta
Se necessarie aggiunte, sono raccomandati:
•antipsicotici (se ultimo episodio e’ stato maniacale o misto)
•Li o combinazione antimaniacale/antidepressivo (se ultimo
episodio e’ stato depressivo)
NOTA:
Nel 2004 FDA ha approvato un nuovo farmaco combinato per
trattamento depressione bipolare contenente olanzapina e
fluoxetina
Trattamento disturbo bipolare
Trattamento di mantenimento
Nel mantenimento, indipendentemente da tipologia dell’ultimo
episodio (maniacale, depressivo o misto), e’ consigliabile
mantenere (se tollerato) il trattamento della fase acuta
Se necessarie aggiunte, sono raccomandati:
•antipsicotici (se ultimo episodio e’ stato maniacale o misto)
•Li o combinazione antimaniacale/antidepressivo (se ultimo
episodio e’ stato depressivo)
Difficile stabilire durata ottimale della terapia profilattica, ma se
si decide di interromperla e’ raccomandata sospensione
graduale per limitare rischio di ricadute
Trattamento disturbo bipolare
Terapia elettroconvulsivante
E’ impiegata nel caso di episodi refrattari sia di mania sia di
depressione, e possiede un’azione piu’ rapida rispetto alla
farmacoterapia
Litio e disturbo bipolare
Tradizionalmente farmaco di prima scelta per DP (trattamento e
prevenzione) – tuttavia bassa compliance (50%)
Tempo tra gli episodi
(anni)
L’uso di Li per 1-2 settimane elimina o riduce i sintomi in circa
il 60-80% degli episodi maniacali senza causare depressione o
provocare sedazione – nessun effetto psicotropo su s. normali
Con Li
10 Senza Li
5-
(Lickey & Gordon, 1991)
Episodio
maniacale
Episodio
depressivo
Pazienti trattati con Li hanno
degenza ospedaliera media <
2 settimane/anno, i non
trattati 8-13 settimane/anno
In molti pazienti necessario
trattamento per tutta la vita –
sospensione
(brusca
o
graduale) porta a ricomparsa
patologia
rischio suicidi
Litio e disturbo bipolare
Tradizionalmente farmaco di prima scelta per DP (trattamento e
prevenzione) – tuttavia bassa compliance (50%)
L’uso di Li per 1-2 settimane elimina o riduce i sintomi in circa
il 60-80% degli episodi maniacali senza causare depressione o
provocare sedazione – nessun effetto psicotropo su s. normali
Utile anche nella prevenzione
Litio e disturbo bipolare
Tradizionalmente farmaco di prima scelta per DP (trattamento e
prevenzione) – tuttavia bassa compliance (50%)
L’uso di Li per 1-2 settimane elimina o riduce i sintomi in circa
il 60-80% degli episodi maniacali senza causare depressione o
provocare sedazione – nessun effetto psicotropo su s. normali
Escrezione renale minore quando organismo carente di acqua e Na+ (uso
diuretici,
disidratazione,
diarrea, dieta iposodica, etc.) – tossicita’
Utile
anche
nella prevenzione
Farmacocinetica
S.p.o. (picchi Cp entro 3 h; assorb. completo entro 8 h),
attraversa BEE lentamente e in maniera incompleta
Non metabolizzato, escrezione urinaria (80% riassorbito
nel TP, no a valle) e attraverso pelle (minima quantita’)
50% dose orale eliminata entro 18-24 h, il resto (quota
captata da cellule) entro 1-2 settimane
Int. terapeutico: 0.8-1.2 mEq/L per trattamenti acuti, 0.6-0.8
mEq/L per mantenimento; tox a 1.5 mEq/L, >2.0 mEq/L letali
Litio e disturbo bipolare
In genere controindicato in gravidanza, soprattutto durante primo trimestre
(malformazioni
cardiovascolari;
valvola
tricuspide);
necessario, preferita
Tradizionalmente
farmaco
di prima
scelta
per DPse(trattamento
e
lamotrigina
prevenzione) – tuttavia bassa compliance (50%)
Effetti in
gravidan.
Li per
andrebbe
sospeso diversi
giorni prima
del parto
(disidratazione
nella
L’uso di Li
1-2 settimane
elimina
o riduce
i sintomi
in circa
aumenta concentrazioni di Li; il neonato smaltisce poco il Li);
il 60-80%partoriente
degli episodi
maniacali senza causare depressione o
entri 24 h dopo parto riprendere terapia
provocare sedazione – nessun effetto psicotropo su s. normali
Dose dipendenti e coinvolgono:
Tratto GI – nausea, diarrea, crampi, ma aumento di peso (30% obeso)
Pelle – arross., acne, psoriasi, lesioni mucose, mod. ungh. e capel.
Tiroide – ingrossamento e ipofunzionalita’
Reni – alterata capacita’ di conc. le urine (sete, diuresi 60% dei p.)
Utile anche nella prevenzione di successivi episodi di mani
Effetti
collaterali
Sistema nervoso – tremori (>30% dei p.), letargia, nistagmo, scarsa
concentrazione, atassia, eloquio farfugliante, problemi memoria
Trattamento overdose non e’ specifico (interrompere somm. e infusione
soluzione ad alto contenuto di Na) – se gravi sintomi, emodialisi,
antiepilettici, lav. gas. (settimane o mesi per remissione)
Trattamento disturbo bipolare
Litio: meccanismo d’azione
Evita sia un eccesso che un deficit di emozioni modificando la
trasmissione sinaptica a livello della funzione dei secondi
messaggeri (adenilato ciclasi, ciclo del fosfoinositide,
accoppiamento alle proteine G) – anche altre azioni
Il litio accresce le azioni della 5-HT (livelli cerebrali di
triptofano, 5-HT e 5-HIAA piu’ alti) e il rilascio di 5-HT
Il litio riduce le azioni delle catecolamine aumentandone la
ricaptazione e riducendone il rilascio
Il litio riduce turnover di acido
arachidonico e inibisce PLA2
Anche lamotrigina e valproato
Inibizione di GSK-3 porta ad
incremento di β-catenina, che
promuove sopravvivenza cellulare e
stimola crescita assonale
Il litio inibisce anche attivita’
dell’enzima pro-apoptotico caspasi-3
GSK-3 coinvolta nella produzione di
β-Amiloide
Trattamento disturbo bipolare
Anche risperidone, olanzapina, quetiapina, aripiprazolo, ziprasidone
utili per il mantenimento
Antiepilettici: propieta’
stabilizzatrici dell’umore
• Alternativa farmacologica per pazienti con disturbo
bipolare (30-40% non controllati solo con litio)
Carbamazepina
• Trattamento episodi maniacali e misti
(oxcarbazepina simile efficacia ma +
sicura)
Valproato
• Partic. efficace, anche in pazienti Liresistenti (utile ass. con Li)
Lamotrigina
• Rispetto a Li: pari efficacia nella prevenzione di epis.
maniacali (no attacchi acuti); + efficace nella prevenzione
di episodi depressivi ricorrenti; puo’ migliorare funzioni
cognitive (in netto contrasto con altri AEDs)
Antiepilettici: propieta’
stabilizzatrici dell’umore
•Anche
Alternativa
farmacologica
per
pazienti con disturbo
Gabapentina
e pregabalina (no
in monoterapia);
bipolare (30-40% non controllati solo con litio)
Per topiramato e zonisamide incerta utilita’ in monoterapia;
• Trattamento
episodi
maniacali
e misti
Carbamazepina
Per
tiagabina e retigabina
assenza o scarsa
attivita’
nel trattamento
del disturbo bipolare
Valproato
(oxcarbazepina simile efficacia ma +
sicura)
• Partic. efficace, anche in pazienti Liresistenti (utile ass. con Li)
Lamotrigina
• Rispetto a Li: pari efficacia nella prevenzione di epis.
maniacali (no attacchi acuti); + efficace nella prevenzione
di episodi depressivi ricorrenti; puo’ migliorare funzioni
cognitive (in netto contrasto con altri AEDs)