Rho, 22 settembre 2007
Associazione Medici Rhodensi e U.O. Gastroenterologia H. di Rho
ANNUAL MEETING 2007
Gestione del Paziente con patologie organiche e funzionali del colon
Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali:
quale sorveglianza nei pazienti con IBD ?
Aurora Bortoli
U.O. Gastroenterologia
Ospedale di Rho
Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali
colite ulcerosa e malattia di Crohn sono patologie
complesse, con ampia variazione nella pratica clinica
UC
CD
Feci
diarrea
normale/diarrea
muco/sangue SOF+
Dolore addominale
raro
frequente
Calo ponderale
moderato
marcato
rara
comune
manifestazioni Massa addominale
cliniche
Coinvolgimento retto sempre
raro (20%)
Lesioni perianali
rare
frequenti
Fistole
rare
frequenti
Recidiva
post-chirurgica
assente
frequente
Colite Ulcerosa: estensione
quadro endoscopico
Grado 0
Grado 1
Grado 2
Grado 3
Malattia di Crohn: localizzazione
quadro endoscopico
afta
ulcere
stenosi
“cobblestone”
Guidelines for the management of
Inflammatory Bowel Disease in adults
MJ Carter et al on behalf of the IBD Section of the British Society of Gastroenterology
Gut 2004
Impatto delle IBD sul Paziente
(patologia cronica,picco incidenza 20-30 aa e 65 aa)
Problemi:
psicologici
organici
sociali
controlli clinico-strumentali
trattamento medico
terapia chirurgica
Guidelines for the management of inflammatory bowel disease in adults BSG
Le cure per le IBD
Requisiti generali e aspettative del Paziente:
• rapido accesso a visita
• tempo e spazio adeguato per informazioni, discussione
• supporto clinico ed amministrativo adeguato
• multidisciplinarietà nella diagnosi e terapia
• riconoscimento dei limiti locali per diagnosi/terapia e
accesso facilitato, per casi complessi, a Centri diversi
da quello locale
Rapporto medico-paziente
Passato: totale dipendenza dalle decisioni del medico
Presente: paziente non oggetto passivo, ma protagonista del
processo di diagnosi e cura
Al paziente viene riconosciuto:
• diritto di conoscere vantaggi/svantaggi delle opzioni
diagnostiche e terapeutiche ed i rischi connessi
• diritto di partecipazione al processo decisionale e di rifiuto
Questo implica:
• conoscenza/informazione del paziente
• tempo/capacità del medico di spiegare
Valutazione degli effetti della terapia:
associazioni
di pazienti
• impatto della malattia e delle cure sulla qualità di vita
Le cure per le IBD
Medico di Medicina Generale + Gastroenterologo
•
•
•
•
informazione del paziente
monitorare fase della malattia (remissione/recidiva)
monitorare aderenza alla terapia
valutare possibili effetti collaterali della terapia
(clinica + controlli bioumorali)
Follow-up clinico-strumentale specialistico:
• “open access” per recidiva di malattia
• “programmato” a cadenza semestrale o annuale
se remissione
• controlli strumentali endoscopia, ecografia anse, ecc.
IBD: patologie croniche caratterizzate da fasi
di riacutizzazione e fasi di quiescenza
Terapia
fase acuta:
induzione della remissione
Steroidi per os o i.v.
Mesalazina
Ciclosporina
Infliximab
Associazione di farmaci
quiescenza:
mantenimento remissione
Steroidi topici
Mesalazina per os/topica
Immunomodulatori
Infliximab
Associazione di farmaci
Mesalazina (5-ASA): quando utilizzarla
Colite Ulcerosa
• Induzione della remissione in UC lieve-moderata
• Terapia di mantenimento (prevenzione della recidiva)
Malattia di Crohn
• Induzione della remissione
• Terapia di mantenimento: dati controversi
• Post-intervento chirurgico
• Chemioprevenzione di neoplasia del colon
5-ASA (mesalazina) per os
assorbito dallo stomaco e dal tenue prossimale
• diverse formulazioni con differenti sistemi di rilascio e
diversi siti di rilascio
• preparazioni a rilascio ritardato per garantire la liberazione del farmaco
attivo nell’ileo distale e nel colon
• 5-ASA rivestito da resine a base acrilica e/o incapsulato in microgranuli
con dissoluzione pH-dipendente.
Composti con azo-legame rilascio della sostanza attiva per intervento
delle reduttasi dei batteri del colon
scegliere la mesalazina adeguata
alla sede di malattia da trattare
Formulazioni di 5-ASA per os
Prodotto
Preparazione Solubilità
Sito di rilascio
Asacol cp
Eudragit S
pH > 7
ileo distale e colon
Asacol cps
microgranulare
Eudragit S,
microgranuli
pH > 7
tempo
ileo distale e colon dx
Claversal
Eudragit L
pH > 6
digiuno, ileo, colon
Enterasin
Eudragit S,
microgranuli
pH=7
ileo distale e colon
Pentasa
Microgranuli di
etilcelluosa
tempo
correlato
digiuno, ileo, colon dx
Dipentum
Olsalazina
batteri del colon
colon
pH > 6.5
ileo distale e colon
pH e tempo
ileo terminale e colon
(5-ASA + 5-ASA)
Pentacol
Asalex
Copolimeri di
Resine acriliche
Eudragit FS30D
Asamax
Mesalazina RK
Effetti collaterali del 5-ASA
Apparato
Effetti collaterali
Gastroenterico
ed epatico
Diarrea, dolore addominale,* nausea/vomito,
dispepsia, pancreatite (rara)
Epatotossicità
Nefrologico
Sindrome nefrosica, nefrite interstiziale
Ematologico
Neutropenia di media entità
Polmonare
Polmonite interstiziale, broncospasmo
Cardiologico
Pericardite o miocardite
Dermatologico
Rush cutaneo, lichen planus, sindrome similKawasaki
Reumatologico
Sindrome simil-Lupus
Neurologico
Neuropatia periferica
Miscellanea
Cefalea, febbre, dolore toracico, perdita di capelli
9% sospensione terapia per E.C.
(rari)
* diarrea-dolore add. 4-6%
5-ASA: monitoraggio della terapia
• Valutare efficacia della terapia per escludere che la
mancata risposta alla terapia/peggioramento dei sintomi
sia imputabile ad intolleranza
• Controllare funzionalità renale ed epatica
(inizio terapia e ogni 6 mesi)
• In gravidanza mantenere dose entro i 3 gr
q
q
q
•
FDA classe B
Basso assorbimento ematico
Passa la placenta à concentrazione fetale simile a quella materna
Segnalata nefrotossicità fetale ad alte dosi: non superare 3gr/die
• Consentito allattamento (raramente diarrea nel neonato)
Steroidi: quando utilizzarli
Nei pazienti che non rispondono al 5-ASA è
necessario ricorrere agli steroidi:
- malattia moderata-severa (per os o i.v.)
- risposta 85%
- steroido-dipendenti o resistenti 15%
Effetti collaterali degli steroidi
Facies lunaris, acne, ipertricosi, aumento ponderale
Ipertensione
Diabete Mellito
Depressione, insonnia, irrequietezza, alterazioni della
personalità
Cataratta, glaucoma
Aumentata suscettibilità ad infezioni
Debolezza muscolare
Osteoporosi
Necrosi asettica testa femorale
Soppressione surrenalica
IBD e Osteoporosi: meccanismi eziologici
¯Vit. D, ¯ Calcio
Terapia steroidea
Osteomalacia
Osteoporosi
Infiammazione
Fattori di rischio
•
•
•
•
•
dosaggio giornaliero > 7.5 mg, cumulativo >10 gr
età > 50 anni, menopausa
familiarità per osteoporosi, osteopenia pre-esistente
BMI
Attività clinica di malattia
IBD e Osteoporosi
Modesto effetto delle IBD su BMD (-0.5)
Prevalenza osteoporosi in IBD ≈ 15 %, M≈F, UC≈CD
Incidenza fratture 1/100 pz/anno
Rischio relativo fratture in IBD = + 40 %
Incidenza fratture > in CD, M=F
Prevenire o minimizzare l’osteoporosi
•
•
•
•
No fumo, poco alcool, nutrizione, attività fisica
Calcio e Vitamina D + difosfonati?
Steroide dosaggio minimo necessario o topico
Valutare alternative terapeutiche
• Esecuzione di MOC nei soggetti a rischio, Rx
“Nuovi corticosteroidi”
Beclometasone dipropionato
UC
(Clipper, Topster, Klostenal)
Budesonide
(Entocir, Rafton)
CD
Minori effetti collaterali
•
•
80-90% metabolizzato al “1^passaggio” epaticoà metaboliti inattivi
Biodisponibilità sistemica (per os): 9-12% (prednisolone: 80-95%)
Terapia iniziale: UC e CD attività lieve
Terapia protratta: pz steroido-dipendenti che non
possono essere trattati con immunosoppressori
Terapia topica: UC sin., UC estesa + altri farmaci p.o.
Steroidi: monitoraggio della terapia
• Monitorare “tapering” della terapia
• Controllare PA, glicemia
• Valutare per osteoporosi
• Gravidanza: farmaco consentito
§ FDA classe C
§ Segnalato modico aumento di palatoschisi
§ Rischio teorico di soppressione surrenalica, nella madre e nel
neonato, per assunzione prolungata (reversibile)
• Consentito allattamento
(4 ore dopo assunzione orale)
Immunomodulatori “classici”:
quando utilizzarli
la infiammazione tissutale riducendo la popolazione delle cell. immuni
e/o interferendo con la loro produzione di proteine (< linfociti).
Azatioprina (AZA)/6-Mercaptopurina (6-MP)
•IBD cronicamente attiva, steroido-dipendente o
steroido-resistente ± IFX
•CD fistolizzante dopo antibiotici ± IFX
•CD operato, ad alto rischio recidiva
Methotrexate (MTX)
•CD luminale, se fallimento AZA/6-MP ± IFX
Ciclosporina (CyA)
•UC severa, resistente a steroidi e.v.
Azatioprina e 6-Mercaptopurina
40-75% induzione e mantenimento remissione
Fino al 30% inefficacia N.B. tempi di attesa prima di efficacia
15-30% effetti collaterali
Reazioni di tipo allergico (dose-indipendenti)
compaiono in genere entro 3-4 settimane
pancreatite, febbre, epatite, rush cutanei, artralgie,
astenia, diarrea, dolore addominale?,nausea/vomito?
Reazioni non allergiche (dose-dipendenti)
possono comparire in qualsiasi momento
leucopenia, trombocitopenia, epatotossicità,
nausea/vomito?, infezioni, neoplasie?
Rischiodidilinfoma
linfomaaumentato
aumentatodidi44volte
volte (controindicazione
(controindicazionerischio
rischio>>10
10v.)
v.)
Rischio
Ipotesi: farmaci,
farmaci,severità
severitàdella
dellamalattia,
malattia,combinazione
combinazioneTx
Tx++malattia
malattia
Ipotesi:
Le alternative alle tiopurine non sono prive di rischi:
• Infiammazione incontrollata
• Ripetizione di Tx steroidea
• Immunosoppressori alternativi
SurgeryMcGovern and Jewell, GUT 2005
Lewis, Gastroenterology 2001
The use of thiopurines for the treatment of inflammatory bowel
diseases in clinical practice: a multicenter, retrospective study
S. Saibeni*, T. Virgilio*, L. Spina°, R. D’Incà^, M. Paccagnella^, A. Bortoli”, M. Peli”, R. Sablich$,
E. Colombo&, C.M. Girelli=, G. Casella§, A. Grasso©, R. de Franchis*, M. Vecchi°
on behalf of GSMII (Gruppo di Studio per le Malattie Infiammatorie Intestinali)
Pz Tot
arruolamento
Pz Tiop
F
M
CD
UC
3477 582 268 314 297 285
Effetti collaterali: 27.3%
Sospensione Tx: 18.3%
20
10
9
8
15
7
6
10
5
4
3
5
2
1
0
0
CD
myelotoxicity liver toxicity
infection
other/unsp.
CD
UC
pancreatitis
systemic
side effects
cancer
long-lasting
infection
UC
patient decision inefficacy
pregnancy
other/unsp.
AZA/6-MP: monitoraggio della terapia
• Inizio Tx: dosi crescenti, refratte nella giornata,
dopo i pasti (per evitare reaz. di ipersensibilità G-I)
• Controllare emocromo >1° mese, quindi dopo 1
mese e ogni 3 mesi per tutta la durata della terapia
• Funzionalità epatica (ogni 6 mesi)
• Controllare aderenza alla Tx ed efficacia
IBD: farmaci e gravidanza
Azatioprina/6-MP
• FDA classe D
• Può essere associata a ritardata crescita e prematurità, non teratogenica
• Occasionalmente: alterata immunità fetale, ritardo nella crescita o
prematurità, mielosoppressione
AZA va continuata in gravidanza, se consideriamo che
abbia un ruolo importante nel controllo della malattia.
Non iniziare in gravidanza (complicanze, ritardato inizio di attività)
Non superare 2 mg/Kg/die
•
Escreta nel latte materno ad alte concentrazioni, non consentito
allattamento (rischio per il feto: nefrotossicità e immunosoppressione)
Methotrexate
Efficacia in induzione e mantenimento remissione nella MdC
Dati scarsi e contrastanti in CU
10-20% effetti collaterali
Reazioni precoci “gastrointestinali”
nausea, vomito, diarrea, stomatite
Epatotossicità
dall’epatite acuta fino alla cirrosi epatica
(fino al 20% dei Pz trattati per psoriasi)
Polmonite da ipersensibilità
Mielotossicità
Methotrexate: monitoraggio
della terapia
• Emocromo e funzionalità epatica (ogni 3 mesi)
• Contraccezione
• Gravidanza: farmaco controindicato
q FDA classe X
q Aumento della abortività e teratogenicità
q Gravidanza da evitare nei 6 mesi dopo la sospensione
del farmaco
Ciclosporina
Efficacia (75-85%) in CU severa refrattaria a steroidi e.v.
Mantenimento (40-60%) per os
30-50% effetti collaterali
E.C. minori 31-51%
Ipertensione arteriosa, epatotossicità, parestesie,
cefalea, nausea/vomito, tremori, iperplasia gengivale,
ipertricosi, squilibri elettrolitici (Mg++), cefalea,
anafilassi
E.C. maggiori 0-17%
infezioni opportunistiche, alterazioni renali,
neurotossicità
Cys A: monitoraggio della terapia
Prima del trattamento
* Mg, colesterolo, emocromo, funzionalità epatica e renale
Durante trattamento (1^,2^,4^ sett., quindi 1v./mese)
* E.E. (emocromo, funzionalità renale ed epatica)
* Concentrazione ematica Cys A (100-200 ng/ml)
* Monitoraggio P.A.
Gravidanza
FDA classe C
Può essere associata a ritardo della crescita, prematurità, non teratogenica
Considerare per attacchi severi (steroido-refrattarietà, rischio di colectomia
urgente): ritarda/evita chirurgia, permette maturazione del feto
Non consentito allattamento (escreta nel latte materno:rischio per il feto di
nefrotossicità e immunosoppressione)
Antibiotici
Indicazioni
Malattia perianale
Malattia di Crohn piccolo intestino
Fasi acute di malattia
Metronidazolo
Effetti collaterali
Neuropatia periferica
Gravidanza
Cicli brevi (7-10 gg) di terapia non sono dannosi (II° e
III° trim.)
IBD: cosa/come monitorare
Terapia
•
Aderenza alla terapia
•
Efficacia della terapia: clinica, ev. endoscopia
•
Effetti collaterali terapia medica
Clinica
•
Controlli clinici periodici (visite, es. ematici)
•
Accesso precoce se recidiva
Endoscopia: quando dopo la diagnosi?
1. alla recidiva (se cambia l’approccio terapeutico)
2. se malattia severa (valutare ev. estensione della
malattia, prognosi, risposta alla terapia)
3. malattia refrattaria alla terapia instaurata
4. sorveglianza rischio di ca del colon
IBD e neoplasia
Mortalità cancro-correlata
nelle IBD
CCR IBD correlato
Altre neoplasie
CCR
Altre cause
75
Familiare
Sporadico
HNPCC
FAP
IBD
8
17
2%
Persson, Gastroenterology 1996
Viscido, Digest Liver Dis 2001
UC: fattori di rischio per CCR
•
•
•
•
•
Età alla diagnosi
Lunga durata di malattia
Colite estesa (pancolite)
Malattia cronicamente attiva
Storia familiare di CRC
•Colangite sclerosante
•primitiva associata
•Non terapia con 5-ASA
•Ileo-Retto Anastomosi
•Mutazione p53
1-10 anni
11-20 anni
RR 4.4
RR 8.6
21-30 anni
Globale: 3.7%
Pancolite: 5.4%
Incidenza: 3 x 1000/anno
RR 12.7
Eaden, Gut 2001
Lashner 2002 - Eaden 2002 - Lofberg 1999 - Soetikno 2002 - Sharan 2002
UC: fattori che riducono il rischio di CCR
-67%
-84%
> 2 hospital visits
Local steroids
-56%
-74%
Systemic steroids
-81%
5-ASA
Mesalazine > 1.2 g/day
-75%
Regular 5-ASA
-53%
-100%
-80%
-60%
Any 5-ASA
-40%
-20%
Reduction in UC CRC risk
Regular colonoscopy
0%
Eaden, APT 2000
Programma di sorveglianza/prevenzione:
Controlli clinici regolari, Colonoscopia di sorveglianza,
Chemioprevenzione
Itzkowitz, Gastroenterology 2004
CCR nella malattia di Crohn
9
Relative risk
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Overall
Disease duration
> 10 years
No surgery
Munkholm 1993
Rischio di CCR nella malattia di Crohn inferiore al rischio nella
colite ulcerosa
Inflammatory Bowel Disease: From Bench to Bedside,
Williams & Wilkins 1994
Come nella colite ulcerosa screening e sorveglianza in pazienti
con malattia di Crohn del colon, di simile durata ed estensione
DB Sachar, Gut 1994
CCR: sorveglianza in UC
Pancolite
SCREENING: 8-10 anni dall’inizio dei sintomi
SORVEGLIANZA: ogni 3 anni (1 anno per PSC)
Colite sinistra
SCREENING: 15-20 anni dall’inizio dei sintomi
SORVEGLIANZA: ogni 5 anni (1 anno per PSC)
BIOPSIE: 2-4 ogni 10 cm (5 cm retto-sigma) + lesioni atipiche (> 33 bx)
•Eseguire la sorveglianza quando la malattia è in remissione
•Ridurre i tempi con l’aumento della durata di malattia
Itzkowitz, Inflamm Bowel Dis 2005
Eaden, Gut 2002
…
termino spontaneamente
…
…termino
spontaneamente…
grazie
grazie per
per la
la vostra
vostra
attenzione!
attenzione!
Bortoli
Prada
