Protocole d`essai clinique

PROTOCOLLO DEL PROGETTO DI RICERCA
Titolo
Terapia antinfiammatoria con desametasone intraeritrocitario a lento rilascio nel
controllo della flogosi polmonare in soggetti affetti da Fibrosi Cistica
OBIETTIVI
A) valutazione dello stato attuale dei soggetti attualmente in trattamento: per verifica della
quota di farmaco coniugato agli eritrociti ed effettivamente somministrato con la nuova metodica,
per verifica della farmacocinetica del principio attivo, per valutazione degli effetti del
trattamento sulla cascata infiammatoria.
Verranno valutati: la concentrazione intraeritrocitaria di farmaco al termine del processo di
coniugazione; l andamento nel tempo della concentrazione plasmatica di farmaco rilasciato
in vivo dagli eritrociti tra le infusioni periodiche; il livello plasmatico di mediatori della flogosi
(IL8, IL23, Siero Amiloide A) e la risposta diretta citochimica in vitro a stimolo esogeno in corso di
trattamento per valutazione del grado di inibizione. La valutazione clinica prevede
il monitoraggio dello score di attività di malattia (PCDAI, PUCAI), il monitoraggio
dello stato di mineralizzazione ossea con DEXA e indici biochimici di turn-over, la valutazione
dell asse ipofisi-surrene per eventuale inibizione. Per confronto, i parametri della cascata
infiammatoria verranno valutati in un gruppo di pz con IBD in trattamento convenzionale
(5-ASA, AZA, farmaco biologico)
B) - lo studio prospettico IBD includerà una coorte di pz con nuova diagnosi di IBD, per i
quali, una volta ottenuta la remissione della fase acuta, è previsto il mantenimento della remissione
con infusioni periodiche di Desametasone intraeritrocitario per un periodo di almeno
2 anni. L obiettivo è quello di verificare il mantenimento della remissione per confronto
con il trattamento standard (farmaci antinfiammatori non steroidei, immunosoppressori). L
efficacia verrà valutata su parametri clinici (score di malattia) ed endoscopici. Il secondo
obiettivo è la valutazione diretta dei parametri della cascata infiammatoria nel tempo di trattamento
attraverso il monitoraggio dei livelli di citochine circolanti o determinati con test exvivo.
Ulteriore obiettivo è la valutazione degli eventuali effetti collaterali dei trattamenti in
atto (parametri auxologici, mineralizzazione ossea, incidenza di infezioni, rischio neoplastico)
- lo studio prospettico FC includerà una coorte di pz di età superiore a 6 anni trattati con la
metodica confrontato con un gruppo di pz non trattati con i seguenti obiettivi: stabilizzazione
della funzione polmonare a lungo termine in pz con lieve danno polmonare già presente all
arruolamento; riduzione del numero di riacutizzazioni infettive polmonari e numero di cicli
di terpia antibiotica necessari per il loto trattamento; valutazione della cascata infiammatoria;
miglioramento della qualità di vita, valutazione della sicurezza del trattamento e valutazione
indiretta dei costi. Previsto l arruolamento di 30 bambini (20 in sede e 10 in altri Centri FC
nazionali) e la loro randomizzazione per il trattamento mensile o meno con desametasone
intraeritrocitario;
la rimanente terapia rimane identica nei 2 gruppi. L outcome primario sarà
misurato con il FEV1 (%del predettto), con HRTC e con il dosaggio dei parametri infiammatori
su condensato del respiro (8-isoprostano)
STATO ATTUALE DELLE CONOSCENZE
Esiste al momento un consenso sul trattamento della fase acuta delle IBD, sia per l adulto
che per l età pediatrica. Non vi sono evidenze certe sulla gestione del long-term di queste
malattie croniche che si comportano dal punto di vista clinico con fasi di remissione e di ricadute.
L impiego per tempi prolungati di farmaci con possibili effetti collaterali è un fattore
di rischio che va pesato rispetto ai benefici ottenuti; ciò vale sia per la categoria degli immunosoppressori
Orphanet Database. Clinical trial 2008
http://www.orpha.net/data/eth/ID....IT.pdf
(AZA, 6MP) che per la categoria dei farmaci biologici (Infliximab, Adalimumab)
attualmente proposti ed impiegati nella prevenzione delle ricadute.
I corticosteroidi non vengono oggi raccomandati nel mantenimento della remissione per i
noti effetti collaterali a lungo termine. L impiego di uno steroide a lento rilascio dopo coniugazione
con gli eritrociti si è già rivelato utile nelle situazioni di corticoresistenza al trattamento
standard e potrebbe costituire un ulteriore possibilità terapeutica nel mantenimento
della remissione, una volta dimostrata l efficacia e confermata l assenza di effetti collaterali
(in virtù del costante rilascio e concentrazione plasmatica, a differenza della somministrazione
standard).
La Fibrosi Cistica è la più frequente malattia genetica (incidenza 1:2500). L accumulo di secrezioni
particolarmente dense all interno della cellule, secondario al difetto genetico di trasporto,
comporta severe e progressive lesioni a diversi organi ed apparati, in particolare il
pancreas e l albero respiratorio. Soprattutto a questo livello la ricorrenza di ripetute infezioni
comporta dopo anni un insufficienza respiratoria irreversibile. In questo contesto di stretta
correlazione tra infezione ed infiammazione è stata dimostrata l utilità clinica di un trattamento
antinfiammatorio capace di contenere l infiammazione polmonare. I trials clinici condotti
sia con FANS che con corticosteroidi hanno dimostrato la loro utilità, ma nello stesso
tempo effetti collaterali non tollerabili che non ne consentono un uso sistematico e continuativo.
Il farmaco antinfiammatorio ideale dovrebbe agire sulle cellule epiteliali mucosali inibendo
la risposta infiammatoria senza effetti collaterali sistemici dannosi.
Recentemente è stata messa a punto una metodica di coniugazione in vitro di uno steroide
(Desametasone-21-fosfato) con gli eritrociti dal paziente; i globuli rossi così coniugati vengono
successivamente reinfusi al paziente e sono in grado di rilasciare il principio attivo per
il periodo di un mese. Studi di farmocinetica hanno già confermato la durata del progressivo
rilascio; studi di sicurezza non hanno messo in evidenza gli effetti collaterali tipici della terapia
steroidea per via sistemica. L efficacia del trattamento è emersa da studi di fase 2 sia in
età pediatrica che nell adulto per le IBD in pazienti cortidipendenti. La valutazione delle infusioni
in FC ha dimostrato in uno studio pilota preliminare un minor decadimento della funzione
polmonare nei bambini trattati.
Orphanet Database. Clinical trial 2008
http://www.orpha.net/data/eth/ID....IT.pdf