The Medical Letter
®
On Drugs and Therapeutics
Pubblicato da The Medical Letter, Inc., 1000 Main Street, New Rochelle, N.Y. 10801
Edito in Italia da CIS Editore S.r.l. - Via San Siro 1, Milano
Anno XL, No. 9 (No. 1360 Ed. USA)
1 maggio 2011
www.ciseditore.it
INOLTRE IN QUESTO NUMERO
pag. 39
IN BREVE
Risedronato a rilascio ritardato
pag. 40
SAXAGLIPTIN/METFORMINA
PER IL DIABETE TIPO 2
20
11
CI
S
Ed
ito
re
La metformina (Glucophage-Merck Serono, e altri; disponibile anche come medicinale equivalente) viene generalmente preferita come farmaco di prima scelta nel trattamento del diabete tipo 2, ma la maggior parte dei
pazienti necessita in seguito di un trattamento con più di
un farmaco (1). Sono state immesse in commercio molte
associazioni precostituite di farmaci antidiabetici; l’ultima
associazione approvata dalla US Food and Drug Administration (FDA) contiene saxagliptin (2) più metformina a
rilascio prolungato (ER) (Kombiglyze XR-Bristol-Myers
Squibb/AstraZeneca, in attesa di approvazione definitiva
dopo il parere positivo del CHMP dell’EMA).
©
MECCANISMO DI AZIONE – Il saxagliptin, un inibitore
orale dell’enzima dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4), rallenta
la degradazione del GLP-1 (glucagon-like peptide-1: peptide-1 glucagone-simile) con conseguente rilascio di insulina dalle cellule beta pancreatiche e riduzione del rilascio di glucagone dalle cellule alfa pancreatiche. La
metformina riduce la produzione epatica di glucosio e
aumenta la sensibilità insulinica nei tessuti periferici.
STUDI CLINICI - Monoterapia versus terapia di associazione – La FDA ha approvato Kombiglyze XR sulla base di
due studi clinici controllati con placebo, in doppio cieco,
della durata di 24 settimane: il primo è stato condotto su
pazienti non trattati in precedenza e l’altro in pazienti
che non avevano ottenuto un adeguato controllo glicemico con la monoterapia con metformina a rilascio
immediato (IR). Nessuno dei due studi ha effettivamente
utilizzato l’associazione precostituita: i pazienti trattati
con i due farmaci hanno assunto saxagliptin e metformina IR, somministrati contemporaneamente in compresse separate. La metformina IR e la metformina ER presentano un’area sotto la curva di concentrazione
plasmatica-tempo (AUC) simile, ma i livelli plasmatici di
picco della metformina ER sono del 20% circa più bassi.
I risultati degli studi sono riassunti nella tabella a p. 38. In
entrambi gli studi, nei pazienti trattati contemporaneamente con saxagliptin e metformina è stata rilevata una
maggiore riduzione dei livelli di emoglobina glicosilata
(A1C), e una maggiore percentuale di pazienti ha raggiunto valori di A1C < 7% rispetto a quelli trattati con
l’uno o l’altro dei due farmaci in monoterapia.
© 2
011
CIS
Ed
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re
Nitroglicerina in spray sublinguale
per l’angina
Saxagliptin versus sitagliptin come terapia aggiuntiva alla
metformina – Uno studio clinico di non-inferiorità, in doppio cieco, della durata di 18 settimane, condotto su 801
pazienti che non avevano ottenuto un controllo adeguato
con una dose stabile di metformina IR (dose media circa
1800 mg/die), ha confrontato l’aggiunta di 5 mg/die di saxagliptin con l’aggiunta di 100 mg di sitagliptin (JanuviaMerck Sharp & Dohme, e altri) una volta/die. I due farmaci
hanno avuto un’efficacia simile (riduzione dell’A1C 0,52%
contro 0,62%). La frequenza di eventi ipoglicemici e l’entità
del calo ponderale sono stati simili con i due farmaci (3).
Saxagliptin versus glipizide come terapia aggiuntiva alla
metformina – Uno studio di non-inferiorità, in doppio
cieco, della durata di 52 settimane, condotto su 858
EDITOR IN CHIEF: Mark Abramowicz, M.D.; EXECUTIVE EDITOR: Gianna Zuccotti, M.D., M.P.H., F.A.C.P., Harvard Medical School; EDITOR: Jean-Marie Pflomm, Pharm.D.; ASSISTANT EDITORS, DRUG INFORMATION: Susan M.
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Surgeons, Vanessa K. Dalton, M.D., M.P.H., University of Michigan Medical School, Eric J. Epstein, M.D. Albert Einstein College of Medicine, Jules Hirsch, M.D., Rockefeller University, David N. Juurlink, BPhm, M.D., PhD, Sunnybrook
Health Sciences Centre, Richard B. Kim, M.D., University of Western Ontario, Hans Meinertz, M.D., University Hospital, Copenhagen, Sandip K. Mukherjee, M.D., F.A.C.C., Yale School of Medicine, Dan M. Roden, M.D., Vanderbilt University School of Medicine; F. Estelle R. Simons, M.D., University of Manitoba, Jordan W. Smoller, M.D., Sc.D., Harvard Medical School, Neal H. Steigbigel, M.D., New York University School of Medicine, Arthur M. F. Yee, M.D., Ph.D.,
F.A.C.R., Weil Medical College of Cornell University; SENIOR ASSOCIATE EDITORS: Donna Goodstein, Amy Faucard; ASSOCIATE EDITOR: Cynthia Macapagal Covey; MANAGING EDITOR: Susie Wong;
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COMMUNICATIONS: Joanne F. Valentino; VICE PRESIDENT AND PUBLISHER: Yosef Wissner-Levy. Copyright © 2011. The Medical Letter, Inc. (ISSN 0025-732X). EDIZIONE IN LINGUA ITALIANA: DIRETTORE RESPONSABILE: Laura
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29/9/1972 - Sped. in abb. post. DL 24/12/2003 n. 353 convertito in legge 27/02/2004 n. 46 art. 1 comma 1 - LO/MI - (Non contiene pubblicità) - Pubblicazione quindicinale - ISSN 0393-9391.
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STUDI CLINICI: MONOTERAPIA VERSUS TERAPIA DI ASSOCIAZIONE
A1C (%)
Farmaco
Basale
Variazione
Saxagliptin 5 mg + metformina
Saxagliptin 10 mg + metformina
Metformina + placebo
Saxagliptin + placebo
9,4
9,5
9,4
9,6
-2,5
-2,5
-2,0
-1,7
Terapia aggiuntiva a metformina (n=743)2
+ saxagliptin 2,5 mg
+ saxagliptin 5 mg
+ saxagliptin 10 mg
+ placebo
8,1
8,1
8,0
8,1
-0,59
-0,69
-0,58
+0,10
Trattamento iniziale (n=1306)1
1. M Jadzinsky et al. Saxagliptin given in combination with metformin as initial therapy improves glycaemic control in patients with type 2 diabetes compared with either monotherapy: a randomized controlled trial. Diabete Obes Metab 2009; 11:611.
2. RA DeFronzo et al. The efficacy and safety of saxagliptin when added to metformin therapy in patients with inadequately controlled type 2 diabetes
with metformin alone. Diabetes Care 2009; 32:1649.
ASSOCIAZIONE SAXAGLIPTIN/METFORMINA E ALCUNE ALTERNATIVE
Saxagliptin/metformina
(Kombiglyze XR-Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca)2
5 mg/1000-2000 mg una volta
(con il pasto serale)
Ed
compresse 5 mg
compresse 5 mg
n.d.
70,31
5 mg PO una volta
100 mg PO una volta
1,5-3 g PO in più somministrazioni3
69,81
70,31
3,78
5,43
1,17
1,17
2,12
1,47
1-4 mg PO una volta
2,5-20 mg PO in due o più somministrazioni
2,5-20 mg PO in una o più somministrazioni
11
Possono essere disponibili altri medicinali contenenti gli stessi principi attivi.
Costo al pubblico di un trattamento di 30 giorni al dosaggio più basso riportato in tabella.
In corso di valutazione da parte delle autorità regolatorie europee.
Da assumere ai pasti.
©
pazienti che non avevano ottenuto un controllo adeguato
con una dose stabile di metformina IR (dose media circa
1900 mg/die) ha confrontato l’aggiunta di 5 mg di saxagliptin una volta/die con l’aggiunta di glipizide (aumentata gradualmente da 5 mg fino a 20 mg) due volte/die. I
due farmaci hanno avuto un’efficacia simile (riduzione
dell’A1C 0,74% contro 0,80%), ma gli eventi ipoglicemici sono stati molto più frequenti con glipizide (36,3%
contro 3%). È stato rilevato un calo ponderale medio di
1,1 kg nei pazienti trattati con saxagliptin e un aumento
ponderale medio di 1,1 kg con glipizide (4).
EFFETTI COLLATERALI – Gli effetti collaterali segnalati
più frequentemente nel corso degli studi clinici con saxagliptin/metformina sono stati cefalea, rinofaringite e diarrea. Con metformina in monoterapia si possono verificare
nausea, vomito, dolore addominale, sensazione di sapore
metallico e flatulenza. Nei pazienti in monoterapia con
metformina e in quelli trattati contemporaneamente con i
due farmaci si è verificato un modesto calo ponderale.
L’incidenza di ipoglicemia nei pazienti trattati con i due
farmaci è stata bassa e simile a quella osservata con
metformina da sola.
38
Costo (euro)1
una compressa bid3
ito
compresse 50 mg/850 mg
50 mg/1000 mg
compresse 5 mg
compresse 100 mg
compresse 500-8501000 mg
compresse 2-3-4 mg
20
*
1.
2.
3.
compresse 5 mg/500 mg ER
5 mg/1000 mg ER
2,5 mg/1000 mg ER
S
Saxagliptin (Onglyza-Bristol-M. Squibb/AstraZeneca)
Sitagliptin (Januvia-Merck Sharp & Dohme)
Metformina (medicinale equivalente)
(Glucophage-Merck Serono)
Glimepiride (medicinale equivalente)
(Amaryl-Sanofi-Aventis)
Glipizide (Minidiab-Pfizer Italia)
Glibenclamide (Euglucon-Roche)
Dosaggio abituale giornaliero
CI
Sitagliptin/metformina
(Janumet-Merck Sharp & Dohme)
Formulazioni
re
Farmaco*
The Medical Letter, XL, 9, 2011
Un’acidosi lattica è una complicanza rara, ma potenzialmente fatale, che si può verificare con l’accumulo di
metformina. Come la metformina in monoterapia, il Kombiglyze XR è controindicato nei pazienti con grave disfunzione renale, e dovrebbe essere sospeso temporaneamente prima di un intervento chirurgico, e per almeno 48
ore prima e dopo l’effettuazione di indagini radiologiche
che prevedono la somministrazione EV di mezzi di contrasto iodati. Il farmaco è controindicato nei pazienti con
grave insufficienza epatica.
La sicurezza a lungo termine degli inibitori della DPP-4
quali il saxagliptin non è nota.
GRAVIDANZA – L’associazione precostituita contenente
saxagliptin e metformina è classificata nella categoria B
per l’impiego in gravidanza (nessuna evidenza di rischio,
non sono stati effettuati studi adeguati nella donna in gravidanza).
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE – Il saxagliptin viene
metabolizzato dal CYP3A4; i farmaci forti inibitori di
questo isoenzima quali la claritromicina (Klacid-Abbott, e
altri; disponibile anche come medicinale equivalente) o
l’itraconazolo (Sporanox-Janssen-Cilag, e altri; disponibile
anche come medicinale equivalente) possono aumentare
le concentrazioni sieriche di saxagliptin. Nei pazienti in
trattamento con forti inibitori del CYP3A4 la dose di Kombiglyze XR non dovrebbe essere superiore a 2,5/1000 mg
una volta/die.
plasma entro due minuti, e i livelli ematici si mantengono
per 90 minuti. Il farmaco viene metabolizzato principalmente nel fegato e parzialmente trasformato in metaboliti
attivi che hanno un’emivita di 40 minuti.
STUDI CLINICI – Nel corso di uno studio non pubblicato
condotto su 30 pazienti con angina stabile, riassunto nel
foglietto illustrativo americano, dosi singole di 0,2, 0,4 e
0,8 mg dello spray sublinguale di nitroglicerina NitroMist
hanno prolungato significativamente la durata dell’esercizio fisico e hanno ritardato il tempo di comparsa di
un’angina moderata di 1,2, 1,6 e 1,7 minuti, rispettivamente, rispetto al placebo. Non sono disponibili studi di
confronto diretto tra NitroMist e Nitrolingual Pumpspray.
DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE – Kombiglyze XR
deve essere assunto una volta al giorno con il pasto della
sera per ridurre al minimo gli effetti gastrointestinali della
metformina. Le compresse dovrebbero essere assunte
intere e non vanno frantumate, masticate o spezzate. Nei
pazienti che non hanno ottenuto un controllo adeguato
con la monoterapia con metformina, la dose iniziale abituale dell’associazione precostituita viene stabilita sulla
base della dose di metformina precedentemente assunta.
La dose massima giornaliera di Kombiglyze XR è di 5 mg
di saxagliptin e di 2000 mg di metformina. I pazienti che
non possono assumere più di 2,5 mg di saxagliptin e non
sono già in terapia con metformina oppure necessitano di
più di 1000 mg di metformina dovrebbero essere trattati
con i due farmaci separatamente.
4.
20
Farmaci per il diabete tipo 2. Treatment Guidelines 2008; 6:75.
Saxagliptin per il diabete tipo 2. Medical Letter 2010; 39:5.
AJ Scheen et al. Efficacy and safety of saxagliptin in combination with metformin compared with sitagliptin in combination with metformin in adult patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Metab Res Rev 2010; 26:540.
B Göke et al. Saxagliptin is non-inferior to glipizide in patients with type 2 diabetes
mellitus inadequately controlled on metformin alone: a 52-week randomised controlled trial. Int J Clin Pract 2010; 64:1619.
©
1.
2.
3.
11
re
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Ed
S
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CONCLUSIONI – Il trattamento con la nuova associazione
precostituita di saxagliptin e di metformina a rilascio prolungato può offrire una maggiore praticità d’uso rispetto al
trattamento con i due farmaci assunti separatamente, al
costo di una minore flessibilità di dosaggio. L’aggiunta di
saxagliptin alla metformina può causare una minore incidenza di aumento ponderale e di ipoglicemia rispetto
all’aggiunta di una sulfonilurea quale la glimepiride
(Amaryl-Sanofi-Aventis, e altri; disponibile anche come
medicinale equivalente). L’esperienza clinica con saxagliptin è limitata e la sua sicurezza a lungo termine non è nota.
Spray sublinguale versus compresse sublinguali – Uno
studio controllato ha confrontato uno spray sublinguale di
nitroglicerina disponibile in Giappone con le compresse
sublinguali di nitroglicerina. In dieci pazienti con secchezza delle mucose, quelli trattati con lo spray hanno
ottenuto una risoluzione del dolore toracico più velocemente rispetto a quelli trattati con le compresse sublinguali (92 contro 120 secondi); anche il tempo necessario
alla risoluzione delle anomalie del tratto ST è stato più
breve con lo spray. In sette pazienti senza secchezza
delle mucose, il tempo necessario a ottenere la scomparsa del dolore toracico e del sottoslivellamento del
tratto ST è stato all’incirca lo stesso con le compresse
sublinguali e con lo spray (1).
NITROGLICERINA IN SPRAY
SUBLINGUALE PER L’ANGINA
La US Food and Drug Administration (FDA) ha approvato
una formulazione in spray sublinguale di nitroglicerina
(NitroMist-Akrimax, in USA) per il trattamento acuto di
una crisi anginosa o per la profilassi a breve termine dell’angina pectoris. È il secondo spray sublinguale a base di
nitroglicerina disponibile negli Stati Uniti dopo il Nitrolingual Pumpspray, approvato nel 1985. In Italia una formulazione di nitroglicerina in spray sublinguale (NatisprayTeofarma) è in commercio da diversi anni. La maggior
parte dei pazienti con angina utilizza le compresse
sublinguali di nitroglicerina (Nitrostat-Pfizer, in USA; in
Italia: Trinitrina-Fargim).
FARMACOCINETICA – Dopo essere stata spruzzata sopra
o sotto la lingua, la nitroglicerina può essere rilevata nel
Un altro studio condotto su soggetti sani ha confrontato
l’effetto di una vasodilatazione a livello dell’arteria brachiale indotto da uno spray sublinguale di nitroglicerina
disponibile in Canada con quello ottenuto con compresse
sublinguali di nitroglicerina. Nei pazienti assegnati allo
spray il tempo di comparsa dell’azione farmacologica è
stato più breve (2 contro 3 minuti) e la durata dell’azione
è stata più lunga (15 contro 10 minuti) (2).
EFFETTI COLLATERALI – Come con altre formulazioni di
nitroglicerina, si possono verificare cefalea (che può
essere grave e persistente), vampate di calore e ipotensione posturale.
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE – Gli inibitori della
fosfodiesterasi tipo 5 quali il sildenafil (Viagra, Revatio-Pfizer Italia), il vardenafil (Levitra-Bayer) e il tadalafil (CialisLilly) impediscono la degradazione del cGMP (guanosinmonofosfato ciclico), con conseguente prolungamento
della vasodilatazione indotta dai nitrati e ipotensione. È
controindicato l’impiego di questi farmaci in associazione con qualsiasi nitrato.
DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE – La dose di NitroMist all’inizio di un attacco di angina è di uno-due
spruzzi (0,4 mg di nitroglicerina per erogazione) sulla lingua o sotto la lingua. Alcuni esperti consigliano di rivolgersi immediatamente a un medico se nell’arco di cinque
minuti non si ottiene un miglioramento o si osserva un
peggioramento del dolore (3). In ogni caso, se dopo cinque minuti non si ottiene una riduzione del dolore, può
essere somministrata un’ulteriore dose; la dose massima è
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39
presse dovrebbero rimanere stabili dopo l’apertura della
confezione fino alla data di scadenza riportata sull’etichetta, purché vengano conservate a temperatura
ambiente nel contenitore originale accuratamente chiuso.
di tre spruzzi nell’arco di un periodo di 15 minuti. Lo
spray può essere utilizzato anche 5-10 minuti prima dell’attività fisica per prevenire un attacco acuto di angina.
Secondo il produttore, la potenza di NitroMist conservato
nel suo contenitore originale si mantiene per tre anni.
COMPRESSE SUBLINGUALI DI NITROGLICERINA –
Negli Stati Uniti Nitrostat (Pfizer) è attualmente l’unica
formulazione in compresse sublinguali di nitroglicerina
approvata dalla FDA disponibile in commercio (in Italia è
disponibile Trinitrina-Fargim). Le compresse sublinguali di
nitroglicerina sono sensibili al calore e alla luce e vengono dispensate in un flacone di vetro a chiusura ermetica per impedire la degradazione e la perdita di potenza
del principio attivo. Normalmente viene consigliato ai
pazienti di eliminare le compresse non utilizzate circa sei
mesi dopo la prima apertura del flacone, ma le com-
IS
C
1
1
0
© 2
CONCLUSIONI – Le formulazioni di nitroglicerina in
spray sublinguale, nella maggior parte dei pazienti, rappresentano un’alternativa non necessaria alle compresse
sublinguali di nitroglicerina per il trattamento e la prevenzione degli episodi acuti di angina. La nitroglicerina
in spray sublinguale può essere utile nei pazienti con secchezza delle fauci.
e
r
o
t
Edi
1.
2.
3.
H Sato et al. Studies on the response to nitroglycerin oral spray compared with sublingual tablets for angina pectoris patients with dry mouth. Arzneimittelforschung 1997;
47:128.
A Ducharme et al. Comparison of nitroglycerin lingual spray and sublingual tablet on
time of onset and duration of brachial artery vasodilation in normal subjects. Am J Cardiol 1999; 84:952.
ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/nonST elevation myocardial infarction. Circulation 2007; 116:e148.
IN BREVE
Risedronato a rilascio ritardato
La FDA ha approvato una nuova formulazione gastroprotetta a rilascio ritardato di risedronato (Atelvia-Warner Chilcott,
in USA; non disponibile in commercio in Italia) per il trattamento dell’osteoporosi in postmenopausa. Al contrario del
risedronato a rilascio immediato (Actonel-Warner Chilcott Italy, e altri) e di tutti gli altri bifosfonati orali, che devono
essere assunti dopo il digiuno notturno e comunque almeno 30 minuti prima della colazione, la nuova formulazione
viene assunta subito dopo la colazione con almeno 120 ml di acqua. In seguito il paziente deve rimanere in posizione
eretta per almeno 30 minuti.
STUDI CLINICI – La FDA ha approvato Atelvia sulla base di uno studio di non-inferiorità della durata di 52 settimane,
condotto su più di 900 donne in postmenopausa; lo studio ha confrontato la nuova compressa a rilascio ritardato da
35 mg in monosomministrazione settimanale con la tradizionale compressa a rilascio immediato da 5 mg assunta tutti
i giorni almeno 30 minuti prima della colazione. (Il risedronato è stato approvato dalla FDA sulla base dei risultati degli
studi che hanno valutato la terapia con la compressa da 5 mg una volta/die; attualmente Actonel viene generalmente
assunto, come Atelvia, in compresse da 35 mg in monosomministrazione settimanale). L’aumento della densità minerale ossea a livello delle vertebre lombari e di altri sedi e la variazione dei marcatori del turnover osseo sono stati simili
nei due gruppi. Nei pazienti trattati con la nuova formulazione in monosomministrazione settimanale dopo la colazione si è avuta un’incidenza più alta di diarrea e di dolore addominale rispetto a quelli trattati con risedronato
5 mg/die (8,8% contro 4,9% e 5,2% contro 2,9%, rispettivamente) (1).
DOSAGGIO – Atelvia è disponibile in compresse da 35 mg che devono essere assunte una volta alla settimana.
CONCLUSIONI – La nuova formulazione gastroprotetta di risedronato a rilascio ritardato, che va assunta dopo la colazione, dovrebbe probabilmente offrire una maggiore comodità d’uso rispetto al risedronato a rilascio immediato da
assumere 30 minuti prima della colazione, ma può causare una maggiore incidenza di diarrea
1.
MR McClung et al. BMD response to delayed-release risedronate 35 mg once-a-week formulation taken with or without breakfast. J Clin Densitom 2010; 13:132; Poster number 067.
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