TITOLO DELLO STUDIO
IMPATTO DELL’IPERGLICEMIA E DELL’UTILIZZO DEI
FARMACI IPOGLICEMIZZANTI ORALI (METFORMINA) NEI
PAZIENTI AFFETTI DA TUMORI NEUROENDOCRINOI DEL
PANCREAS IN TRATTAMENTO CON EVEROLIMUS.
STUDIO
RETROSPETTIVO,
OSSERVAZIONALE,
MULTICENTRICO ITALIANO.
OBIETTIVO DELLO STUDIO
-
determinare il profilo di sicurezza e la differente tollerabilità a
medio e lungo termine di Everolimus (RAD001) in un campione
numeroso di pazienti diabetici, trattati a livello multicentrico
nazionale al fine di migliorare l’utilizzo del farmaco e
verificarne gli effetti sulla mortalità e sulla storia naturale della
malattia.
-
valutare la differenza in risposta al trattamento con Everolimus
in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS) e di
sopravvivenza complessiva (OS), tra i pazienti normoglicemici
ed iperglicemici.
-
ANALISI SOTTOGRUPPO PAZIENTI DIABETICI: valutare
la differenza in risposta al trattamento con Everolimus in
termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS) e di
sopravvivenza complessiva (OS) tra i pazienti diabetici trattati
con insulina e quelli trattati con metformina.
RAZIONALE
L’attivazione della pathway intracellulare PI3K-AKT-mTORC1,
mediata attraverso il fattore di crescita insulino-simile ( IGF-1) è uno dei
meccanismi principalmente implicati nei processi di cancerogenesi
associati ai tumori neuroendocrini del pancreas (pNET). L’attività
antiproliferativa di Everolimus, un inibitore di mTOR, è stata
recentemente dimostrata in uno studio di fase III, RADIANT-3,
evidenziando un miglioramento statisticamente significativo della
sopravvivenza libera da progressione nei pazienti affetti da pNET,
contro placebo.
Diversi modelli in vivo ed in vitro hanno evidenziato come la
Metformina, un farmaco ipoglicemizzante orale, utilizzato nel
trattamento del Diabete di tipo-2, possa inibire la crescita tumorale.
Diversi meccanismi d’azione sono stati proposti per descrivere l’effetto
antiproliferativo di metformina.
A livello sistemico ed intracellulare metformina riducendo i livelli
circolanti di insulina e di IGF-1 ed inibendo il complesso mTORC1
attraverso meccanismi dipendenti dall’attivazione della proteina AMPK
e della fosforilazione dell’oncosopressore TSC2, determinerebbe il
blocco della via di segnale intracellulare PI3K/AKT/mTORC1.
Studi in vitro hanno esplorato l’attività antiproliferativa della
metformina su linee cellulari di carcinoma neuroendocrino del pancreas
(BON-1). L’utilizzo della Metformina dose-dipendente determinava
l’inibizione della vitalità delle cellule neuroendocrine, con soppressione
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di mTORC1 e soppressione di 4EBP1, pP70S6K e S6 fosforilazione ,
con l'attività AKT compensatoria. Inoltre una valutazione retrospettiva
monocentrica su un numero limitato di pazienti affetti da pNET
avanzato in trattamento con Everolimus, condotta all’Istituto Nazionale
dei tumori di Milano, evidenzierebbe un miglioramento del clinical
benefit (incremento della mediana di durata del trattamento) nei pazienti
diabetici trattati con metformina rispetto ai pazienti normoglicemici.
Tali premesse, supporterebbero il razionale per una valutazione
retrospettiva, multicentrica nazionale volta a valutare l’impatto
dell’iperglicemia e dell’utilizzo dei farmaci ipoglicemizzanti orali come
la metformina nei pazienti affetti da tumori neuroendocrini del pancreas
avanzato in trattamento con everolimus.
Si prevede di raggiungere una casistica di 200 pazienti trattati con
Everolimus (RAD001) entro il mese di Giugno 2015
studio italiano, retrospettivo, multicentrico, osservazionale, non
DISEGNO DELLO STUDIO
interventistico.
POPOLAZIONE
DELLO Pazienti affetti da carcinoma endocrino ben differenziato (G1 o G2)
funzionanti e non funzionanti in stadio avanzato di malattia (non
STUDIO
resecabili o con presenza di metastasi a distanza) che hanno assunto
Everolimus (RAD001) più o meno analogo della somatostatina.
TEMPI
TRATTAMENTO
VALUTAZIONE
E’ uno studio non inteventistico
Saranno registrati gli eventi avversi seri registrati e la eventuale
progressione di malattia in corso di trattamento all’interno di
un’apposita scheda di raccolta dati (CRF) che sarà a disposizione di tutti
i centri partecipanti
MEDICO DI RIFERIMENTO
Dr.ssa sara Pusceddu, Oncologia Medica, INT Milano
[email protected]
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