Agenti eziologici delle infezioni delle vie urinarie
I fattori predisponenti sopra elencati hanno come comune denominatore la presenza a livello urinario di
infezioni batteriche (Hanson LA, 1981). L’infezione che provoca la cistite è causata da batteri che popolano
il colon e nel 65-75% dei casi si tratta di Escherichia coli (Wiles TJ, 2008). Altri batteri possono essere
Streptococcus, oppure altri germi aerobi della flora fecale come Proteus, Klebsiella, Serratia, Enterobacter
e Pseudomonas (Foxman B, 2010) (Figura 1).
Figura 1. Batteri responsabili delle infezioni urinarie; confronto tra pazienti ambulatoriali e pazienti
ospedalieri
Come si può notare, il batterio maggiormente responsabile delle cistiti batteriche è l'Escherichia coli
(Figura 2), un batterio Gram-negativo, denominato il “super-mutante” essendo dotato di grande capacità
di sopravvivenza nel corpo umano e di mutare rapidamente in modo tale da resistere alle terapie
antibiotiche.
E. coli può sopravvivere in ambiente acido, si moltiplica a grande velocità e si adatta a qualsiasi ambiente. Si
tratta di uno dei patogeni più pericolosi e risulta rivestito e ricoperto da micro-ciglia costituite da lectine
che si legano al mannosio presente sulla mucosa vescicale e del tratto urinario. Questi batteri possono
raggiungere la vescica dall’esterno passando attraverso l’uretra o dall’interno propagandosi da organi vicini.
Figura 2. Fotomicrografia di Escherichia coli
Meccanismo di azione di E. coli
E. coli trova terreno fertile nell’ambiente caldo e umido della vescica e si lega alla superficie dell’uretra
utilizzando delle molecole adesive (Jorgensen I, 2012). E. coli, trasportato dal flusso di urina, si aggrappa
saldamente ai tessuti della vescica. Una volta nella vescica, i batteri di E. coli vengono internalizzati dalle
cellule ospiti al fine di distruggerli.
Mentre la maggior parte dei batteri viene eliminata, altri effettivamente creano degli aggregati all’interno
delle cellule rivestiti da un mix di zuccheri e proteine, che li proteggono delle cellule ospiti. Da quel
momento in poi l’infezione progredisce sopprimendo anche la risposta immunitaria e la produzione di
citochine. Questo studio ha dato una spiegazione di alcuni dati ottenuti precedentemente dal gruppo del
Professor Rosen (Rosen DA, 2007), che aveva individuato nelle urine di pazienti affette da cistite acuta la
presenza dei filamenti batterici di E. coli (Figura 3).
Figura 3. Scanning electron microscopy image di filamenti batterici di E. coli nell’urina di una donna con
cistite acuta
Il meccanismo attraverso il quale E. coli causa la cistite è stato dettagliatamente descritto da Ejrnæs et al.
(Ejrnæs K, 2011) (Figura 4).
Figura 4. Meccanismo con cui E. coli provoca la cistite F. Esfoliazione
A - Urotelio normale;
B - Adesione: E. coli, grazie ai pili tipo 1, si lega a recettori chiamati uroplachine. Le uroplachine sono
proteine transmembrana, che si trovano nella superficie apicale delle cellule uroteliali della vescica e
fungono da barriera per acqua, piccoli elettroliti e protoni. L’internalizzazione di E. coli richiede il
coinvolgimento del citoscheletro cellulare: il legame di E. coli alle uroplachine attiva infatti le Rho-GTPasi,
piccole proteine monomeriche che regolano l’organizzazione dell’actina citoscheletrale;
C - Invasione: E. coli penetra gli strati più superficiali dell’urotelio vescicale;
D - Replicazione intracellulare: E. coli inizia a replicarsi;
E - Formazione di IBC (intracellular bacterial community): E. coli, grazie al riarrangiamento citoscheletrico
viene internalizzato nel citosol cellulare e inizia a replicarsi formando un’IBC, una comunità batterica
altamente organizzata formata approssivamente da 104–105 organismi, integrata nella matrice
proteicopolisaccaridica cellulare. In questa fase si assiste, da parte di E. coli, alla formazione di biofilm, una
comunità strutturata di cellule batteriche racchiusa in una matrice polimerica autoprodotta e aderente a
una superficie inerte o vivente (Costerton JW, 1999).
F - Esfoliazione: l’IBC si può espandere tanto da causare l’avvolgimento del nucleo della cellula ospite e il
rigonfiamento della membrana cellulare apicale nel lume vescicale;
G - Formazione di filamenti batterici: alcuni batteri della colonia possono organizzarsi in filamenti ed
estrudere dalla cellula infetta passando a infettare cellule adiacenti. Questo processo è accompagnato da
un’inibizione da parte di E. coli dei linfociti, quindi da un abbattimento delle difese immmunitarie
dell’ospite;
H - Formazione di un serbatoio batterico quiesciente: in assenza di replicazione batterica, nell’epitelio
vescicale, i batteri legati alla membrana e circondati da un network di actina (biofilm) possono persistere
per mesi e sono resistenti al trattamento con antibiotici. Gli autori ritengono che la presenza di questo
serbatoio quiesciente sia la causa delle cistiti ricorrenti.
Si noti che “l’adesività batterica” consente al batterio di rimanere adeso all’epitelio nonostante il lavaggio
meccanico prodotto dal flusso urinario. È da sottolineare, però, che la presenza di adesine può anche
essere un elemento di svantaggio per E. coli, poiché molte di esse intervengono anche nel processo di
fagocitosi, favorendo l’adesione dei batteri ai fagociti. La presenza delle adesine non spiegherebbe tuttavia
da sola la resistenza del legame pili-cellula epiteliale al flusso urinario, poiché a prima vista i pili sembrano
filamenti rigidi, pronti a spezzarsi al minimo urto. Recentemente è stata scoperta e definita la reale
conformazione di ciascun filamento: i pili avrebbero una struttura elicoidale, suddivisa in subunità
composte ognuna da sette giri di elica. Ogni pilo è composto da un migliaio di copie di una proteina
strutturale chiamata PapA. Questa è capace di deformarsi senza rompersi, semplicemente allungandosi,
cosicché la lunghezza di ciascun pilo può passare da circa 1 a 5 millimicron. Allungandosi, i pili resistono alla
trazione prodotta dal passaggio dell’urina e mantengono adesi i batteri alle cellule ospiti, aumentandone
in pratica il potere infettante (Mu XQ, 2006).
Bibliografia:
1. Hanson LA, Fasth A, Jodal U, et al. Biology and pathology of urinary tract infections. J Clin Pathol
1981;34:695-700
2. Wiles TJ, Kulesus RR, Mulvey MA. Origins and virulence mechanisms of uropathogenic Escherichia coli.
Exp Mol Pathol 2008;85:11-9
3. Foxman B. The epidemiology of urinary tract infection. Nat Rev Urol 2010;7:653-60
4. Jorgensen I, Seed PC. How to Make It in the Urinary Tract: A Tutorial by Escherichia coli. PLoS Pathog
2012;8:e1002907
5. Rosen DA, Hooton TM, Stamm WE, et al. Detection of intracellular bacterial communities in human
urinary tract infection. PLoS Med 2007;4:e329
6. Ejrnæs K. Bacterial characteristics of importance for recurrent urinary tract infections caused by
Escherichia coli. Dan Med Bull 2011;58:B4187
7. Costerton JW, Stewart PS, Greenberg EP. Bacterial biofilms: A common cause of persistent infections,
Science 1999;284:1318-22
8. Mu XQ, Bullitt E. Structure and assembly of P-pili: a protruding hinge region used for assembly of a
bacterial adhesion filament. Proc Natl Acad Sci U S A 2006;103:9861-6
