dove si inseriscono gli agonisti del recettore di GLP-1

Gestione del diabete progressivo: dove si inseriscono gli agonisti del recettore di
GLP-1 nell'algoritmo di trattamento?
Michael A. Nauck, MD, PhD: Salve e benvenuti al programma Gestione del diabete
progressivo: dove si inseriscono gli agonisti del recettore di GLP-1 nell'algoritmo di trattamento?
Il mio nome è Michael A. Nauck, MD, PhD, professore di medicina interna e responsabile del
Diabeteszentrum a Bad Lauterberg im Harz, Germania. In questo programma sono affiancato
da Tina Vilsbøll, MD, DMSc, responsabile del Diabetes Research presso il Gentofte Hospital e
l'Università di Copenhagen, a Copenhagen, Danimarca; Eleuterio Ferrannini, MD, professore e
responsabile del reparto di medicina interna delle malattie metaboliche all'università di Pisa,
Italia; e Stephen C. Bain, MA, MBBS, MD, FRCP, professore di medicina (diabetologia) presso
il Swansea University College of Medicine a Swansea, Regno Unito.
Dottor Nauck: In questo programma, discuteremo di alcune differenze cliniche tra gli agonisti
del recettore del peptide glucagone-simile 1 e gli agenti antiiperglicemici alternativi come
opzioni terapeutiche dopo il fallimento della metformina; dei dati più recenti sui vantaggi clinici
degli agonisti del recettore di GLP-1, al di là del controllo del glucosio, compresi gli effetti sul
peso corporeo e sui marcatori di rischio cardiovascolare; nonché dei dati clinici e dei differenti
profili degli agonisti del recettore di GLP-1 attualmente disponibili e delle appropriate
popolazioni di soggetti diabetici che potrebbero trarre beneficio dagli agonisti del recettore di
GLP-1.
Ele, nel 2012, l'Associazione Europea per lo Studio del Diabete (EASD) e l'Associazione
Diabetologica Americana (ADA) hanno pubblicato una presa di posizione (position statement)
sulla gestione dell'iperglicemia in pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 (DMT2). Che cosa si
intende, secondo lei, con il concetto di approccio terapeutico centrato sul paziente?
Eleuterio Ferrannini, MD: Il comitato che si è riunito per rilasciare questa presa di posizione ha
ritenuto all'unanimità che è è finito il tempo di adottare un approccio prescrittivo o algoritmico al
trattamento dell'iperglicemia nelle persone con DMT2. Sono troppi gli agenti antiiperglicemici
attualmente disponibili e non sono sufficienti i dati concernenti il valore di una combinazione di
terapie rispetto ad un'altra.
La presa di posizione ha adottato un approccio al trattamento dell'iperglicemia incentrato sul
paziente, con ciò intendendo che il paziente è al centro dell'interazione con il fornitore di
assistenza sanitaria, e il trattamento rispetta le preferenze individuali, le necessità e i valori del
paziente stesso. Ciò assicura che i valori del paziente guidano tutte le decisioni cliniche.
L'ostacolo principale alla realizzazione di qualsiasi bersaglio terapeutico è rappresentato dalla
compliance del paziente e dall'inerzia del medico; ambedue diminuiscono esponenzialmente
dopo l'interazione iniziale. Negoziando con il paziente preferenze, necessità e valori, oltre alle
considerazioni cliniche del medico, l'idea è che tale combinazione possa migliorare la gestione
generale della malattia DMT2.
Dottor Nauck: Qual è l'approccio generale alla gestione dell'iperglicemia secondo quanto
specificato in questa presa di posizione?
Dottor Ferrannini: In certa misura, la presa di posizione accantona l'emoglobina glicosilata
(HbA1c) quale unico elemento decisionale alla base della scelta del trattamento, e prende in
considerazione più dimensioni.
Tra i fattori che vanno a sommarsi alla HbA1c, ritenuti importanti nella gestione dell'iperglicemia,
si annoverano il fenotipo clinico, la durata della malattia, il grado di perdita della funzione
betacellulare, la presenza di complicazioni, l'ambiente in cui il paziente vive, le risorse
disponibili al paziente, il rischio di ipoglicemia o di altri eventi sfavorevoli e, infine, le preferenze
del paziente.
Dottor Nauck: Anche il grado di motivazione del paziente?
Dottor Ferrannini: Sì, anche il grado di motivazione, che deve essere in genere accertato al
primo incontro con il medico. Un'altra considerazione è il costo del farmaco, visto che i farmaci
più recenti sono più costosi dei farmaci più vecchi; tuttavia, il costo del farmaco non deve
essere l'unico criterio dirimente, anche se, d'altra parte, non dovrebbe essere trascurato.
Dottor Nauck: Alla base di queste raccomandazioni vi è qualche prova scientifica?
Dottor Ferrannini: Esiste un grado di evidenza scientifica, tuttavia vi è anche la speranza che
la cura del paziente sarà meno algoritmica e più nelle mani del medico.
Dottor Nauck: Qualche volta i medici devono raccomandare un trattamento con il quale non si
trovano a proprio agio e ciò è una cosa difficile da fare.
Dottor Ferrannini: Sì, ciò rappresenta qualche difficoltà per il medico; tuttavia, in base a come
è concepita la presa di posizione, i medici possono trovare singoli percorsi e scelte con i quali si
trovano a proprio agio secondo le caratteristiche individuali dei pazienti.
Dottor Nauck: È ampia la gamma di scelte di trattamento nella gestione dell'iperglicemia.
Come sceglie Lei il giusto trattamento farmacologico per ogni paziente?
Dottor Ferrannini: Oltre ai fattori che ho menzionato prima, vi sono altre considerazioni, quali
l'età del paziente, la durata del diabete, e le differenze di etnia, di razza e di sesso. Il peso
corporeo è una caratteristica importante, perché la stragrande maggioranza dei pazienti DMT2
è obesa o in sovrappeso, e continua a prendere peso, in particolare se si adottano alcuni
trattamenti piuttosto che altri. Inoltre, è necessario valutare la presenza di una malattia renale
cronica e il rischio cardiovascolare.
Dottor Nauck: Mi permetta di introdurre un caso clinico. Si tratta di una paziente reale della
nostra unità ambulatoriale. Alla prima visita, la paziente aveva 47 anni con DMT2 da circa 13
anni. Aveva un'altezza di 158 cm e un peso corporeo di 100 kg, e pertanto un indice di massa
corporea di 40,1 kg/m2. Era stata trattata con metformina per molto tempo. Vi erano state
ragioni per intensificare il trattamento, e il suo medico tentò di aggiungere l'insulina basale tra i
pasti; tuttavia, dopo alcune iniezioni, si sono avute reazioni locali al sito di iniezione, e il
trattamento con insulina basale è stato interrotto. Per un breve periodo la paziente è stata
trattata con altri agenti orali, come una solfonilurea (SU) e un inibitore della dipeptidil peptidasi-4
(DPP-4).
A questo stadio, la paziente non aveva complicazioni diabetiche. Tra le notizie anamnestiche
troviamo una tiroidectomia, per la quale la paziente riceve ora una terapia di sostituzione con Ltiroxina. La paziente ha un'ipertensione arteriosa. La sua pressione arteriosa (BP) in
ambulatorio era 170/100 mm Hg.
In quel momento, la HbA1c era 9,2% con trigliceridi elevati (309 mg/dl) e lipoproteina ad elevata
densità-colesterolo (HDL-C) relativamente normale (55 mg/dl). La sua velocità di
filtrazione glomerulare stimata era sopra a 60 ml/minuto; la creatinina sierica era 0,8 mg/dl. La
concentrazione di peptide C era 0,67 nmol/l e la concentrazione di ormone stimolante la tiroide
era 5,5 mU/l.
Il regime di trattamento di quel periodo prevedeva metformina 1000 mg bid; un inibitore
dell'enzima di conversione dell'angiotensina, lisinopril, 10 mg, una volta al giorno per
l'ipertensione; e L-tiroxina 125 mcg una volta al giorno.
Stephen, cosa può dirci sugli effetti antiiperglicemici degli agonisti del recettore di GLP-1? In
questo particolare paziente, gli agonisti del recettore di GLP-1 potrebbero essere un'opzione
terapeutica?
Stephen C. Bain, MA, MBBS, MD, FRCP: Ritengo che gli agonisti del recettore di GLP-1
potrebbero essere certamente un'opzione per questo tipo di paziente. Inoltre, le recenti linee
guida di consenso ADA/EASD tenderebbero a scegliere, in questo tipo di paziente, un agonista
del recettore di GLP-1.
In termini di efficacia antiiperglicemica, gli agonisti del recettore di GLP-1 forniscono una
riduzione significativa della HbA1c; circa 0,7%-1,0% con il trattamento con l'exenatide.
Negli studi clinici Effetto e azione della liraglutide nel diabete (LEAD), il trattamento con la
liraglutide ha anche prodotto riduzioni significative della HbA1c. Infatti, si sono ottenuti migliori
livelli di HbA1c con la liraglutide che non con le SU, gli tiazolidindioni (TZD) o l'insulina.
Gli agonisti del recettore di GLP-1 si sono rivelati altamente efficaci in termini di riduzione del
glucosio, e possiedono altri effetti indubbiamente vantaggiosi.
Dottor Nauck: Questo è un risultato notevole. Gli agonisti del recettore di GLP-1 possono
controllare la glicemia quanto l'insulina.
Dottor Bain: Più recentemente, l'efficacia degli agonisti del recettore di GLP-1 è stata
confrontata con quella degli inibitori di DPP-4. L'agonista del recettore di GLP-1 liraglutide ha
prodotto una riduzione di HbA1c maggiore rispetto a un inibitore di DPP-4 comunemente
prescritto, ossia sitagliptin. Gli agonisti del recettore di GLP-1 producono una riduzione del
glucosio indipendentemente dal livello basale di HbA1c.
Dottor Nauck: Tale confronto è stato anche fatto con la exenatide una volta la settimana, e, di
nuovo, si è avuto un vantaggio molto evidente rispetto al trattamento con sitagliptin, ad esempio
un certo calo ponderale.
Dottor Bain: Gli agonisti del recettore di GLP-1 sono anche associati a un basso tasso di
ipoglicemia. Infatti, studi suggeriscono che gli agonisti del recettore di GLP-1 sono associati a
tassi di iperglicemia prossimi a quelli del placebo, e quindi molto minori ai tassi di ipoglicemia
associati alle SU o all'insulina. L'ipoglicemia tende a essere un problema con gli agonisti del
recettore di GLP-1 soltanto quando associati a una SU.
Dottor Nauck: Gli agonisti del recettore di GLP-1 sono approvati per l'uso in combinazione con
le SU, quando si ha un tasso maggiore di eventi ipoglicemici. Per quanto di mia conoscenza, gli
agonisti del recettore del GLP-1 non prevengono l'ipoglicemia; piuttosto, tali agenti non la
provocano. I medici e i pazienti devono usare cautela nell'uso di una combinazione di agenti
che potrebbero dare luogo a episodi iperglicemici (ossia quando si usano le SU più agonisti del
recettore di GLP-1).
Stephen, Lei prescrive agonisti del recettore di GLP-1 in associazione alle SU?
Dottor Bain: Sì, utilizzo agonisti del recettore di GLP-1 assieme alle SU. Tra le linee guida
cliniche prevalenti nel Regno Unito, dove attualmente pratico, molte consigliano al clinico di
usare gli agonisti del recettore di GLP-1 come opzione di trattamento di terza linea in aggiunta
alla metformina e a una SU. Quando un agonista del recettore di GLP-1 viene aggiunto alla
metformina più una SU, si tende a ridurre la dose di SU all'inizio, sperando di poterla
interrompere del tutto.
È interessante che Lei abbia menzionato la possibilità di proteggere pazienti dall'ipoglicemia.
Un risultato che emerge da alcuni recenti studi sulla combinazione dell'insulina con gli agonisti
del recettore di GLP-1, è che gli agonisti del recettore di GLP-1 sembrano potenzialmente
proteggere i pazienti dall'ipoglicemia. Dato il grado di controllo glicemico, i tassi di ipoglicemia
osservati con gli agonisti del recettore di GLP-1 più insulina erano effettivamente minori rispetto
a quanto ci si potesse aspettare. Questo è un concetto che andrebbe maggiormente studiato in
futuro.
Dottor Nauck: Tina, quali sono i dati che abbiamo a disposizione sugli effetti degli agonisti del
recettore di GLP-1 al di là del controllo glicemico?
Tina Vilsbøll, MD, DMSc: Sta emergendo una grande mole di dati sugli effetti degli agonisti del
recettore di GLP-1 al di là del controllo glicemico. Sappiamo che i recettori di GLP-1 sono
ampiamente diffusi in tutto l'organismo e che il fenotipo del diabete mellito di tipo 2 è molto più
che semplicemente la presenza di elevati livelli di glucosio. I pazienti con DMT2 sono obesi.
Quando i recettori di GLP-1 vengono stimolati nel sistema nervoso centrale, si ha una
sensazione di pienezza e l'appetito diminuisce. Perciò, oltre al controllo glicemico i pazienti
trattati con gli agonisti del recettore di GLP-1 possono anche ridurre il loro peso corporeo.
Con le US, gli TZD e l'insulina, se si riduce la HBA1c dell'1%, il peso corporeo aumenterà di 1-4
kg. Al contrario, con la somministrazione degli agonisti del recettore di GLP-1, la HbA1c viene
ridotta senza che vi sia un aumento concomitante del peso o dell'ipoglicemia.
Le riduzioni ponderali sembrano essere più pronunciate con gli agonisti del recettore di GLP-1
ad azione continua.
La riduzione ponderale dopo il trattamento con un agonista del recettore di GLP-1 è di lunga
durata. Le attuali evidenze suggeriscono che le riduzioni del peso corporeo possono essere
durature, fino a 1 e 2 anni dopo l'inizio del trattamento.
Dottor Nauck: Gli effetti benefici degli agonisti del recettore di GLP-1 si osservano in tutti i
pazienti DMT2 trattati con questi agenti?
Dottoressa Vilsbøll: Sfortunatamente no. Gli effetti che vediamo con gli agonisti del recettore
di GLP-1 sono dose-dipendenti, e pertanto dose ed effetto sono direttamente proporzionali.
Non è assolutamente possibile predire chi risponderà a una terapia con un agonista del
recettore di GLP-1; tuttavia, è ragionevole tentare un ciclo di terapia nella maggior parte dei
pazienti. In generale, risponderanno meglio i pazienti che iniziano la terapia precocemente nel
corso della malattia e che hanno una bassa HbA1. Nei pazienti che non rispondono alla terapia
è importante interrompere la somministrazione del farmaco.
Un altro effetto extrapancreatico molto interessante degli agonisti del recettore di GLP-1 è il loro
potenziale effetto sul sistema cardiovascolare. Gli effetti benefici sui marcatori di malattia
cardiovascolare, quali il peptide natriuretico tipo B, l'inibitore dell'attivatore del plasminogeno 1 e
la proteina C reattiva ad alta sensibilità, sono stati osservati dopo un trattamento con un
agonista del recettore di GLP-1. Questi risultati non fanno intendere che si tratti di un effetto
preventivo vero e proprio delle malattie cardiovascolari, nondimeno gli effetti vanno nella
direzione giusta.
Recentemente abbiamo eseguito una meta-analisi, che ha dimostrato che la somministrazione
di un agonista del recettore di GLP-1 portava a una riduzione della pressione arteriosa sistolica
di 3-4 mm Hg.
Dottor Nauck: La riduzione della pressione arteriosa era esclusivamente ascrivibile al calo
ponderale?
Dottoressa Vilsbøll: No, perché gli effetti sulla pressione arteriosa sono anche osservabili
dopo un paio di settimane di trattamento, molto prima che si possa vedere qualsiasi effetto di
perdita di peso. I ricercatori hanno ipotizzato che gli effetti sulla pressione arteriosa possano
essere dovuti alla vasodilatazione e all'effetto natriuretico, e sono rafforzati dal calo ponderale. I
pazienti con diabete mellito di tipo 2 con una pressione arteriosa basale più alta sembrano
trarre maggiori benefici dal trattamento con un agonista del recettore di GLP-1.
Dottor Nauck: I pazienti con pressione arteriosa normale o bassa sono a rischio di
ipotensione?
Dottoressa Vilsbøll: Quando si esaminano i dati delle meta-analisi, nei pazienti con una
pressione arteriosa di 120/80 mm Hg, la pressione arteriosa non cambia o aumenta
leggermente.
Dottor Nauck: Cosa avviene, dal punto di vista clinico, rispetto al rischio cardiovascolare nei
pazienti trattati con agonisti del recettore di GLP-1?
Dottoressa Vilsbøll: Allo stato attuale, non abbiamo una risposta a questa domanda. Sono
attualmente in corso svariati trial di grandi dimensioni che potrebbero rispondere a questa
domanda. I primi dati dovrebbero essere disponibili nel 2014.
Dottor Nauck: Stephen, l'uso degli agonisti del recettore di GLP-1 è considerato sicuro? È
necessario qualche speciale monitoraggio?
Dottor Bain: Gli effetti a lungo termine sulla sicurezza cardiovascolare sono in fase di
definizione. In termini di effetti collaterali immediati di questi farmaci, è stato già menzionato un
basso rischio di ipoglicemia. Gli effetti collaterali gastrointestinali, come la nausea, sono i più
comuni. I pazienti devono essere avvertiti della possibilità di nausea e/o di sensazione di
gonfiore quando si inizia la terapia; in una piccola proporzione di pazienti si può avere anche
vomito. Trovo che, nella mia pratica clinica, è importante discutere di questi potenziali effetti
collaterali con i pazienti, perché ciò aumenta l'accettazione e la tolleranza dei pazienti stessi. Gli
effetti collaterali gastrointestinali sono tipicamente transitori e scompaiono col tempo. È anche
d'aiuto la titolazione graduale del farmaco.
Quanto agli altri rischi, la pancreatite è un importante evento avverso che è stato riportato in un
piccolo numero di casi di persone trattate con agonisti del recettore di GLP-1. Sappiamo che i
pazienti T2DM corrono un rischio maggiore di sviluppare la pancreatite; tuttavia, è stato difficile
dimostrare una correlazione diretta tra gli agonisti del recettore di GLP-1 e la pancreatite.
Il mio punto di vista personale è che non vi sia un rischio di pancreatite nei pazienti trattati con
agonisti del recettore di GLP-1; tuttavia è stata modificata l'etichetta per segnalare una possibile
problematica in tal senso. È interessante notare che gli agonisti del recettore di GLP-1 non sono
controindicati nei pazienti con una storia di pancreatite; ma se un paziente sviluppa sintomi
potenziali, il farmaco deve essere interrotto e il paziente sottoposto a ulteriori accertamenti. Se
la pancreatite viene confermata, si deve evitare la futura somministrazione del farmaco.
I rischi di adenomi delle cellule C della tiroide si limitano alle specie animali. Non vi è nessuna
indicazione per il controllo regolare della calcitonina o delle amilasi/lipasi nei pazienti trattati con
gli agonisti del recettore di GLP-1.
Dottor Nauck: Lei userebbe un agonista del recettore di GLP-1 in un paziente con una
predisposizione genetica allo sviluppo del cancro alla tiroide?
Dottor Bain: Penso che se si ha un paziente con una sindrome endocrina rara o una storia
familiare di cancro alla tiroide, si dovrebbe usare cautela nell'iniziare una terapia con un
agonista del recettore di GLP-1. Tuttavia, prescriverei lo stesso un agonista del recettore di
GLP-1 in un paziente sottoposto a una terapia di sostituzione tiroidea, come nel caso del Suo
paziente.
Dottor Nauck: Ele, come regolerebbe il trattamento antiiperglicemico della paziente?
Dottor Ferrannini: La Sua paziente è una signora relativamente giovane, con un'obesità grave,
ipertesa e dislipidemica, con una dislipidemia tipica del diabete mellito di tipo 2 (elevati
trigliceridi e HDL-C relativamente basso). Il trattamento con metformina non ha avuto successo
e la paziente non tollera l'insulina. La paziente potrebbe essere un soggetto ideale a cui
proporre un agonista del recettore di GLP-1. Un agonista del recettore di GLP-1 può ridurre la
sua HbA1c senza causare un ulteriore aumento di peso, inducendo probabilmente un certo
grado di calo ponderale senza effetti negativi sul profilo lipidico. Un agonista del recettore di
GLP-1 può anche aiutare a ridurre la pressione arteriosa, che non era ben controllata in quella
paziente.
Dottor Nauck: Nei pazienti con elevata HbA1c, è possibile combinare l'insulina con un agonista
del recettore di GLP-1?
Dottor Ferrannini: È possibile combinare l'insulina con un agonista del recettore di GLP-1 in
due modi differenti. In primo luogo, un agonista del recettore di GLP-1 può essere aggiunto
dopo una terapia antiiperglicemica con insulina in un paziente. Un recente studio ha riportato
che l'aggiunta di exenatide all'insulina glargine comportava un miglioramento del controllo
glicemico senza ipoglicemia o aumento ponderale.
In secondo luogo, l'insulina può essere aggiunta dopo una terapia antiiperglicemica di un
paziente trattato con un agonista del recettore di GLP-1. Un altro recente studio ha riportato che
l'aggiunta di insulina detemir alla liraglutide forniva un buon controllo glicemico, una perdita di
peso prolungata e pochissimi eventi ipoglicemici.
Si stanno accumulando evidenze in base alle quali la presenza di un agonista del recettore di
GLP-1 può moderare o attenuare gli effetti sfavorevoli dell'insulina (cioè l'aumento di peso e
l'ipoglicemia), senza perdere efficacia antiiperglicemica.
In qualsiasi scenario considerato, è ragionevole combinare l'insulina e un agonista del recettore
di GLP-1 in pazienti che necessitano di un'intensificazione di trattamento.
Dottor Nauck: Tina, gli agonisti del recettore di GLP-1 sono tutti equivalenti?
Dottoressa Vilsbøll: No, non lo sono. Vi sono due agonisti del recettore di GLP-1 ampiamente
disponibili nel mercato, la exenatide e la liraglutide. La struttura della exenatide è basata sulla
exendina-4, una proteina presente nella saliva del mostro di Gila, e la struttura della liraglutide è
basata sul GLP-1 umano. La exenatide è associata a un maggiore grado di immunogenicità.
Questi due agenti differiscono, oltre che in termini di struttura chimica, anche nel profilo
farmacocinetico. La exenatide è un agente ad azione più breve; l'emivita è circa 2,4 ore. La
liraglutide è un agonista del recettore di GLP-1 ad azione continua; la sua emivita è circa 13
ore.
Gli agenti con un'emivita più lunga forniscono un profilo farmacocinetico più stabile,
permettendo la minimizzazione delle oscillazioni delle concentrazioni di GLP-1 e perciò degli
effetti collaterali. L'incidenza della nausea e del vomito sembra essere minore con gli agonisti
del recettore di GLP-1 ad azione più lunga.
Nel futuro, ci possiamo attendere lo sviluppo di agonisti del recettore di GLP-1 con emivite
ancora più lunghe ed effetti ancora più pronunciati sulla HbA1c e meno effetti collaterali.
Dottor Nauck: Ele, come hai suggerito, abbiamo trattato questa paziente con un agonista del
recettore di GLP-1. La sua HbA1c è diminuita fino a circa 7,0%, e si è mantenuta su questo
intervallo per circa 3 anni. Inoltre, il suo peso corporeo è diminuito di 10 kg. La paziente si
dichiarava contenta della terapia antiiperglicemica.
Riassumendo, le attuali linee guida richiedono un approccio centrato sul paziente nella gestione
dell'iperglicemia. Ciò è rilevante sia in termini di bersagli di trattamento, sia nella scelta degli
agenti. Gli agonisti del recettore di GLP-1 non soltanto riducono la glicemia, ma promuovono
anche la perdita di peso e non sono associati a rischi di ipoglicemia, e Tina ci ha illustrato gli
ulteriori effetti favorevoli sui fattori di rischio cardiovascolare, quali l'abbassamento significativo
della pressione arteriosa.
Dal punto di vista scientifico e del paziente, gli agonisti del recettore di GLP-1 sono una classe
utile di agenti da usare quando si rende necessaria un'intensificazione della terapia
antiiperglicemica. Si stanno conducendo trial degli esiti cardiovascolari per dimostrare la
sicurezza a lungo termine e mostrare un vantaggio potenziale nei pazienti con diabete mellito di
tipo 2.
Vorrei ringraziare Tina, Ele e Stephen per questa discussione.
Grazie di avere seguito questo programma. La nostra speranza è che Lei lo abbia trovato
interessante e che le informazioni La aiutino nel migliorare la gestione dei pazienti diabetici, in
particolare considerando l'uso degli agonisti del recettore di GLP-1.