base

MUTAZIONI
GENICHE
«Nulla ha senso
in biologia se non
alla luce
dell'evoluzione»
T Dobzhansky
DEFINIZIONE DI MUTAZIONE
LE MUTAZIONI SONO DEFINIBILI COME EVENTI CASUALI
E STABILI CHE PRODUCONO UN CAMBIAMENTO EREDITABILE
NEL PATRIMONIO GENETICO.
GENETICO.
LE MUTAZIONI POSSONO INTERESSARE SINGOLE COPPIE
DI NUCLEOTIDI (MUTAZIONI
(MUTAZIONI GENICHE O PUNTIFORMI)
PUNTIFORMI)
OPPURE POSSONO ESSERE DEFINITE COME
MUTAZIONI CROMOSOMICHE (SE E’ INTERESSATA
LA STRUTTURA DEI CROMOSOMI) O GENOMICHE (SE E’ INTERES=
SATO IL NUMERO DEI CROMOSOMI).
UNA MUTAZIONE PUO’ ESSERE TRASMESSA ALLE CELLULE FIGLIE
GENERANDO CLONI DI CELLULE MUTATE. SE LA MUTAZIONE
INTERESSERA’ UNA CELLULA SOMATICA, SI PARLERA’ DI
MUTAZIONE SOMATICA E RISULTERANNO MUTATE SOLO LE
CELLULE DERIVANTI DA TALE CELLULA.
SE, INVECE, LA MUTAZIONE INTERESSA UNA CELLULA DELLA
LINEA GERMINALE, SI PARLERA’ DI MUTAZIONE GERMINALE E
SARA’ TRASMISSIBILE ALLA GENERAZIONE SUCCESSIVA, CON
LA EVIDENTE CONSEGUENZA CHE TUTTE LE CELLULE DEL NUOVO
ORGANISMO PRESENTERANNO LA MUTAZIONE, EREDITABILE
DALLE SUCCESSIVE GENERAZIONI.
CLASSIFICAZIONE SEMPLIFICATA DELLE MUTAZIONI
LE MUTAZIONI POSSONO ESSERE SPONTANEE OPPURE INDOTTE
QUANTI aa
aa.. IN NATURA?
IN NATURA CI SONO 20 aa
aa.. (+ Pirrolisina e Selenocisteina
Selenocisteina)):
•Acidi
•Basici
•Neutri non polari
•Neutri polari
Il
tipo
di
aminoacidi presenti
in una proteina
determinerà
le
caratteristiche
chimiche
della
proteina
MUTAZIONI PUNTIFORMI (PER SOSTITUZIONE DI BASE)
TRANSIZIONI
MUTAZIONI PUNTIFORMI
DI SOSTITUZIONE CHE
AVVENGONO PER SOSTI=
TUZIONE DI UNA BASE
PURINICA CON UNA PURINICA
O DI UNA PIRIMIDINICA CON
UNA PIRIMIDINICA:
PIRIMIDINICA:
AT CON
TA CON
GC CON
CG CON
GC
CG
AT
TA
MUTAZIONI PUNTIFORMI (PER SOSTITUZIONE DI BASE)
TRANSVERSIONI
MUTAZIONI PUNTIFORMI
DI SOSTITUZIONE CHE
AVVENGONO PER SOSTI=
TUZIONE DI UNA BASE
PURINICA CON UNA PIRIMIDINA
O DI UNA PIRIMIDINICA CON
UNA PURINA:
PURINA:
AT
TA
GC
CG
CON
CON
CON
CON
TA o CG
AT o GC
CG o TA
GC o AT
TALI MUTAZIONI POSSONO ESSERE ULTERIORMENTE
CATALOGATE IN BASE AL LORO EFFETTO “FENOTIPICO”:
I)
MISSENSO = LA MUTAZIONE DETERMINA
UN CAMBIAMENTO DEL CODONE CHE CODIFICHERA’ PER UN
aa.. DIVERSO DA QUELLO CODIFICATO ORIGINARIAMENTE. NOTA
aa
NOTA::
TALI MUTAZIONI POSSONO ESSERE NEUTRE (SE IL NUOVO aa
aa..
HA CARATTERISTICHE CHIMICOCHIMICO-FISICHE SIMILI AL WILDWILD-TYPE)
O DI SENSO SE IL NUOVO aa
aa.. SCONVOLGE COMPLETAM. LA
STRUTTURA E LA FUNZIONE DELLA PROTEINA
Es.:: Transizione che porta alla sostituzione dell’ac
Es.
dell’ac.. glutammico con
la valina in posizione 6 della catena β globinica in HbS
HbS..
WT
MUTANTE
ANCHE PATOLOGIE QUALI ALZHEIMER
ALZHEIMER,,
PARKINSON E PIU’ IN GENERALE LE
AMILOIDOSI POSSONO ESSERE DOVUTE
A MUTAZIONI DI QUESTO TIPO CHE
DETERMINANO “MISFOLDING” DELLA
PROTEINA FINALE.
I TETRAMERI DI HbS SONO INSTABILI NELLA FORMA DEOSSIGENATA E
QUANDO LA SATURAZIONE SCENDE AL DI SOTTO DELL’85%
POLIMERIZZANO FORMANDO STRUTTURE PARACRISTALLINE
BASTONCELLARI, I TATTOIDI. QUESTE STRUTTURE SONO INSOLUBILI,
PRECIPITANO ALL’INTERNO DEL GLOBULO ROSSO E NE CAUSANO UNA
DISTORSIONE MORFOLOGICA. I GLOBULI ROSSI FALCIFORMI HANNO UN
TEMPO DI SOPRAVVIVENZA RIDOTTO E CIÒ CAUSA L’ANEMIA. INOLTRE,
A CAUSA DELLA RIGIDITÀ DELLA LORO STRUTTURA NON SONO IN
GRADO DI ATTRAVERSARE APPROPRIATAMENTE I VASI SANGUIGNI
II) NON SENSO = LA MUTAZIONE DETERMINA IL
CAMBIAMENTO DI CODONE WT IN UN SEGANLE
DI STOP (UAA; UAG O UGA)
III) SAME SENSE (O SILENTE) = A CAUSA DELLA DEGENERAZIONE
DEL CODICE, PUO’ VERIFICARSI CHE LA MUTAZIONE DETERMINI
LA COMPARSA DI UN CODONE CHE CODIFICA PER LO STESSO
aa.. DEL WT
aa
MUTAZIONI PUNTIFORMI (FRAMESHIFT)
SONO PROVOCATE DA INSERZIONI O DELEZIONI DI UN
NUCLEOTIDE!
PIU’ PRECOCEMENTE AVVERRA’ TALE MUTAZIONE A LIVELLO DELLA
PORZIONE CODIFICANTE DEL GENE (ESONI CODIFICANTI),
PIU’ GRAVI SARANNO (POTENZIALMENTE) GLI EFFETTI DI TALE
MUTAZIONE SUL PRODOTTO PROTEICO E, IN DEFINITIVA,
SUL FENOTIPO CELLULARE!
MUTAZIONI AUTOSOMICHE
RECESSIVE A CARICO DEL GENE
GJB2 (CODIFICANTE PER LA
CONNESSINA 26 – COMPONENTE
DELLE GIUNZIONI SERRATE TRA
CELLULE) CHE PORTANO ALLA
COMPARSA DI UN CODONE PREMATURO
DI STOP DETERMINANO SORDITA’
CONGENITA..
CONGENITA
MUTAZIONI IN REGIONI NON CODIFICANTI
LE MUTAZIONI POSSONO AVVENIRE ANCHE IN REGIONI NON
CODIFICANTI DEL GENOMA (Es.: REGIONE PROMOTORE
PROMOTORE;; 5’ E 3’UTR
O, ANCORA, A LIVELLO DEI SEGNALI DI RICONOSCIMENTO DELLO
SPLICING O DELLA POLIADENILAZIONE).
POLIADENILAZIONE).
NEI PRIMI DUE CASI E NEL CASO DEI SEGNALI
DI POLIADENILAZIONE, GLI EFFETTI DELLE MUTAZIONI
RIGUARDANO SOPRATTUTTO LA REGOLAZIONE DELL’ESPRESSIONE
GENICA A LIVELLO TRASCRIZIONALE O POST TRASCRIZIONALE.
NEL CASO DI MUTAZIONI A LIVELLO DEI SEGNALI DI
SPLICING, QUESTE POSSONO INTERESSARE LA STRUTTURA E
LA FUNZIONE FINALI DEL PRODOTTO PROTEICO!
PROTEICO!
ESEMPI DI MUTAZIONI A CARICO DEI SITI DONATORI (SD)
O ACCETTORI (SA) DI SPLICING CHE POSSONO DETERMINARE
EXON SKIPPING O INTRON RETENTION.
RETENTION.
ESEMPI DI MUTAZIONI ATTIVANTI SITI CRIPTICI DI SPLICING
CON CONSEGUENTE INTRON RETENTION O PERDITA
DI PORZIONI DI ESONI. I SITI CRIPTICI DI SPLICING
SOMIGLIANO AI SITI CANONICI E TALVOLTA A SEGUITO
DI MUTAZIONI POSSONO ESSERE TRASFORMATI IN SITI
CANONICI..
CANONICI
ESEMPIO DI PATOLOGIA LEGATA A MUTAZIONI SU SITI DI SPLICING
COPIA IN PROSSIMITA’
DEL CENTROMERO
COPIA IN PROSSIMITA’
DEL TELOMERO
IL GENE SMN UMANO E’ NORMALMENTE COINVOLTO NELLA BIOGENESI DELLE snRNP
snRNP..
ESSO E’ PRESENTE IN ALMENO DUE COPIE NELLA REGIONE 5q13: LA COPIA PIU’ VICINA
AL CENTROMERO E’ ESPRESSA ABBONDANTEMENTE MENTRE QUELLA PIU’ VICINA AL TELOMERO
PRODUCE POCHISSIMA PROTEINA.
LE DUE COPIE DI GENI DIFFERISCONO PER UNA SOSTITUZIONE DI TRIPLETTA (TTT IN TTC)
ALL’INTERNO DELL’ESONE 7: QUESTA MUTAZIONE E’ APPARENTEMENTE SILENTE (Phe
(Phe SOTITUITA
DA Phe
Phe).
). IN REALTA’ IL CAMBIAMENTO DELLA C CON LA T DETERMINA DETERMINA UN CAMBIAMENTO
CHE NASCONDE UN ENHANCER DELLO SPLICING, DETERMINANDO UN NON CORRETTO PROCESSAMENTO
DELLA GIUNZIONE TRA INTRONE 6 ED ESONE 7 E CONSEGUENTE INIBIZIONE DEL TRASPORTO
DELL’mRNA
DELL’
mRNA DI SMN2 DAL NUCLEO AL CITOPLASMA.
INDIVIDUI OMOZIGOTI PER LA MUTAZIONE CHE CAUSA PERDITA DI FUNZIONE DEL GENE SMN1
SOFFRONO DI ATROFIA SPINALE MUSCOLARE (MALATTIA DI WERDNIG
WERDNIG-HOFFMANN)
HOFFMANN)..
ALTRI TIPI DI MUTAZIONE: ESPANSIONE DA
TRIPLETTE
ALCUNE REGIONI DEL NOSTRI GENOMA SONO CARATTERIZZATE
DALLA RIPETIZIONE DI SEQUENZE MOLTO CORTE (1(1-6 nt.)
[MICROSATELLITI
MICROSATELLITI],
], DI MEDIA LUNGHEZZA [MINISATELLITI
[MINISATELLITI]] O
DI ESTENSIONE TALE DA COMPRENDERE INTERI GENI [DUPLICONI
[DUPLICONI].
].
IN PARTICOLARE ALCUNE REGIONI DEL GENOMA CONTENGONO
(IN PORZIONI CODIFICANTI) DELLE TRIPLETTE NUCLEOTIDICHE
RIPETUTE IN TANDEM IL CUI NUMERO DI RIPETIZIONI PUO’
VARIARE DA INDIVIDUO AD INDIVIDUO (REGIONI POLIMORFICHE)
IN ALCUNE MALATTIE UMANE SI ASSISTE AD UNA RIDUZIONE O AD UNA ESPANSIONE DI
TALI TRIPLETTE IN REGIONI CODIFIC. CIO’ PUO’ DETERMINARE O LA PERDITA
DELL’ESPRESSIONE GENICA O LA ALTERAZIONE DELLA FUNZIONALITA’ DEI PRODOTTI
DI TALI GENI. L’ESPANSIONE DA TRIPLETTE RIGUARDA PER LO PIU’ LE TRIPLETTE CAG O CGG!
CGG!
PER LA PRIMA VOLTA QUESTE MUTAZIONI SONO STATE DESCRITTE A LIVELLO DEL GENE
FMRFMR
-1, RESPONSABILE DELLA SINDROME DELL’XDELL’X-FRAGILE (1991).
DA
STRACHAN AND READ
CAUSE DELL’ESPANSIONE DA TRIPLETTE: (I) SLIPPAGE MISPAIRING
ESTRUSIONE DELL’ELICA
CAUSE DELL’ESPANSIONE DA TRIPLETTE: (II) CROSSING OVER INEGUALE
ESISTONO STADI “INTEMEDI” DI PRE
PRE-MUTAZIONE
MUTAZIONE,, IN CUI IL
LIVELLO DI AMPLIFICAZIONE DELLE TRIPLETTE NON E’ ANCORA
TALE DA DETERMINARE LA MANIFESTAZIONE DELLA PATOLOGIA.
IN TAL CASO SI E’ PREDISPOSTI ALLA MUTAZIONE PIENA ED E’
MOLTO PROBABILE CHE IL FENOTIPO PATOLOGICO SI MANIFESTI
ALLA GENERAZIONE SUCCESSIVA!
SUCCESSIVA! SI OSSERVA ANCHE UNA CORRELAZIONE TRA IL
NUMERO DI RIPETIZIONI PRESENTI E GRAVITA’ E/O ETA’ DI INSORGENZA
DELLA MALATTIA (ANTICIPAZIONE
(ANTICIPAZIONE)!
)!
X fragile
(309550
309550))
Frequenza: 1/4000 maschi
Frequenza:
maschi..
Ereditarietà:: Legata al cromosoma X. Malattia causata da
Ereditarietà
mutazione dinamica
dinamica..
Genetica:: Nel 1991 è stato identificato il gene responsabile
Genetica
responsabile.. La
mutazione è caratterizzata dall’amplificazione di un tratto di
DNA costituito da una specifica sequenza ripetuta (CGG)
(CGG).. Nei
soggetti normali è presente un numero di ripetizioni variabili da
6 a 55
55.. Esistono due differenti tipi di mutazione
mutazione:: la
premutazione (56
56-200
200)) e la mutazione completa (>
(>200
200)). La
probabilità di espansione aumenta con le dimensioni della
premutazione e quindi con il passare delle generazioni
(Paradosso di Sherman
Sherman)).
Diagnosi:: La diagnosi molecolare (Southern blot
Diagnosi
blot)) permette di
individuare anche gli individui con la premutazione
premutazione..
Malattia di Huntington
(143100
143100))
Frequenza:: 5-10/100.000 nati vivi
Frequenza
Ereditarietà:: autosomica dominante. Malattia causata da
Ereditarietà
mutazione dinamica
Genetica:: Il gene responsabile della malattia ed il suo prodotto
Genetica
proteico sono stati identificati
identificati.. Il gene definito Intersting
Transcript (IT
(IT-15
15),
), è localizzato sul braccio corto del cromosoma
4 (4p16
16..3). La malattia è associata all’amplificazione patologica di
una specifica sequenza ripetuta (CAG) nell’allele mutato
mutato.. Nella
popolazione normale la tripletta è ripetuta 10
10-30 volte
volte.. Nei
pazienti affetti il numero di ripetizioni varia da 36 a più di 100
100..
Un numero intermedio di espansioni 30
30-35 volte, è considerato
una premutazione
premutazione..
Diagnosi:: Il test genetico si basa sulla determinazione del numero di
Diagnosi
espansione della tripletta
tripletta..
http:://www
http
//www..ncbi
ncbi..nlm
nlm..nih
nih..gov/
gov/omim
omim
ESEMPIO DI COLLEGAMENTO
http://omim.org/entry/600354
LE MUTAZIONI POSSONO ESSERE SPONTANEE OPPURE INDOTTE
DA AGENTI CHIMICI O FISICI. TALI AGENTI SONO DETTI
MUTAGENI..
MUTAGENI
NELLA MAGGIORPARTE DEI CASI LE MUTAZIONI SPONTANEE
INSORGONO DURANTE LA DUPLICAZIONE DEL DNA,
DNA, PER EVENTI
CASUALI (MAL FUNZIONAMENTO DEI SISTEMI DI RIPARAZIONE
O SCORRETTA ATTIVITA’ DI PROOFREADING DELLE DNA POL)!
Frequenza di mutazione: numero di volte in cui una mutazione si verifica in una
popolazione di cellule o individui
Tasso di mutazione: probabilità che una mutazione si verifichi nel tempo.
Nell’uomo il tasso di mutazione spontanea per un singolo gene è 10-4 – 10-5 /
gene / generazione
RICORDA::
RICORDA
PER LA DNA POL III
PROCESSIVITA’ : 5050-100 nt./sec. in Eucarioti
Eucarioti;;
500500
-1000 nt./sec. in Procarioti.
TASSO DI ERRORE : < 1nt./109 nt. aggiunti
MUTAZIONI SPONTANEE
i) BASI TAUTOMERICHE
SE DURANTE LA SINTESI DEL NUOVO DNA SI INSERISCONO
NUCLEOTIDI CHE CONTENGONO BASI AZOTATE IN FORMA
TAUTOMERICA,, L’ERRORE E’ GARANTITO!
TAUTOMERICA
FORME RARE DELLE
PIRIMIDINE
(C*::A; T*:::G)
FORME RARE DELLE
PURINE
(A*::C; G*:::T)
ESEMPIO DI GUANINA (G) TAUTOMERICA CHE FORMA UN LEGAME
NON CANONICO CON LA TIMINA (T).
ii)) PROTRUSIONE DELL’ELICA
ii
iii)) DEPURINAZIONE E DEAMINAZIONE
iii
DEPURINAZIONE = PERDITA
SPONTANEA DI UNA PURINA
(A o G) DAL NUCLEOTIDE.
NELL’ELICA DI NUOVA
SINTESI POTRA’ ESSERE
INCORPORATO QUALUNQUE
nt., MANCANDO LO STAMPO
DEAMINAZIONE = PARTICOLARMENTE
GRAVE E’ LA DEAMINAZIONE
DELLA 55-Me
Me-C IN T (PUNTI DEL GENOMA
CON 55-Me
Me-C SONO HOT SPOTS
MUTAZIONALI)
A)
B)
I PUNTI DEL GENOMA DOVE VI E’ PRESENZA DI 5mC
SONO HOT SPOTS (PUNTI CALDI) MUTAZIONALI
MUTAZIONI INDOTTE
i)
-
MUTAGENI CHIMICI:
CHIMICI:
ANALOGHI DI BASE (Es.: 5 Br
Br-URACILE
URACILE);
);
AGENTI ALCHILANTI (Es.: METILMETANSULFONATO);
AGENTI INTERCALANTI (Es.: PROFLAVINA; ETIDIO BROMURO)
IL 5-Br
Br-U E’ UN ANALOGO DI BASE
DELLA TIMINA;
TIMINA; DERIVA INFATTI
DA QUEST’ULTIMA PER
SOSTITUZIONE DEL GRUPPO CH3
CON IL BROMO (Br). ALLO STATO
RARO SI COMPORTA COME UNA
CITOSINA. CIO’ DETERMINERA’
UNA MUTAZIONE DALLA COPPIA
5-Br
Br-U/A IN C/G!
C/G!
NOTA:: NON TUTTI GLI ANALOGHI DI BASI SONO MUTAGENI.
NOTA
Es.: LA AZIDOTIMIDINA (AZT) E’ UN ANALOGO DELLA TIMIDINA
CHE VIENE USATO PER LA CURA DELL’AIDS.
DELL’AIDS. QUESTO ANALOGO
AL 3’C DEL DESOSSIRIBOSIO HA UN GRUPPO AZIDE (N3) IN LUOGO
DEL CANONICO 3’3’-OH
OH.. QUANDO QUESTO ANALOGO DI BASE VIENE
INCORPORATO NEL cDNA (PRODOTTO DELLA RETROTRASCRIZIONE
DELL’RNA DEL VIRUS IN cDNA
cDNA,, APPUNTO), QUESTO NON POTRA’
PROSEGUIRE IL SUO ALLUNGAMENTO IN DIREZIONE 5’5’-3’. SEMBRA
CHE QUESTO ANALOGO SIA PREFERENZIALMENTE LEGATO DALLA
TRASCRITTASI INVERSA DEL VIRUS, SICCHE’ NON INTERFERISCE CON
LA POLIMERASI DELL’OSPITE!
EFFETTI DEGLI AGENTI ALCHILANTI:
LA G METILATA SI COMPORTA COME LA A;
LA T METILATA SI COMPORTA COME LA C!
GLI AGENTI INTERCALANTI HANNO UNA STRUTTURA
CHIMICA SIMILE ALLA COPPIA DI BASI PURINA/PIRIMIDINA,
PURINA/PIRIMIDINA,
COSì POSSONO ESSERE INSERITI ALL’INTERNO DI UNA
MOLECOLA DI DNA
DNA,, POTENDO DETERMINARE UNA MUTAZIONE
FRAMESHIFT!!
FRAMESHIFT
ANCHE IL BROMURO DI ETIDIO E’
UN POTENTE AGENTE MUTAGENO
INTERCALANTE!
MUTAZIONE FRAMESHIFT
PER INSERZIONE
MUTAZIONE FRAMESHIFT
PER DELEZIONE
MUTAZIONI INDOTTE
ii)
MUTAGENI FISICI:
FISICI:
ESISTONO DUE FORME DI RADIOAZIONI: (a) QUELLE CHE VIAGGIANO
SOTTO FORMA DI ONDE (RAGGI γ E RADIAZIONI ELETTROMAGNETICHE
AD ALTA ENERGIA); (b) LE PARTICELLE ATOMICHE (α
(α e β).
LA QUANTITA’ DI ENERGIA RILASCIATA DA UNA PARTICOLARE RADIAZIONE
INFLUENZA IL MECCANISMO ED IL GRADO DEL DANNO AL DNA. LA QUANTITA’
DI ENERGIA ASSORBITA DAI TESSUTI CORPOREI SI MISURA IN GRAY (Gy
(Gy).
).
1 Gy = RILASCIO AI TESSUTI CORPOREI DI 1 Joule DI ENERGIA PER Kg DI
TESSUTO.. L’ENTITA’ DEL DANNO DIPENDE DALLA FREQUENZA CON CUI UNA
TESSUTO
PARTICOLARE FONTE DI RADIAZIONE RILASCIA ENERGIA (LET = DESCRIVE
LA QUANTITA’ DI ENERGIA RILASCIATA DA UNA FONTE DI ENERGIA MENTRE
ATTRAVERSA UNA DISTANZA FISSA). L’ENTITA’ DEL DANNO BIOLOGICO CAUSATO
DA RADIAZIONI SI MISURA IN SIEVERT (Sv).
(Sv).
-
LUCE ULTRAVIOLETTA (UV) [RADIAZIONI NON IONIZANTI];
-
RADIAZIONI IONIZZANTI
RADIAZIONI IONIZZANTI
COMPRENDONO PARTICELLE α, β E RAGGI γ (ONDE DI ENERGIA).
IL LORO NOME DERIVA DALLA CAPACITA’ CHE TALI RADIAZIONI
HANNO DI IONIZZARE LE MOLECOLE CHE ESSE COLPISCONO.
LE RADIAZIONI IONIZZANTI POSSONO DANNEGGIARE DIRETTAMENTE
IL DNA CAUSANDO LA IONIZZAZIONE DEGLI ATOMI CHE LO COSTITUISCONO
OPPURE INDIRETTAMENTE PER INTERAZIONE CON MOLECOLE DI ACQUA
(RADIOLISI
RADIOLISI),
), GENERANDO INTERMEDI PERICOLOSI NOTI COME ROS (SPECIE
REATTIVE DELL’OSSIGENO).
PROVE SCIENTIFICHE HANNO DIMOSTRATO CHE IL DANNO PIU’ IMPORTANTE
ASSOCIATO CON LA CANCEROGENESI INDOTTA DA RADIAZIONI IONIZZANTI
SIA COSTITUITO DA ROTTURE DEL DOPPIO FILAMENTO DI DNA.
LA FONDAZIONE PER LA RICERCA SUGLI EFFETTI DELLE RADIAZIONI PUBBLICA
PERIODICAMENTE RAPPORTI SULLA MORTALITA’ DELLA COORTE DEL
LIFE SPAN STUDY DI 80000 SOPRAVVISSUTI ALL’ULTIMO BOMBARDAMENTO
ATOMICO (ULTIMO RAPPORTO DI PRESTON et al., 2003) – 3 PUNTI:
1) LEUCEMIA è IL CANCRO PIU’ FREQUENTE INDOTTO DA RADIAZIONI
IONIZZANTI;
2) ETA’ E’ UN FATTORE DI RISCHIO (LE PERSONE ESPOSTE DA BAMBINI SONO
QUELLE PIU’ SOGGETTE);
3) IL RISCHIO DI TUMORI SOLIDI AUMENTA LINERAMENTE CON LA DOSE DI
RADIAZIONE.
DA “Biologia Molecolare del Cancro” – di Lauren Pecorino, 1° Ed
Ed.. italiana, 2010
RADIAZIONI UV
LE RADIAZIONI UVB (λ
(λ = 280280-315 nm
nm)) SONO QUELLE A MAGGIORE POTERE
CANCEROGENO E SONO LE PRINCIPALI RESPONSABILI DELLA FORMAZIONE
DEI DIMERI DI TIMINA E DEL CANCRO ALLA PELLE;
I RAGGI UVA DANNEGGIANO INDIRETTAMENTE IL DNA, MEDIANTE PRODUZIONE DI ROS.
UN ESEMPIO DI MUTAZIONE INDOTTA DA RAGGI UV:
I DIMERI DI CICLOBUTANO
CICLOBUTANO-TIMINA.
IN PRESENZA DI TALI DIMERI LA REPLICAZIONE DEL DNA
O SI BLOCCA OPPURE, RICONOSCENDO NELLO STAMPO UN SITO
ABASICO, INCORPORA UNA BASE A CASO (DI
(DI SOLITO LA A)!
LA PELLE E’ COSTITUITA PRINCIPALMENTE DA 3 TIPI DI CELLULE:
1) CELLULE SQUAMOSE;
2) BASALI;
3) MELANOCITI.
I RAGGI UV NON RIESCONO A PENETRARE IN FONDO NELLA PELLE E DI CONSEGUENZA
DANNEGGIANO QUEST’ULTIMA POTENDO DETERMINARE INSORGENZA DI
DI::
1) CARCINOMA A CELLULE SQUAMOSE (SCC);
2) CARCINOMA A CELLULE BASALI (BCC);
3) MELANOMA.
TIPICAMENTE I RAGGI UVC PENETRANO SOLO NELLO STRATO SUPERFICIALE DELLA
PELLE; GLI UVB NEL LIVELLO BASALE DELL’EPIDERMIDE; GLI UVA NEL LIVELLO
ACELLULARE DEL DERMA.
I FILTRI SOLARI CONTENGONO ALCUNE SOSTANZE (ES.: I CINNAMATI) CHE ASSORBONO
I RAGGI UV E SOSTANZE INORGANICHE (QUALI Zn
Zn;; OSSIDI DI TITANIO…
TITANIO…)) CHE SERVONO
A MINIMIZZARE L’ASSORBIMENTO DI UV DA PARTE DELLA PELLE.
NOTA: ALCUNI FARMACI (ES.: ANTIBIOTICI FLUOROCHINOLONICI SONO CANCEROGENI
FOTOSENSIBILIZZANTI,, QUINDI DURANTE LA TERAPIA CON QUESTI FARMACI SAREBBE
FOTOSENSIBILIZZANTI
BENE LIMITARE L’ESPOSIZIONE AI RAGGI SOLARI)
Test di Ames
Ca. 109 cellule di Salmonella typhimurium auxotrofe (non produttrici) per His
(His-) vengono seminate su una piastra priva di His
His.. Tali ceppi sono modificati
in modo da avere una parete permeabile alle sostanze da testare ed un sistema di
riparazione SOS (in grado di causare a sua volta mutazioni) iperattivo. Le cellule
sono fatte crescere in terreno contenente una piccola quantità di omogenati di
fegato di ratto per simulare la presenza di enzimi del fegato di mammiferi. Dopo
2 giorni di incubazione a 37°
37°C si verifica la presenza di mutanti revertenti (His+)
rispetto alla piastra controllo. Quanti più mutanti sono presenti, tanto più mutagena
è la sostanza testata. NOTA: il test di Ames permette di stabilire se una sostanza è
mutagena, non se è cancerogena.
LE REVERSIONI
LE MUTAZIONI PER REVERSIONE CAUSANO UN
CAMBIAMENTO GENOTIPICO IN DIREZIONE DAL
MUTANTE AL SELVATICO.
• VERA REVERSIONE (RIPRISTINO DELL’aa
DELL’aa..
WILD/TYPE);
• REVERSIONE PARZIALE (CODIFICA DI UN aa
aa..
DIVERSO DAL WILD/TYPE MA CHE COMUNQUE
HA FUNZIONI SIMILI.
SOPPRESSIONE INTERGENICA
GLI EFFETTI DI UNA MUTAZIONE
POSSONO ESSERE DIMINUITI
OD ABOLITI ATTRAVERSO MUTAZIONI
SOPPRESSORE (INTRA
(INTRA-- OD
INTER--GENICA).
INTER
UNA MUTAZIONE SOPPRESSORE
NON COMPORTA LA REVERSIONE
DELLA MUTAZIONE ORIGINARIA,
AL CONTRARIO ESSA MASCHERA
O COMPENSA GLI EFFETTI DELLA
PRIMA MUTAZIONE!
SOPPRESSIONE INTRAGENICA
MECCANISMI DI RIPARAZIONE
DEL DNA
QUANDO LE CELLULE DIVENTANO SENESCENTI (PRIMA DI ANDARE
INCONTRO A MORTE PER APOPTOSI O, PEGGIO, DI INIZIARE UN
PROCESSO DI CARCINOGENESI), LA CAPACITA’ DI RIPARO
DEL DNA DIVIENE FONDAMENTALE PER MANTENERE IL PIU’
POSSIBILE INTEGRO IL LORO GENOMA.
OGGI MOLTI GENI RITENUTI CAPACI DI INFLUENZARE LA
DURATA DELLA VITA, SI SONO DIMOSTRATI ESSERE PARTE
INTEGRANTE DEI MECCANISMI DI RIPARAZIONE DEL DNA!
ESISTONO PRINCIPALMENTE 3 MECCANISMI
DI RIPARAZIONE DEL DNA:
DNA:
1) MECCANISMI DIRETTI (CHE NON RICHIEDONO
UNO STAMPO DI DNA PER POTER AGIRE);
2) MECCANISMI DI RIPARO NEL SINGOLO FILAMENTO;
FILAMENTO;
3) MECCANSIMI DI RIPARO DEL DOPPIO FILAMENTO.
FILAMENTO.
MECCANISMI DIRETTI
- SISTEMA DELLA METIL GUANINA METIL TRANSFERASI (MGMT)
CHE RIMUOVE SPEFICAMENTE I GRUPPI METILE DALLA GUANINA
(CHE, SE METILATA A SEGUITO AD ESPOSIZIONE AD AGENTI
ALCHILANTI, SI COMPORTA COME UN’ADENINA);
-SISTEMA DELLA FOTOLIASI
FOTOLIASI,, CHE NEI BATTERI ED IN ALTRI
ORGANISMI (NON I MAMMIFERI) ROMPE IL LEGAME
TRA I DIMERI DI TIMIDINA. NEI MAMMIFERI ENZIMI
OMOLOGHI A QUELLI IMPLICATI NELLA FOTOLIASI
REGOLANO IL CICLO CIRCADIANO.
MECCANISMI DI RIPARO NEL SINGOLO FILAMENTO
QUANDO SOLO UNO DEI DUE FILAMENTI DI UN CROMOSOMA
(MONOCROMATIDICO) PRESENTA UN DIFETTO, L’ALTRO FILAM.
PUO’ ESSERE USATO COME STAMPO PER GUIDARE LA CORREZIONE
DEL FILAMENTO DANNEGGIATO. I PRINCIPALI MECCANISMI
DI RIPARAZIONE CHE INTERVENGONO SONO MECCANISMI
DI RIPARO PER ESCISSIONE, CHE POSSONO AVVNIRE PER
(I) ESCISSIONE DELLE BASI (BER
(BER);
);
(II) ESCISSIONE DEL NUCLEOTIDE (NER
(NER).
).
MECCANISMO DI RIPARAZIONE PER ESCISSIONE DI BASE (BER)
1)
RIMOZIONE DI BASE AZOTATA DANNEGGIATA
MEDIANTE SPECIFICHE DNA GLICOSILASI;
2)
RIMOZIONE DEL NUCLEOTIDE PRIVO DI BASE
(AP) AD OPERA DI UNA ENDONUCLEASI AP;
3)
RIEMPIMENTO DEL GAP CON IL Nt
Nt.. CORRETTO
MEDIANTE DNA POL b;
4)
CHIUSURA DEL NICK TRAMITE UNA SPECIALE
DNA LIGASI (DNA LIGASI III).
MECCANISMO DI RIPARAZIONE PER ESCISSIONE DI NUCLEOTIDI
(NER)
SI ATTUA PER RIPARARE DANNI CHE
COINVOLGONO DA 2 A 30 Nt
Nt.. (Es.: DIMERI
DI TIMINA).
1)
DANNO RICONOSCIUTO DA FATTORI
PROTEICI (UvrA
(UvrA E B) CHE SI ASSEMBLANO
SU DI ESSO;
2)
3)
UvrC SCALZA UvrA
UvrA;;
UvrB/C
UvrB
/C OPERA DEI TAGLI AL 5’ ED
AL 3’ DEL FILAMENTO DANNEGGIATO;
4)
UvrB E C VENGONO RILASCIATI
ED UvrD FUNGENDO DA ELICASI
SVOLGE L’ELICA IN PROSSIMITA’
DEL DANNO PERMETTENDO AD UNA
ESONUCLEASI DI RIMUOVERE UN TRATTO
DI DNA;
5)
DNA POL RIEMPIE L’INTERRUZIONE;
6)
DNA LIGASI RIPRISTINA IL LEGAME
FOSFODIESTERICO.
DIFETTI A CARICO DI GENI
CONVOLTI NEI MECCANISMI
DI RIPARAZIONE PER
ESCISSIONE DI nt. SONO
RESPONSABILI DI DIVERSE
PATOLOGIE GENETICHE
COME LO Xeroderma
Pigmentosum,, CARATTERIZ=
Pigmentosum
ZATO DA NUMEROSE LESIONI
PIGMENTOSE CUTANEE E DALLA
INSORGENZA DI CARCINOMI
BASOCELLULARI MULTIPLI.
ALTRE SINDROMI:
Sindrome di Cockayne (ipersensibilita agli
UV ed agli agenti chimici)
Tricotiodistrofia:: sensibilita della pelle e
Tricotiodistrofia
fragilita di unghia e capelli
NEI BATTERI E’ STATO RILEVATO
UN MECCANISMO DI MISMATCH
REPAIR (MMR),
(MMR), CHE CORREGGE ERRORI DI
REPLICAZIONE O RICOMBINAZIONE
CHE HANNO DETERMINATO LA
FROMAZIONE DI NUCLEOTIDI
NON CORRETTAMENTE APPAIATI.
MutS RICONOSCE I nt. NON COR=
RETTAMENTE APPAITI, MutL
STABILIZZA IL COMPLESSO E MutH
NEI PROCARIOTI RILEVA IL
FILAMENTO PARENTALE (METILATO),
TAGLIANDO IL FILAMENTO DI
DNA NON METILATO (DI
(DI NEOSINTESI).
IL TRATTO DI DNA NEOSINTETIZZATO
CHE CONTIENE L’APPAIAMENTO ERRATO
VIENE EXCISO!
MECCANISMI DI RIPARO NEL DOPPIO FILAMENTO
(QUANDO IL DANNO E’ PRESENTE SU ENTRAMBI I
FILAMENTI)
NELLE CELLULE IN DIVISIONE PUO’ VERIFICARSI LA ROTTURA DI
ENTRAMBI I FILAMENTI DELLA DOPPIA ELICA. CIO’
COSTUITUIREBBE UN GRAVE DANNO PER IL GENOMA DELLA CELL.
ESISTONO DUE TIPI PRINCIPALI DI MECCANISMI DI
RIPARAZIONE:
1) RIPARAZIONE PER RICOMBINAZIONE;
RICOMBINAZIONE;
2) NON
NON-HOMOLOGOUS ENDEND-JOINING
RIPARAZIONE PER RICOMBINAZIONE OMOLOGA
LA SEQUENZA CORRETTA E’
E’ RICOSTRUITA UTILIZZANDO
COME STAMPO IL CROMATIDIO
FRATELLO INTATTO.
PRINCIPALI GENI UMANI COINVOLTI
IN QUESTA VIA DI RIPARAZIONE:
1) NBS (Sindrome da rotture cromosomiche
di tipo Nijmegen)
2) BLM (Sindrome di Bloom);
3) BRCA1 e BRCA2 (Geni della suscettibilità
del tumore al seno.
RIPARAZIONE PER GIUNZIONE NON OMOLOGA
DELLE ESTREMITA’
GRANDI COMPLESSI MULTIPROTEICI
SI ASSEMBLANO IN CORRISPONDENZA
DEI PUNTI DI ROTTURA DELLA MOLECOLA
DI DNA E LA DNA LIGASI, A PRESCINDERE
DA QUALE SIA LA SEQ
SEQ.. DI DNA, UNISCE
LE ESTREMITA’ ROTTE.
SI ASSISTE SEMPRE A PERDITA DI DNA
DALLE ESTREMITA’ ROTTE (E’ UN MECCANISMO
DI “EXTREMA RATIO”
RATIO” CHE QUASI
SICURAMENTE GENERA MUTAZIONI E
RIARRANGIAMENTI CROMOSOMICI).
MUTAZIONI
CROMOSOMICHE
IL NUMERO E LA MORFOLOGIA DEI
CROMOSOMI SONO CARATTERISTICHE
COSTANTI E STABILI DI OGNI SPECIE E
DI CIASCUN INDIVIDUO APPARTENENTE
ALLA SPECIE!
MUTAZIONI CROMOSOMICHE
Di numero
(Aneuploidie – Monosomie – Trisomie
Trisomie))
Di struttura
(Delezioni,
Delezioni, inserzioni, traslocazioni
traslocazioni,,
inversioni)
Aberrazioni di Struttura
POICHè UNA VARIAZIONE DI
STRUTTURA DI UN CROMOSOMA SIA
TALE, BISOGNA CHE SIA VISIBILE AL
MICROSCOPIO: PERTANTO
QUESTA DEVE COINVOLGERE ALMENO 6
x 106 COPPIE DI BASI (VECCHIA
(VECCHIA
DEFINIZIONE))
DEFINIZIONE
CGH (COMPARATIVE GENOME
HYBRIDIZATION) ARRAY
RISOLUZIONE
FINO A 20 Kb
GREEN
(TEST)
RED
(CONTROL)
PAZIENTE CON DELEZIONE IN ETEROZIGOSI
No Caption Found
Wada, N. et al. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:4595-4601
Copyright ©2002 The Endocrine Society
Duplicazioni
GLI EFFETTI FENOTIPICI DELLA DUPLICAZIONE NON SONO SEMPRE
RILEVABILI E SOLO IN POCHI CASI RISULTANO LETALI (NELLA NOSTRA
SPECIE 9p+). IMPORTANTI PER LA FORMAZIONE DELLE FAMIGLIE GENICHE.
DUPLICAZIONI TANDEM
DUPLICAZIONI TANDEM
INVERTITA
DUPLICAZIONI TANDEM
TERMINALE
Delezioni
POSSONO ESSERE INDOTTE DA VIRUS,
RADIAZIONI IONIZZANTI, SOSTANZE
CHIMICHE, ALTE TEMPERATURE.
GLI EFFETTI FENOTIPICI DELLE DELEZIONI
SONO SOLITAMENTE + GRAVI RISPETTO
ALLE DUPLICAZIONI.
DUPLICAZIONI.
POSSONO ESSERE TERMINALI OD
INTERSTIZIALI. DELEZIONI DI UN INTERO
AUTOSOMA NELL’UOMO NON SONO
COMPATIBILI CON LA VITA.
Retinoblastoma
Delezione 13q14
Sindrome di Cri
Cri-du
du-chat
Delezioni di una parte del
braccio corto del cromosoma
5 (in particolare nei punti
5p15.3 e 5p15.2)
Delezione
5p-15.3
5p-15.2
11q
13q14
15q
(paterno)
Sindrome
Fenotipo
Cri du chat
Pianto simile al miagolio di un
gatto, diverse anomalie del viso,
severo ritardo mentale
Tumore di
Wilms -
Tumore renale a livello
embrionale
Retinoblastoma
Tumore dell’occhio. Pazienti con
mutazioni di questa regione (in
particolare delezione del gene
RB1 (o pRb) sono soggetti a
sviluppare tumori anche in altri
distretti (v.ciclo cellulare)
Sindrome di
Prader-Willi
Astenia ed accrescimento lento
nei neonati
Obesità ed attacchi compulsivi di
fame nei bambini e negli adulti
IN GENERALE NELLE REGIONI
DELETE DEI CROMOSOMI
OTTENUTI DA CELLULE
TUMORALI , MAPPANO GENI
ONCOSOPPRESSORI!!
ONCOSOPPRESSORI
Inversioni
ALL’INTERNO DI UNO STESSO CROMOSOMA SI FORMANO DUE FRATTURE
ED IL FRAMMENTO VIENE REINSERITO DOPO AVER EFFETTUATO UNA
ROTAZIONE DI 180
180°
°
Effetti inversione pericentrica (durante il crossing
over in pachitene
pachitene)) alla gametogenesi
¼ Normali
NOTA:
QUESTI EFFETTI
SI HANNO SOLO
IN CASO DI INV
ETEROZIGOTE
¼ con contenuto genico
normale
ma portatori di
Inversione
½ Non vitali poiché
portatori
di delezioni
delezioni/Duplicazioni
/Duplicazioni
Traslocazioni
SPOSTAMENTO DI TRATTI DI DNA SECONDO ALMENO 3 POSSIBILITà
POSSIBILITà::
1) TRASLOCAZ. INTRACROMOSOMICA NON RECIPROCA;
2) TRASLOCAZ. INTERCROMOSOMICA NON RECIPROCA;
3) TRASLOCAZIONE INTERCROMOSOMICA RECIPROCA
Traslocazioni
Effetti durante
la gametogenesi
Traslocazioni:: il caso del cromosoma Philadelphia
Traslocazioni
Traslocazione intercromosomica
reciproca tra i cromosomi 9 e 22
In seguito allo spostamento
del gene abl (chr 9) in pros=
simità del gene bcr (chr 22)
si viene a formare una proteina
TirosinTirosin
-chinasi di fusione che
determina la crescita incontrollata
dei mieloblasti (cellule staminali
dei leucociti del sangue) con conse=
guente insorgenza della Leucemia
Mieloide Cronica (CML
(CML)).
Gleevec:: un approccio terapeutico alla CML
Gleevec
Traslocazioni:: il linfoma di Burkitt
Traslocazioni
Traslocazione intercromosomica
reciproca tra i cromosomi 8 e 14.
14.
Il linfoma di Burkitt è un
tumore di origine virale
che interessa le cellule B
del sistema immunitario. In
particolare il protoproto-oncogene
c-Myc si sposta dal chr 8 al 14, a
valle del promotore
delle immunoglobuline!
Traslocazione non reciproca
intercromosomica:
Il caso della traslocazione
Robertsoniana o fusione centrica
Trasferimento di un’estremità di un cromosoma
sul centromero di un cromosoma acrocentico
1/6
1/2
FALSO MONOSOMICO
CROMOSOMA SUBMETACENTRICO,
COSTITUITO DALLA FUSIONE DEI
BRACCI q DEI CHR. 14 E 21
1/6
1/6
NON COMPATIBILE
CON LA VITA
NOTA:: DUPLICAZIONI, INVERSIONI E
NOTA
TRASLOCAZIONI POSSONO REVERTERE
ATTRAVERSO MECCANISMI OPPOSTI
A QUELLI CHE LE HANNO GENERATE.
LE DELEZIONI NON POSSONO REVERTERE.
Aberrazioni di Numero
IL NUM. CROMOSOMICO CARATTERISTICO DELLA
SPECIE è
RAPPRESENTATO DAL SET APLOIDE DEI CROMOSOMI,
DESIGNATO CON n,
n, PRESENTE NEI GAMETI.
GLI INDIVIDUI DI UNA SPECIE CHE PORTANO NELLE
PROPRIE CELLULE UN NUMERO CROMOSOMICO
DIFFERENTE DA QUELLO CARATTERISTICO, VENGONO
DEFINITI ETEROPLOIDI ED ETEROPLOIDIA è LA
VARIAZIONE NUMERICA.
Euploidia: il num
Euploidia:
num.. di Chr
Chr.. È
variato rispetto al normale
per interi set cromosomici
Aneuploidia: variazione del num
Aneuploidia:
num..
di Chr
Chr.. in riferimento alla singola
coppia o unità cromosomica
CAUSE + FREQUENTI DELLA POLIPLOIDIA
POLIPLOIDIA:: ENDOMITOSI ED
ENDOREDUPLICAZIONE
CAUSE + FREQUENTI DELL’ ANEUPLOIDIA
ANEUPLOIDIA::
DURANTE LA I° O LA II
II°
° DIVISIONE MEIOTICA,
PER ANOMALIE NELLA DISTRIBUZIONE DEI
CROMOSOMI O DEI CROMATIDI AI POLI DEL FUSO
NON DISGIUNZIONE ALLA
MEIOSI I°
NON DISGIUNZIONE ALLA
MEIOSI II
II°
°
Aneuploidie
Autosomiche
Aneuploidie
Sessuali
NOTA:: TUTTE LE MONOSOMIE AUTOSOMICHE NELLA NOSTRA SPECIE NON
NOTA
SONO COMPATIBILI CON LA VITA!
CA.. 35% DEGLI ABORTI SPONTANEI SONO DOVUTI AD
CA
ANEUPLOIDIE. L’INCIDENZA DELLE ANEUPLOIDIE E’
PER CA
CA.. IL 20% A CARICO DELLE CELLULE UOVO!
IN GENERALE QUESTI ASSETTI
CROMOSOMICI SBILANCIATI SONO
FRUTTO DEL CONTRIBUTO ANOMALO DI
UNA DELLE DUE CELLULE GAMETICHE
NELLA FORMAZIONE DELLO ZIGOTE DA
CUI SI è SVILUPPATO IL SOGGETTO
MUTATO.
TALI CONDIZIONI DI ANEUPLOIDIA QUASI SEMPRE
DIPENDONO DA ERRORI DI NON DISGIUNZIONE MEIOTICA A
CARICO DEGLI AUTOSOMI (ANEUPLOIDIE AUTOSOMICHE) O
DEI CHR. SESSUALI (AENUPLOIDIE SESSUALI) E QUASI
SEMPRE CORRELANO CON L’Età AVANZATA DELLA MADRE.
I PRIMNCIPALI MECCANISMI CHE PORTANO
ALL’ANEUPLOIDIA DEL GAMETE FEMMINILE SONO:
i)
NONNON
-DISGIUNZIONE DI INTERE COPPIE DI
CROMOSOMI;
ii)
PREMATURA DIVISIONE DI UN CROMOSOMA
NEI SUOI CROMATIDI FRATELLI SEGUITA DA
LORO SEGREGAZIONE “RANDOM” (Angell
(Angell,, 1991).
Aneuploidie autosomiche
Sindrome di Down
CARIOTIPO DELLA SINDROME
PRIMARIA:: 47, XX o XY, +21
PRIMARIA
IL CARIOTIPO DELLA SINDROME
SECONDARIA (DOVUTA A
TRASLOCAZIONE
ROBERTSONIANA) SARà
46, XX o XY, +21
SEGNI CARATTERISTICI DELLA
SINDROME::
SINDROME
Brachicefalia, viso tondeggiante, obliquità
della rima palpebrale, epicanto (plica
(plica
cutanea dell’occhio che determina
la caratteristica facies orientaleggiante),
sella nasale piatta, lingua larga, palato
stretto, padiglioni auricolari ripiegati,
ipotonia muscolare, mani piccole e dita brevi,
frequenti cardiopatie, palmo della mano
peculiare, modesta difesa immunitaria,
di norma statura bassa, ridotto numero di
neuroni corticali, insufficiente mielinizzazione
dei nervi periferici con conseguenti degene=
razione neuronale e ritardo mentale + o –
grave!
Sindrome di Edwards
CARIOTIPO DELLA SINDROME
DI EDWARDS
EDWARDS:: 47, XX o XY, +18
SEGNI CARATTERISTICI DELLA
SINDROME::
SINDROME
Complesso di malformazioni rilevanti e diffuse
nell’organismo, con gravi condizioni di ritardo mentale
e motorio. A prognosi infausta (3 mesi per i maschi
e 9 mesi per le femmine), soprattutto per gravi
cardiopatie ed encefalopatie.
Microcefalia, cranio allungato, orecchie malformate
ed a basso punto di inserzione, mandibole e cavità
orale + piccole della norma ed altre malformazioni
Somatiche.
Sindrome di Patau
CARIOTIPO DELLA SINDROME
DI EDWARDS
EDWARDS:: 47, XX o XY, +13
SEGNI CARATTERISTICI DELLA
SINDROME::
SINDROME
Gravi malformazioni congenite e ritardo psicomotorio.
Prognosi infausta (3(3-4 mesi), nonostante lo sviluppo
iniziale del neonato sembri “normale”.
Microcefalia, orecchie malformate, labio
labio-palato
palato-schisi
(labbro leporino con palato fessurato), dita malformate e
polidattilia, separazione degli emisferi cerebrali incompleta
od assente, difetti scheletrici, intestinali, cardiaci e sordità.
Aneuploidie sessuali
SONO IN GENERALE MEGLIO TOLLERATE DALL’ORGANISMO UMANO
TANTO CHE GLI EFFETTI FENOTIPICI SONO MOLTO MENO DRAMMA=
TICI DEI CORRISPETTIVI AUTOSOMICI! SI ASSISTE PRINCIPALMENTE
AD ALTERAZIONI DEL FENOTIPO SESSUALE ED INFERTILITà
INFERTILITà..
QUASI SEMPRE NON SONO LETALI (A MENO DELLA PRESENZA DI ALMENO
UN CROMOSOMA X – LA MONOSOMIA 45, Y0 è INFATTI INCOMPATIBILE
CON LA VITA).
LA DIFFERENZA NELLA GRAVITà DEGLI EFFETTI FENOTIPICI SEMBRA
ESSERE DOVUTA PRINCIPALMENTE A:
1) MODESTO DOSAGGIO GENICO DEL CHR. Y;
Y;
2) EFFETTO DI COMPENSAZIONE DI DOSE GENICA (LYONIZZAZIONE),
TRAMITE ETEROCROMATIZZAZIONE DI UNO DEI DUE CHR. X
Sindrome di Klinefelter
CARIOTIPO DELLA SINDROME
DI KLINEFELTER
KLINEFELTER:: 47, XXY
Oppure 48, XXYY; 48, XXXY;
49, XXXXY
SEGNI CARATTERISTICI DELLA
SINDROME::
SINDROME
La facies caratteristica è evidenziabile solo in epoca successiva
alla pubertà. I soggetti sono di sesso maschile (presentano
gonadi maschili), testicoli di dimensioni ridotte. Sono sterili.
Tipicamente longilinei, di alta statura, con ossa lunghe di
rilevanti dimensioni, evidente ginecomastia (mammelle sviluppate),
carenza di ormoni maschili.QI spesso ridotto.
Anche in questa sindrome, la principale responsabile sembra essere
L’età avanzata della madre (La maggiorparte dei Klinefelter
sarebbe generata da unione di uno spermio 23, Y con un ovocita
24, XX
XX!)
!)
Sindrome di Turner
SEGNI CARATTERISTICI DELLA
SINDROME::
SINDROME
Sono fenotipicamente femmina, presentano gonadi femminili anche
se ipoplastiche e spesso costituite solo da striscie di stroma
connettivale, sono sterili con amenorrea primaria, utero ipo=
Plastico ma con normali genitali esterni femminili. Bassa statura
(in genere inferiore a 140 cm), collo taurino con pterigio (due
pieghe cutanee disposte lateralmente tra cranio e spalla a mo’
di mantello), rime palpebrali verso il basso, irregolarità
scheletriche, costrizione aortica, capezzoli rivolti lateralmente,
tono della voce grave e mascolino, modesto sviluppo dei caratteri
sessuali secondari per assenza di ormoni. Non si evidenzia ritardo
mentale. La maggiorparte dei casi deriverebbe da spermatozzo
privo di chr
chr.. Sessuale (causa di origine paterna per non disgiunzione
meiotica I° o II
II°
°)
CARIOTIPO DELLA SINDROME
DI TURNER
TURNER:: 45, X0