Corso di Laurea in Odontoiatria e Protesi Dentaria
PATOLOGIA GENERALE
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Salvatore Meola, S.C. Anestesia e Rianimazione, Azienda Osped.-Univ. “OO.RR.” di
Foggia
[email protected]
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L’immunità
…
BASI BIOLOGICHE DELL’IMMUNITA’
2
L’immunità
…
L’immunità, definita come “la capacità di resistere alle infezioni e verso
tutto ciò che l’organismo riconosce come estraneo”, consta di due tipi
differenti di risposte:
1. Risposta immunitaria primitiva e non specifica, costituita da
meccanismi di protezione naturali.
È prodotta dai meccanismi di protezione naturali dell’organismo (barriere
meccaniche, epidermide, movimento ciliare epitelio bronchiale, lisozima,
ecc.).
2. Risposta immunitaria acquisita, consistente in reazioni cellulari ed
umorali secondarie alla esposizione reiterata a sostanze estranee.
Si basa sulla risposta specifica a sostanze che agiscono come antigeni, ed è
regolata dalla capacità del nostro organismo di distinguere il self dal non
self, di generare memoria immunologica, di produrre una reazione
immunocompetente.
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L’immunità
…
Immunità acquisita
Attiva
• Acquisita naturale
• Acquisita artificiale
a)- attiva (vaccinazione)
b)- passiva (sieroterapia)
Passiva
• Passiva congenita
Immunità adottiva: trasferimento di cellule formatrici di anticorpi da un organismo
immunizzato ad uno anomalo che adotta le cellule del
donatore.
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L’immunità
…
PROPRIETA’ DEL SISTEMA IMMUNOCOMPETENTE
1. Identificazione composti chimici con particolari
caratteristiche molecolari
2. Riconoscimento in seguito alle informazioni ricevute
3. Reazione mediante risposta immune verso il riconoscimento
di ciò che è estraneo (non self)
4. Assenza di reazione dopo aver riconosciuto il self
5. Capacità di memorizzazione nell’apparato genetico dei
linfonodi.
5
L’immunità
…
Reazione tra anticorpi o cellule immunocompetenti
e
Antigeni
REAZIONE IMMUNE
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L’immunità
…
EFFETTI DELLA REAZIONE IMMUNE
1. Neutralizzazione o distruzione agente lesivo/estraneo
2. Danneggiamento dei tessuti dell’ospite per azione lesiva
diretta sulle cellule / azione indiretta mediante liberazione
sostanze attive
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L’immunità
…
STORIA DELL’IMMUNOLOGIA
Immunità: termine di derivazione latina (“IMMUNIS”) = cittadino romano esente dalle
tasse.
È utilizzato per comprendere tutti gli effetti biologici che derivano dalla
reazione tra anticorpo e antigene.
PRIMA FASE:
è iniziata con l’osservazione che “i soggetti convalescenti o guariti da alcune malattie
infettive presentano RESISTENZA” a nuovi attacchi della stessa malattia”.
TUCIDIDE (429 a.C.) osservò che i malati di lebbra, guariti,
raramente si ammalavano una seconda volta e mai mortalmente.
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L’immunità
…
1.000 d.C. in Cina ed India si scoprì che la pratica della VARIOLAZIONE
(inoculazione di materiale patologico ricavato dalle lesioni del vaiolo)
proteggeva dalla malattia durante le epidemie di vaiolo.
Nel 1717 lady Montagu inoculò con successo per via cutanea il vaiolo
ai suoi due figli
Edward Jenner (1775) inoculò il materiale fluido prelevato da lesioni
pustolose cutanee della mano di una mungitrice di mucche (virus
vaccinico) nel braccio di un giovane.
Dopo alcuni mesi inoculò il materiale proveniente da pustole di vaiolo
umano (virus vaioloso).
Il risultato fu che il giovane non contrasse la malattia.
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L’immunità
…
Nel 1880, Pasteur dimostrò che la somministrazione di culture
invecchiate di vibrione del colera ha lo stesso significato della
somministrazione di materiale vaccinico.
Quindi, una infezione provocata mediante microrganismi poco o
per nulla virulenti determina la comparsa di RESISTENZA nei
confronti della infezione.
In onore di Jenner, Pasteur introdusse il termine VACCINAZIONE.
Nel 1881 Pasteur creò il vaccino per il bacillus anthracis.
Nel 1885 Pasteur creò il vaccino contro la rabbia
Theobald Smith e Salmon impiegarono vaccini ottenuti da
microrganismi uccisi al calore.
Nel 1880 Robert Koch descrive il fenomeno di Kock che, oggi,
rappresenta il protocollo della ipersensibilità cellulare):
“La somministrazione di bacilli tubercolari in una cavia già infetta
da tubercolosi dà luogo ad una lesione localizzata, che poi tende a
guarire”.
10
L’immunità
Yersin
…
Roux e Yersin (1885) identificano la prima tossina difterica e
dimostrano che può essere neutralizzata da una sostanza chiamata
ANTITOSSINA, presente nel siero di animali inoculati con bacilli del
tetano.
Poco dopo, Buchner, Pfeiffer e Bordet dimostrano l’intervento, nelle
reazioni, di sostanze che chiamano COMPLEMENTO.
Nel 1905 e nel 1906, Paul Ehrlich ed Elia Metchnikoff elaborano due
teorie che sono alla base della attuale Immunologia:
Teoria delle catene laterali (Ehrlich)
Sulle superfici cellulari esistono recettori “nutritivi” che reagiscono
anche con le “tossine” e che, quando sono prodotti in eccesso,
vengono liberati in circolo come anticorpi.
Teoria della immunità cellulare (Metchnikoff)
L’immunità cellulare ha molta importanza nella patogenesi delle
malattie infettive.
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L’immunità
…
SECONDA FASE:
Segna l’inizio della immunopatologia caratterizzata dalla presa di coscienza che la
formazione degli anticorpi può anche produrre effetti patologici.
Richet
Gli studi di Richet e Portier sulla tossicità degli estratti di tentacoli
di attinie sui cani (1902) porta alla introduzione del concetto di
ANAFILASSI (contro-protezione).
“In particolari condizioni, anziché un aumento della resistenza,
si può avere una diminuzione, e la reazione immunitaria può
essere talmente lesiva da portare l’organismo fino alla morte”.
Nel 1903 Maurice Arthus introduce il concetto di ANAFILASSI
LOCALE (reazione infiammatoria locale di intensità
progressivamente crescente sino a portare alla necrosi dei tessuti)..
Nel 1906 von Pirquet introduce il concetto di ALLERGIA
(suscettibilità in luogo di resistenza).
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L’immunità
…
Nel 1901 Karl Landsteiner scopre i gruppi sanguigni e dimostra
che “alla base delle reazioni trasfusionali e della malattia
emolitica del neonato vi è una reazione immunologica”.
Questa fase comprende l’odierno studio delle malattie
autoimmuni, nonché delle malattie da deficienze immunologiche.
Nel 1903 Donat e Landsteiner descrivono la “emoglobinuria
parossistica a frigore” e scoprono che è dovuta alla presenza di
autoanticorpi contro i globuli rossi dello stesso paziente
(autoemolisine).
In seguito vennero descritte altre malattie da autoimmunità
(Porpora idiopatica trombocitopenica – Lupus eritematoso
sistemico).
Parallelamente si perfezionarono le conoscenze sulla tolleranza
immunologica e sui meccanismi che sono alla base del rigetto dei
trapianti e sulle malattie da deficienza immunologica.
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L’immunità
…
In conclusione …
1. Il primum movens della risposta è costituito dal processo immunitario che
comprende i seguenti momenti:
a)- processing dell’antigene
b)- arrivo dell’informazione alle cellule immunocompetenti
c)- moltiplicazione cellulare
d)- sintesi degli anticorpi
e)- memoria immunologica
f)- …
2. Gli effetti della reazione possono essere lesivi o benefici per l’organismo
3. In alcuni casi, in luogo della risposta immunitaria, si possono realizzare:
a)- tolleranza immunologica
b)- deficienza della risposta
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L’immunità
…
ANTIGENE
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L’immunità
…
ANTIGENE COMPLETO
Sostanze capaci di:
a)- stimolare la moltiplicazione di cellule sensibili
b)- stimolare la produzione di anticorpi
+
Anticorpi / cellule sensibili
COMPLESSO IMMUNE
(complesso antigene-anticorpo)
(complesso antigene-cellula sensibilizzata)
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L’immunità
…
ANTIGENE INCOMPLETO
Sostanze piccole, chimicamente attive, capaci di
reagire con gli anticorpi specifici ma non di stimolarne
la sintesi (APTENI).
Per stimolare una risposta immune, hanno bisogno di
associarsi a molecole più grandi (molecole “carrier”).
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L’immunità
…
POTERE ANTIGENE
Dipende da:
1. Grandezza della molecola
2. Forma e rigidità della molecola
3. Sede della molecola (posizione superficiale/profonda dei determinanti antigeni)
4. Modalità di somministrazione dell’antigene (dose, via di somministrazione,
associazione con sostanze adiuvanti, ripetizione della somministrazione,
ecc.).
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L’immunità
…
IL SISTEMA IMMUNOCOMPETENTE
Tutte le reazioni immuni sono mediate da un sistema di cellule specializzate non
controllate dal sistema nervoso.
Queste cellule costituiscono il sistema immunocompetente e rappresentano gli
effettori della risposta immune.
Le cellule del sistema effettore sono:
• Linfociti T e B (cellule fortemente specializzate)
• Macrofagi
• Plasmacellule (linfociti B fortemente specializzati)
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L’immunità
…
Midollo osseo
Cellula staminale
pluripotente
Cellule staminali linea
mieloide
• Macrofagi
• Granulociti
• Cellule dendritiche
Cellule staminali linea
linfoide
Cellule pre-T
Cellule pre-B
Timo
Mid. osseo
Linf. T
Linf. B
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L’immunità
…
MATURAZIONE DEI LINFOCITI
Linfociti B (o “Borsa dipendenti”)
Il nome deriva dalla “Borsa di Fabrizio” (organo degli uccelli) il cui equivalente
negli uomini corrisponde probabilmente nelle strutture linfatiche G.A.L.T..
Maturano nel midollo osseo (organo linfoide primario) e, a maturazione completata,
producono anticorpi.
Linfociti T (o “Timo dipendenti”)
Sono i più numerosi linfociti del sangue e maturano nel timo (organo linfoide
primario) dal quale si spostano nella zona paracorticale dei linfonodi e nell’area periarteriolare della milza (organi linfoidi secondari).
Linf. T
T-helper
G.A.L.T.:
TC citotossici
T-soppressori
Gut Associated Lymphoid Tissue (tessuto linfoide associato all’intestino – placche del Peyer,
tonsille, t. linfatico appendice)
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L’immunità
…
Organi linfoidi primari
Linfociti vergini
Linfociti attivati
Organi linfoidi
secondari
Proliferazione
Enorme aumento numero
linfociti
AMPLIFICAZIONE
CLONALE
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L’immunità
…
Linfociti vergini
Strutture proteiche di membrana
(Recettore Specifico e Cluster of
Differentiation)
Cellule T
• TCR
• CD3
Cellule B
• BCR
Il recettore specifico viene utilizzato per riconoscere gli antigeni e legarsi ad essi
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L’immunità
…
24
L’immunità
…
25
L’immunità
…
DURATA VITA LINFOCITI
LINFOCITI
A vita lunga
(oltre 10 aa.)
A vita breve
(gg./settimane)
In maggior
percentuale Linfociti
T
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L’immunità
…
CLASSIFICAZIONE MORFOLOGICA LINFOCITI
LINFOCITI
Piccoli
(6-8 μ)
Intermedi
Grandi
(12 μ)
Linfociti
sangue
Timo e
milza
A vita breve
(gg./settimane)
Vita lunga
Vita breve
Sintesi proteica
Linf. T
(60-80 %)
Linf. B
(20-40 %)
Linf. B
Linf. T
Plasmacellule
Recettori per
antigeni
Cellule blastiche
Memoria immunologica
Anticorpi
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L’immunità
…
INCONTRO ANTIGENE-ANTICORPO
Incontro antigene-anticorpo negli organi linfoidi primari
LINFOCITI
Contatto con
Ag. esogeni
(pochi)
Ag. endogeni
(SELF)
Morte
Se questo meccanismo si
inceppa = malattie
autoimmuni
Delezione clonale
Tolleranza immunologica
28
L’immunità
…
INCONTRO ANTIGENE-ANTICORPO
Incontro antigene-linfocita Natural Killer
Linfocita natural killer (NK)
Sono linfociti provvisti sulla superficie degli stessi markers dei linfociti T, ad
eccezione del sito TCR.
Sono il 10-15% dei linfociti circolanti ed hanno la funzione di reagire con cellule
infettate da virus ed uccidere cellule tumorali o estranee senza essere state
sensibilizzate in precedenza.
29
L’immunità
…
30
L’immunità
Se cellule B = linfociti Thelper
…
Legame fra Ag e recettore
Ag-specifico del linfocita T
oB
Se cellule T = linfociti B,
cellule APC
Espansione clonale e
differenziazione
Produzione clone di cellule
effettrici attive, capaci di
generare risposta
immunitaria
Antigen Presenting Cells (APC):
(macrofagi, cellule dendritiche follicolari, cellule del
Langerhans della cute)
31
L’immunità
…
INCONTRO ANTIGENE-ANTICORPO
I recettori per gli antigeni
I recettori dei Linfociti B (BCR)
sono immunoglobuline con un
frammento inserito nella membrana
cellulare.
Riconoscono gli Ag presenti all’esterno
della cellula
I recettori dei Linfociti T (TCR)
Sono più piccoli dei BCR.
Riconoscono gli Ag generati all’interno
della cellula
32
L’immunità
…
GLI ANTICORPI
Chiamate Immunoglobuline (Ig) o gamma-globuline, sono proteine presenti nel sangue,
nel plasma e nei fluidi extracellulari.
Si distinguono cinque classi:
1.IgM
2.IgG
3.IgA
4.IgE
5.IgD
33
L’immunità
…
Tutte le Ig sono composte da due catene leggere (kappa e lambda) e due catene
pesanti di aminoacidi.
Le catene pesanti sono specifiche della classe e, pertanto, sono chiamate μ, γ, α, ε, δ;
esse determinano le caratteristiche della classe, le sue proprietà e le sue funzioni.
Le Ig hanno forma di Y le cui braccia sono il sito di aggancio per l’anticorpo. La
porzione della Ig che li comprende, è detta frammento che lega l’antigene o FAB.
Lo stelo (frammento cristallizzabile
Fc), possiede una variabilità limitata ed
è altrimenti noto come regione costante.
Essa conferisce all’anticorpo le sue
caratteristiche funzionali.
In ciascuna classe, la struttura
morfologica è la stessa ma
i bersagli sono antigeni
differenti.
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L’immunità
…
Gli anticorpi assicurano la protezione
all’ospite attraverso tre vie principali:
1. La neutralizzazione: del patogeno o
dei suoi prodotti legandosi ad esso
2. La opsonizzazione del patogeno,
rendendolo più facilmente fagocitabile.
3. L’attivazione del Complemento.
35
L’immunità
…
Caratteristiche delle Ig
Ig
Dimensioni
Sede
Compito
IgM
Sono le più grandi
Neutralizzazione dei
microrganismi
IgG
Sono le più piccole Macrofagi, Polimorfonucleati,
linfociti, eosinofili, piastrine,
placenta
Sono opsonine
IgA
Sono dimeri
Secrezioni mucose e latte materno
IgE
Siero
IgD
Membrane cellule B
Mediano reazioni
allergiche
36
L’immunità
…
Cellule APC
(Antigen Presenting Cells)
macrofagi, cellule dendritiche follicolari,
cellule del Langerhans della cute
Porzione FC delle Ig
opsonine
Frazione C3 del complemento
Antigene completo
o
Antigene incompleto + carrier
Recettore di membrana TCR
Attivazione linfociti T-helper
Attivazione linfociti B
37
L’immunità
…
L'epitopo (o determinante antigenico) è quella piccola parte di antigene che lega
l'anticorpo specifico. La singola molecola di antigene può contenere diversi epitopi
riconosciuti da anticorpi differenti.
Per questo motivo gli antigeni sono spesso multivalenti.
Si distinguono, in linea di massima, due tipi di epitopi:
1. epitopi sequenziali, caratterizzati da una specifica sequenza lineare aminoacidica;
2. epitopi conformazionali, riconosciuti dal sistema immunitario come complessi
tridimensionali. Gli epitopi conformazionali possono essere costituiti da elementi
anche molto distanti tra loro in termini di sequenza primaria (lineare), ma
estremamente vicini a livello della struttura terziaria (tridimensionale) a causa del
ripiegamento che caratterizza molte macromolecole biologiche.
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L’immunità
Reazione Ag-Ac
Complesso Ag-Ac
Solubile
Insolubile
Circola nel sangue
Rimane fissato alle
membrane dei G.R.
Aumenta di volume
Adesione ai G.R.
Tentativo di passaggio
parete capillari.
Deposito in membrana
basale
Attivaz. Compl. e
flogosi
Fagocitosi da parte di
macrofagi epatici e
splenici
Gli anticorpi di cellule
contigue si legano fra di
loro
Agglutinazione
Attivazione del
complemento
Emolisi
39
L’immunità
…
RISPOSTA IMMUNITARIA CELLULO-MEDIATA
E
COMPLESSO MAGGIORE DI ISTOCOMPATIBILITA’
40
L’immunità
…
Presentazione: esibizione di un frammento proteico derivante da proteine estranee,
in corrispondenza di speciali molecole di superficie denominate
“Complesso maggiore di istocompatibilità” o MHC (nell’uomo
denominato anche HLA = antigene leucocitario umano).
La sintesi delle proteine MHC avviene nel reticolo endoplasmatico della cellula
ospite e contempla due momenti:
1. Inserimento del frammento peptidico ospite in una “tasca” situata su una
porzione extracellulare della molecola MHC detta “dominio”
2. Trasporto della molecola MHC-Ag a livello della superficie cellulare con
esposizione del complesso.
I linfociti T, mediante il TCR, riconoscono gli Ag estranei alla cellula e, legandosi ad
essi, si attivano.
In caso di esposizione di proteine derivanti dal normale metabolismo cellulare, non
esistono linfociti in grado di legarvisi.
41
L’immunità
…
Infezione della cellula
Esibizione di Ag estranei sulla membrana cellulare
MHC classe 1
CD8
Linf. T-Citotossico
MHC classe 2
CO-RECETTORI
CD4
Linf. Helper
Attivazione
Distruzione della cellula
Macrofagi
Plasmacellule
42
L’immunità
…
MHC Classe 1:
Esibiscono peptidi patogeni appartenenti a
microrganismi che si replicano dentro la
cellula e che possono essere eliminati solo
mediante la distruzione della cellula stessa
(es.: virus).
Sono presenti su tutte le cellule nucleate
dell’organismo.
Reagiscono con il sito CD8 dei linfociti TCitotossici
43
L’immunità
…
MHC Classe 2:
Esibiscono peptidi derivanti da proteine
degradate dalle vescicole intracellulari.
Sono presenti sulle cellule APC e reagiscono
con il sito CD4 dei linfociti T-helper.
Antigen Presenting Cells (Cellule APC): macrofagi, cellule dendritiche follicolari,
cellule del Langerhans della cute
44
L’immunità
…
45
L’immunità
…
IMMUNOPATOLOGIA
46
L’immunità
…
ALLERGIA o IPERSENSIBILITA’
Risposta immunitaria acquisita “impropria”, provocata dal
legame fra anticorpi e “sostanze innocue all’organismo”.
AUTOIMMUNITA’
Risposta immunitaria acquisita “impropria”, provocata dal
legame fra anticorpi e “antigeni tissutali propri” (self).
47
L’immunità
…
REAZIONI DI IPERSENSIBILITA’
• TIPO I
Anafilassi
• TIPO II
Reazione citotossica mediata da anticorpi
• TIPO III
Reazione mediata da immunocomplessi
• TIPO IV
Reazione ritardata mediata da cellule
48
L’immunità
…
Risposta umorale normale
Dopo prima esposizione
1. Produzione di IgM (transitoria)
2. Temporanea produzione di IgG
Dopo seconda esposizione
1. Risposta più ampia e pronta con grande
produzione di IgG
SCAMBIO DI
CLASSE
49
L’immunità
…
TIPO I: Reazione di ipersensibilità immediata
Così definita perché compare improvvisamente, è una
reazione mediata da IgE (prodotte da plasmacellule derivanti
da linfociti B sensibilizzati verso un antigene chiamato
allergene), e dai basofili che liberano istamina.
Il termine sensibilizzato indica che il linfocita B viene
attivato in precedenza e che la reazione allergica si verifica
in seguito ad un successivo contatto dell’organismo con
l’allergene
50
L’immunità
…
51
L’immunità
…
52
L’immunità
…
53
L’immunità
…
Piccole dosi allergene
Linf. T-helper
attivazione
Linf. TH1
Linf. TH2
TH1
Potenziamento
difese mediate dai
fagociti
TH1 =
T-helper infiammatori
TH2
Potenziamento
risposte mediate
dalle IgE
TH2 =
T-helper immunitari
54
L’immunità
…
Vie di penetrazione degli allergeni
VIA INALATORIA:
Provoca rinite e rinorrea per attivazione dei mastociti e delle
cellule basofile della sottomucosa.
INGESTIONE:
Se attivazione cellule basofile della mucosa
gastrointestinale: perdita di liquido attraverso l’epitelio,
contrazione della muscolatura liscia, vomito e diarrea.
Se attivazione cellule basofile del connettivo degli strati
cutanei più profondi: orticaria
CONTATTO DIRETTO CON LA CUTE:
dermatite atopica
SOMMINISTRAZIONE PER VIA SISTEMICA: anafilassi sistemica
55
L’immunità
…
Vasodilatazione generalizzata con produzione di essudato + drammatico calo di
pressione + costrizione vie aeree + edema della glottide = shock anafilattico.
56
L’immunità
…
TERAPIA
La fase iniziale delle reazioni allergiche viene curata
mediante la somministrazione di farmaci antistaminici.
La reazione tardiva è inibita dai corticosteroidi.
Il trattamento dello shock anafilattico consiste
essenzialmente nella somministrazione di adrenalina che,
promuovendo la contrazione delle arteriole precapillari e
stimolando l’azione cronotropa del cuore, ripristina la
pressione sanguigna.
57
L’immunità
…
TIPO II: Reazione citotossica mediata da anticorpi
È così chiamata perché è mediata da anticorpi che
reagiscono con un antigene fissato su cellule o su altri
componenti tissutali (es.: membrana basale).
Antigene
Intrinseco
• Proteine
• DNA
• RNA
Estrinseco
• Farmaci
• Prodotti batterici
• Sostanze chimiche
58
L’immunità
…
Prima esposizione
Seconda esposizione
Antigene
IgG
IgM
si legano con
si lega con
Proteine
plasmatiche
Cellule
Es.: Globuli rossi
Antigeni già legati a
prot. Plasm. o cellule
Attivazione del
complemento
Lisi dei Globuli
Rossi
Flogosi con grave
danno cellulare
59
L’immunità
…
Prototipo: Anemia emolitica
Reazione emolitica post-trasfusionale per incompatibilità di gruppo. Gli Ag sono i
marcatori del sistema AB0
Lupus Eritematoso sistemico dove le strutture cellulari sono riconosciute estranee
(malattia autoimmune).
Sindrome di Goodpasture: malattia autoimmune verso i componenti del collageno di
tipo IV
Malattia di Graves o Tireotossicosi nella quale si formano autoanticorpi verso il
recettore per l’ormone TSH. Ciò genera una stimolazione continua del recettore con
iperproduzione di ormoni tiroidei.
Miastenia grave nella quale c’è produzione di autoanticorpi contro il recettore per
l’acetilcolina. Ne deriva inibizione del legame della placca neuromuscolare con il
neurotrasmettitore e progressiva inattività muscolare fino alla paralisi
60
L’immunità
…
TIPO III: Reazione mediata da immunocomplessi
La potenziale patogenicità degli immunocomplessi è determinata dalle loro
dimensioni.
Gli aggregati più grandi fissano la frazione C3b del complemento e vengono
rimossi dai fagociti degli organi emocateretici (milza, fegato, polmone),
oppure vengono trasportati ad essi dai globuli rossi ai quali rimangono adesi.
Gli aggregati di piccole dimensioni rimangono in soluzione.
Gli aggregati di medie dimensioni tendono a depositarsi nelle pareti dei vasi
nel tentativo di attraversarli.
Nelle reazioni sistemiche contro Ag solubili gli immunocomplessi
rimangono circolanti.
Nelle reazioni localizzate gli immunocomplessi si formano nei tessuti.
61
L’immunità
…
Antigene iniettato nella cute = Flogosi locale
Ag-Ac
Attivazione complemento
Flogosi locale
> Permeabilità
vascolare
Edema
Essudato
granulomatoso
REAZIONE DI ARTHUS
62
L’immunità
…
Antigene iniettato per via sistemica = malattia da siero
Inoculazione proteine siero eterologo
Ac specifici + Ag
Migrazione in tessuti adibiti ad ultrafiltrazione del sangue
(camera anteriore occhio, plesso coroideo cervello, superfici sierose cav. Pleurica, pericardio e peritoneo)
Intrappolamento
Attivazione complemento
Liberazione fattori chemiotattici granulociti
FLOGOSI ACUTA
63
L’immunità
…
TIPO IV: Reazione di ipersensibilità mediata da cellule
64
L’immunità
…
LE MALATTIE AUTOIMMUNI
La alterazione del meccanismo di riconoscimento del SELF dal NON SELF, e la
scomparsa della tolleranza dell’organismo verso gli antigeni delle proprie cellule è
responsabile della comparsa delle malattie autoimmuni.
Esistono tre teorie relative allo sviluppo dell’autoimmunità:
1. Teoria della delezione clonale
L’autoimmunità si sviluppa se cloni di linfociti T o B non sono stati eliminati
durante il periodo fetale o neonatale.
2. Teoria dell’antigene esogeno
L’autoimmunità si sviluppa in quanto l’anticorpo da esso prodotto reagisce
contro un determinante simile ad un antigene esogeno, ma costitutivo
dell’organismo.
3. Teoria degli antigeni nascosti
Alcuni antigeni normalmente non antigenici perché nascosti al sistema
immunitario, diventano immunogenici o perché non più nascosti, o perché legati
ad apteni estranei.
65
L’immunità
…
LE MALATTIE AUTOIMMUNI
La alterazione del meccanismo di riconoscimento del SELF dal NON SELF, e la
scomparsa della tolleranza dell’organismo verso gli antigeni delle proprie cellule è
responsabile della comparsa delle malattie autoimmuni.
Esistono tre teorie relative allo sviluppo dell’autoimmunità:
1. Teoria della delezione clonale
L’autoimmunità si sviluppa se cloni di linfociti T o B non sono stati eliminati
durante il periodo fetale o neonatale.
2. Teoria dell’antigene esogeno
L’autoimmunità si sviluppa in quanto l’anticorpo da esso prodotto reagisce
contro un determinante simile ad un antigene esogeno, ma costitutivo
dell’organismo.
3. Teoria degli antigeni nascosti
Alcuni antigeni normalmente non antigenici perché nascosti al sistema
immunitario, diventano immunogenici o perché non più nascosti, o perché legati
ad apteni estranei.
66
L’immunità
…
La documentazione della presenza di autoanticorpi in grado di provocare una
lesione patologica consente di effettuare diagnosi di malattia autoimmunitaria.
Forme cliniche
Forme sistemiche
es.: LES
Forme limitate
es.: tiroidite di Hashimoto
67
L’immunità
…
LUPUS ERYTHEMATOSUS SYSTEMICUS (LES)
Patologia cronica infiammatoria a predominanza familiare, più comune nelle donne,
è caratterizzata dalla produzione di autoanticorpi probabilmente indotta da farmaci o
sostanze chimiche sensibilizzanti o da infezioni virali.
La produzione degli anticorpi sembrerebbe una reazione secondaria che, a lungo
andare, diventerebbe dannosa per l’organismo.
La sensibilizzazione sembrerebbe geneticamente predisposta, verificandosi più
frequentemente in soggetti con genotipi HLA-DR2, HLA-DR3.
68
L’immunità
…
Può interessare tutti gli organi, anche se i più colpiti sono:
• I reni
• Le articolazioni
• Le membrane sierose
• La cute
Gli autoanticorpi si formano contro i
seguenti autoantigeni:
• Proteine plasmatiche
• Antigeni della superficie cellulare di
neutrofili, piastrine, globuli rossi,
componenti intra-celulari (lisosomi,
ribosomi, RNA, DNA, microfilamenti, ecc.)
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L’immunità
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Principali manifestazioni cliniche
Cute e tessuto connettivo
Eruzioni cutanee e reazioni di fotosensibilità, vasculiti linfocitarie, lesioni mucose
con erosioni superficiali ed ulcere.
Manifestazioni neurologiche e psichiatriche
Reni
Progressivo coinvolgimento fino a grave insufficienza renale.
Scheletro e muscoli
Dolori articolari, artriti e mialgie (segni
precoci della malattia)
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L’immunità
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Patogenesi
A causa di una iperattività delle cellule B e di anomalie delle cellule T consistenti
nella diminuzione di linfociti T-soppressori, gli anticorpi dei pazienti
interagiscono con antigeni tissutali e con antigeni di cellule danneggiate (es.:
esposizione luce solare) che liberano il proprio contenuto nucleare.
Quando il complesso Ag-Ac si forma nel sangue (malattia da immunocomplessi),
questi si depositano sulle membrane semipermeabili (membrana basale glomeruli,
membrana sinoviale articolazioni, sierosa pleurica
pericardio, peritoneo, endocardio valvole cardiache,
plesso coroideo ventricolo cerebrale, camera
anteriore dell’occhio).
Mentre il plasma filtra, gli immunocomplessi si
depositano o si formano in loco, attivano il
complemento e provocano la comparsa di una
reazione infiammatoria.
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L’immunità
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MALATTIE DA IMMUNODEFICIENZA
Immunodeficienza
Ridotta resistenza alle infezioni
Primaria
•
•
•
•
•
•
Sole cell. B
Cell. T e B
Secondaria
Infezioni
Malnutrizione
Malattie metaboliche
Malattie autoimmuni
Cancro
Trattamenti farmacologici
immunosoppresori
Sole cell. T
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L’immunità
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SINDROME DA IMMUNODEFICIENZA ACQUISITA
(AIDS)
Severa immunodepressione causata un retrovirus a RNA appartenente alla famiglia
dei lentivirus, capace di rimanere latente nella cellula per lunghi periodi di tempo,
per poi risvegliarsi in seguito alla attivazione della cellula ospite.
Trasmissione virus HIV
Trasfusioni
ematiche o
scambio di
siringhe
Secrezioni sessuali
Trasmissione
materno-fetale
(allattamento o
passaggio transplacentare)
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L’immunità
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Affinità virus HIV per cellule CD4+
Linf. Thelper
Microglia
S.N.
Cellule
dendritiche
monociti
fagociti
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…
Produzione Ig specifiche
Depressione risposta cell.-mediata
Fase sintomatica
Sieropositività
(fase di latenza asintomatica)
L’immunità
Depressione risposta umorale
Depressione risposta umorale
Sistematico: febbre, perdita di peso
1.Centrale: mal di testa, neuropatia
2.Faringite
3.Bocca: ferite
4.Linfonodi: linfoadenopatie
5.Esofago: ferite
6.Pelle: eruzioni
7.Muscoli: mialgia
8.Fegato e milza: ingrandimento
9.Gastrico: nausea, vomito
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L’immunità
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Evoluzione AIDS
Fase acuta
Si presenta 2-3 settimane dopo l’infezione. I sintomi sono aspecifici (febbre,
sudorazione notturna, nausea, dolori muscolari, cefalea, faringodinia, eritemi cutanei,
leggero ingrossamento linfonodale).
I sintomi durano 2-3 settimane, poi scompaiono. Durante questa fase vengono prodotti
anticorpi specifici.
Infezione asintomatica
Dura da pochi mesi a pochi anni. Il pz è asintomatico ma porta il virus ed è infetto La
metà dei pazienti sviluppa la malattia in circa 10 anni.
Linfoadenopatia persistente ed asintomatica
Presenza di malattie opportunistiche
Infezioni, disordini gastroenterici, alterazione del S.N. e tumori sono gli eventi
caratteristici.
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L’immunità
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Diagnosi
• Segni clinici e dati di laboratorio
- dosaggio degli anticorpi
- conta dei leucociti
- ricerca ed isolamento del virus
V.N.
T-Helper
T-soppress. + T-citotoss.
maggiore di 2
V.N. linf. T-CD4+
maggiore di 500/microlitro
Se linf. T-CD4+ < 200/microlitro
crisi
Nell’ultima fase della malattia:
nessuna cellula CD4+ presente in circolo
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L’immunità
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IL TRAPIANTO DI ORGANO
Tutti i tessuti possono essere trapiantati con successo da un
individuo ad un altro, ma l’innesto sarà vitale se il ricevente ed il
donatore risultano immunologicamente simili.
Diversamente il trapianto potrà avere successo se:
1. Il sistema immunitario del ricevente non è in grado di
produrre una risposta immunitaria (immunodeficienze
acquisite)
2. Se il sistema immunitario del ricevente viene parzialmente
inattivato dalla somministrazione di farmaci.
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L’immunità
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Autotrapianto
se donatore e ricevente sono la stessa persona
Isotrapianto
se il trapianto si effettua fra individui
immunologicamente singenici (gemelli)
Omotrapianto (o allotrapianto)
Xerotrapianto
se il trapianto è effettuato fra
individui della stesa specie
se il trapianto è effettuato tra individui di
specie diverse
I tessuti omotrapiantati sono accettati se il donatore ed il ricevente
hanno in comune molti loci del sistema maggiore di
istocompatibilità (MHC = HLA nell’uomo) e se hanno lo stesso
gruppo sanguigno.
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L’immunità
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Se donatore e ricevente differiscono nell’MHC, nel ricevente si creerà una reazione
immunitaria diretta contro le molecole MHC NON-SELF (REAZIONE di
RIGETTO).
Reazione iperacuta:
si ha quando il donatore ha anticorpi preformati verso
antigeni del donatore. La reazione ha inizio subito dopo
l’anastomosi dei vasi del ricevente con quelli dell’organo
trapiantato.
L’organo deve essere rimosso immediatamente.
Reazione acuta:
si presenta alcune settimane dopo il trapianto. È mediata
da reazioni umorali e cellulo-mediate.
Rigetto cronico:
evolve in mesi/anni. Sono implicate reazioni tanto
anticorpali, quanto umorali che causano cambiamenti
vascolari che conducono l’organo ad ischemia.
L’infiammazione interstiziale del tessuto concorre alla
distruzione del parenchima.
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L’immunità
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Graft-Versus-Host-Reaction = GVHR
È una complicazione dei trapianti (soprattutto di midollo osseo), secondario al
trasferimento di linfociti immunocompetenti del donatore.
Questi, a causa della immunosoppressione del ricevente, prendono il sopravvento sulle
cellule dell’ospite del quale attaccano vari tessuti (es.: cellule epiteliali tratto
gastrointestinale, pelle, fegato).
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L’immunità
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LE TRASFUSIONI EMATICHE
Il sistema AB0
Ogni globulo rosso (GR) possiede antigeni
di superficie di natura glicidica e di natura
proteica.
Antigeni glicidici: A, B, 0
Antigeni proteici: Rh
Genotipi sistema AB0
AA, BB, AB, A0, B0, 00
Fenotipi sistema AB0
A, B, AB, 0
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L’immunità
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RICEVENTE
UNIVERSALE
DONATORE
UNIVERSALE
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L’immunità
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Il sistema Rh
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L’immunità
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Il sistema Rh
Si tratta di un gruppo di Ag proteici dei quali solo tre hanno importanza:
Cde/CDE
E di questi, solo due (d/D) hanno significato pratico.
Coloro che posseggono l’allele d/D sono considerati Rh positivi; quelli che
posseggono gli alleli d/d sono definiti Rh negativi.
Mentre gli antigeni AB0 posseggono anticorpi naturali (IgM), il sistema Rh non è
caratterizzato dalla produzione di anticorpi naturali.
Gli anticorpi specifici (IgG) si producono dopo il contatto con GR provvisti
dell’antigene Rh (incompatibilità materno fetale).
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L’immunità
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LE TRASFUSIONI EMATICHE
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L’immunità
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VACCINAZIONE E SIEROPROFILASSI
VACCINAZIONE
Trattamento con microrganismi, uccisi o attenuati, o loro costituenti, in
modo da stimolare i meccanismi di difesa immunitari.
Grazie ad essa l’organismo acquista una immunità diretta.
SIEROTERAPIA o SIEROPROFILASSI
Trattamento di un soggetto a rischio di infezione con un siero di un altro
organismo precedentemente vaccinato che, pertanto, contiene
immunoglobuline specifiche verso l’antigene patogeno.
Grazie ad essa si ottiene una immunità passiva.
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