POLICITEMIA VERA
Nicola Vianelli
Istituto di Ematologia e Oncologia medica “Seràgnoli”, Policlinico S. Orsola‐Malpighi/Università di Bologna
Prof. Michele Cavo
Epidemiologia MMP Ph‐
Incidenza EU * Prevalenza EU Prevalenza EU Prevalence UK (per 100,000)
(per 100,000) (per 100,000) (per 100,000) Rarecare
Orphanet
database THIN
MF
0.3–1.9
0.5
1–9
0.92
PV
0.6–2.8
5.5
10–50
6.05
ET
0.5–2.2
4.4
NA
6.27
Le pubblicazioni e registri epidemiologici delle MMP Ph‐ (MF, PV e TE) sono molto
scarsi. In particolare, i dati di prevalenza sono piuttosto rari. C’è un’ampia variabilità
in termini di stime di incidenza e prevalenza a seconda dei diversi database europei e
questo limita fortemente la ricerca epidemiologica.
Tali differenze dipendono dalla mancanza una univoca definizione delle malattie e
dalla natura stessa dei registri (errori di inserimento, dati mancanti, ecc.).
Odile Moulard et al, Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2012 120: Abstract 1744
2
Che cos’è la Policitemia Vera?
• Il termine “policitemia” significa letteralmente “tanti globuli rossi” (detti
anche “eritrociti”, onde il termine “eritrocitosi”, per indicare un aumento del
numero dei globuli rossi). • Gli eritrociti sono quelle cellule del sangue, prive di nucleo, che grazie all’emoglobina (Hb) in loro contenuta, funzionano come trasportatori di ossigeno. • L’ossigeno viene captato dall’Hb al passaggio nei polmoni e poi da essa rilasciato nei tessuti dell’organismo.
• La definizione “vera” serve per distinguere la malattia di cui parliamo, da altre forme, dette “Poliglobulie secondarie”, nelle quali l’aumento dei globuli rossi riconosce cause diverse.
Che cos’è la Policitemia Vera?
• Tutte le cellule del sangue circolante, compresi gli eritrociti, sono prodotte
da una cellula nota come cellula staminale emopoietica totipotente, che si trova nel
midollo osseo.
• Nella Policitemia Vera (PV) la cellula staminale emopoietica subisce un’alterazione (in particolare a carico del proprio patrimonio genetico), che amplifica la sua capacità proliferativa, conservando la capacità differenziativo‐maturativa. Questo rende ragione del fatto che molto spesso anche il numero di globuli bianchi (o “leucociti”) e di piastrine risulta da lievemente a discretamente aumentato.
• La PV fa parte di una famiglia di patologie definite “neoplasie mieloproliferative croniche”, che comprende anche la Trombocitemia Essenziale o idiopatica e la Mielofibrosi primaria. • Il termine “cronico” sta ad indicare che, nella maggior parte dei casi, il decorso di queste malattie è lento, tanto che per molti soggetti l’attesa di vita non differisce
significativamente da quella della popolazione generale.
Policitemia Vera: patogenesi
La più comune alterazione genetica che si riscontra nella PV (95% dei casi) è rappresentata dalla mutazione V617F a carico del gene JAK2. A seguito di questa mutazione, le cellule del midollo osseo, in particolare quelle (dette “cellule progenitrici”) da cui originano i globuli rossi, diventano capaci di crescere e maturare autonomamente, in modo incontrollato, senza lo stimolo esercitato normalmente da proteine e ormoni di regolazione, tra i quali in particolare l’eritropoietina. Valori Normali Hb: F 12-16 e M 14-18 g/dl
Hmt: F 36-46 e M 42-52%
Che cos’è l’Ematocrito (Hmt)?
• Il sangue è costituito da una parte fluida
(55% plasma) e da una parte corpuscolata
(in gran parte eritrociti, 45%)
• L’Hmt è il volume (45%) occupato dagli
eritrociti in 100 cc di sangue
Che cos’è l’Eritropoietina (EPO)?
• Glicoproteina (ormone) prodotta dai fibroblasti peritubulari della corticale renale,
la cui sintesi è codificata (regolata) da un gene posto sul cromosoma 7
• L’EPO è prodotta in minima quantità anche da fegato, midollo osseo, milza,
encefalo, polmone
Meccanismo regolazione produzione Eritropoietina (EPO)
Gene posto sul
cromosoma 7
Policitemia Vera: criteri diagnostici
Criteri maggiori
1. Hb > 18,5 g/dl nel maschio e > 16,5 g/dl nella femmina o altra evidenza di aumento del volume totale eritrocitario (Hct)
2. Dimostrazione di un marcatore molecolare (mutazione V617F o dell’esone 12 del gene JAK2)
Criteri minori
1. Biopsia osteomidollare che mostri un midollo osseo ipercellulato, con un’iperplasia trilineare
2.
Eritropoietina sierica ridotta
3. Crescita in vitro di colonie eritroidi del paziente in assenza di EPO
Devono essere presenti:
‐ entrambi i criteri maggiori ‐ almeno 1 criterio minore
Viscosità
Un fluido (sangue) in un tubo (vaso) scorre a velocità diverse: la velocità minima
è al margine della sezione a causa dell’attrito e la velocità massima è al centro
(shear rate)
• La VISCOSITA’ è un indicatore (grandezza fisica) della resistenza al flusso di un
liquido. Il valore della viscosità del SANGUE (liquido NON-Newtoniano) è pari a
3.5-5.5 volte quella dell’acqua
• La viscosità di un liquido è direttamente proporzionale alla sua densità
•
VISCOSITA’:
flusso sanguigno (O2) periferico e
rischio trombotico
Viscosità
La viscosità del sangue dipende da:
-
Ematocrito (Hmt)
-
Deformabilità dei globuli rossi (anemia falciforme)
-
Viscosità plasma (fibrinogeno, IgM, ecc)
Trombosi
Triate di Virchow:
-
Rallentamento flusso sanguigno (stasi)
-
Danno endoteliale
-
ipercoagulabilità
Trombosi
Segni e sintomi alla diagnosi, in 1545 pazienti con Policitemia Vera WHO 2008
100%
85%
80%
62%
60%
52%
49%
40%
20%
33%
36%
28%
19%
0%
• Età mediana 61aa (18-95)
• Età < 40/50aa: 10/24%
Adattata da Tefferi A et al, Leukemia 2013
54%
PV: incidenza trombosi
•
Alto rischio trombotico: età superiore 60aa o precedente episodio trombotico
•
Basso rischio trombotico: età inferiore 60aa e nessun precedente trombotico
•
Il rischio di complicanza trombotica nei pazienti a basso rischio è circa doppio rispetto
alla popolazione normale, mentre è di cinque volte superiore nei pazienti ad alto rischio
•
TROMBOSI :
•
ECLAP 2004 (518 pz)
4.4 x 100 pz/anno (prevalenza: 27% arteriose e 11% venose)
•
CytoPV 2013 (365 pz)
2.7 x 100 pz/anno (prevalenza: 17% arteriose e 12% venose)
PV: incidenza trasformazione
• Trasformazione in MF: 10-15% dei casi
• Trasformazione in leucemia acuta: circa 5% dei casi
Sopravvivenza
Tefferi A et al. Leukemia 2013
Policitemia Vera: trattamento stratificato per rischio trombotico
Categoria di rischio
Basso
Alto
Variabili
1. età< 60 anni e 2. anamnesi negativa per precedenti trombotici
1. età> 60 anni e/o
2. Anamnesi positiva per precedenti trombotici
1.
2.
3.
1.
2.
3.
4.
Terapia
Salassi isovolemici e
basse dosi di aspirina e
correzione dei fattori di rischio cardiovascolare
Terapia citoriduttiva e
basse dosi di aspirina e
correzione dei fattori di rischio cardiovascolare
± Salassi isovolemici
• Il salasso (~ 350-450cc) è efficace nel 90% dei casi
(ogni salasso riduce di 3 punti % l’Hmt)
• l’oncocarbide mostra tossicità ematologica o extra-ematologica nel
10-15% dei casi
• L’Interferone viene sospeso entro l’anno nel 20-40% dei casi per
intolleranza
Tefferi A , AJH2013
Come gestire la salassoterapia?
Marchioli R et al. NEJM 2013
• Obiettivo primario
‐ Tempo all’occorrenza di eventi trombotici fatali e non fatali(ictus, sindrome coronarica, attacco ischemico transitorio, embolia polmonare, trombosi addominale, trombosi venosa profonda o arteriosa periferica)
• Obiettivo secondario:
‐ Incidenza di eventi trombotici (ictus, sindrome coronarica, attacco ischemico transitorio, embolia polmonare, trombosi addominale, trombosi venosa profonda o arteriosa periferica + trombosi venosa superficiale)
Marchioli R et al. NEJM 2013
Ictus, sindrome coronarica, attacco ischemico transitorio, embolia polmonare, trombosi addominale, trombosi venosa profonda o arteriosa periferica
Ruolo
dell’aspirina
a basse dosi
Landolfi R et al.
ECLAP study
NEJM 2004
PV: terapia medica
• Idrossiurea (Oncocarbide)
• Interferone alfa (Intron A)
• Busulfano (Myleran)
• Pipobromano (Vercite)
Da utilizzare in caso di inefficacia del salasso, piastrinosi ingravescente,
precedente trombotico
PV: nuovi farmaci
Sintomi
Intolleranza/tossicità/inefficacia
della terapia “convenzionale”
Splenomegalia
Ruxolitinib
(JAKAVI)
X
Vannucchi AM. Et al. NEJM 2015
Studio RESPONSE
110
pazienti
111
pazienti
• Pazienti salasso dipendenti, con splenomegalia ≥ 450 cm3 e intolleranti/resistenti all’Oncocarbide.
• Terapia standard: Oncocarbide a dosaggio subottimale, IFNα, anagrelide, pipobromano, talidomide,
lenalidomide, niente.
• Ruxolitinib 10 mg per osx2/die
Vannucchi AM. Et al. NEJM 2015
Studio RESPONSE
PV: Considerazioni finali
• Malattia cronica
• Decorso relativamente benigno
• Trombosi arteriosa e venosa, principali responsabili di complicanza durante il decorso della malattia
• Salasso e terapia medica indicati in base al livello di Hmt e al rischio trombotico del paziente
• L’aspirina a basse dosi, come profilassi primaria della trombosi
• Possibile la trasformazione in Mielofibrosi (10‐15%) o Leucemia acuta (≤5%)
• Nuovi farmaci (inibitori JAK2, ecc), possono incidere significativamente sul controllo biologico e clinico della malattia e rappresentano una valida opportunità di evoluzione nel trattamento della PV
Un particolare ringraziamento a:
Team clinico
Nicola Vianelli
Francesca Palandri
Nicola Polverelli
Laboratorio biologia cellulare
Dorian Forte
Marco Romano
Daria Sollazzo
Lucia Catani
Laboratorio biologia molecolare
Emanuela Ottaviani
Margherita Perricone
Giovanni Martinelli
Data Managers
Chiara De Maio
Federica Frabetti
Riccardo Ragionieri
Istituto di Ematologia e Oncologia medica “Seràgnoli”
Policlinico S. Orsola‐Malpighi
Università di Bologna
AIL Nazionale: Paola Angaroni
AIL Sezione Bologna: Monica Bianchini,
Barbara Degli Esposti…..volontari!!!
