BIOLOGIA MOLECOLARE MicroRNA Armando Rotoletti Piccoli frammenti ma armi potenti Scoperti meno di venti anni fa, i microRNA sono oggi considerati una grande promessa sia per la diagnosi precoce sia per la terapia dei tumori a cura della REDAZIONE e fino a qualche anno fa non se ne conosceva la funzione, tanto da venir chiamati spazzatura, oggi i microRNA sono le nuove star della ricerca oncologica: le potenzialità che offrono, in ambito sia diagnostico sia terapeutico, sono tali da aver suscitato molte speranze. “Si tratta di frammenti di acido ribonucleico non codificante. Tradotto in parole più semplici, cortissimi filamenti di RNA, la molecola formata dalla cellula usando il DNA come stampo al fine di produrre proteine. La differenza è che i microRNA non servono a questo scopo. Il loro ruolo è quello di regolare l’e- S spressione degli altri geni” spiega Pierfrancesco Tassone, che all’Università degli Studi “Magna Graecia” di Catanzaro guida uno dei gruppi di ricerca legati al Programma 5 per mille di AIRC e dedicato proprio al ruolo che i microRNA svolgono in alcuni cancri ematologici. Ecco perché su questi minuscoli frammenti si concentra l’attenzione dei ricercatori: da un lato sono presenti sia nelle cellule sane sia in quelle tumorali, ma con attività diverse, per cui è possibile usarli come marcatori della malattia, anche in chiave di diagnosi precoce; dall’altro possono diventare armi potenti se si riesce a utilizzarli per regolare (attivandoli o disattivandoli) i geni Piccoli ma indispensabili nella diagnosi e nella cura 24 | FONDAMENTALE | APRILE 2013 implicati nella comparsa di un tumore. SCOPERTE RECENTI I microRNA sono stati scoperti nel 1993 da Victor Ambros, Rosalind Lee e Rhonda Feinbaum, tre biologi americani che stavano studiando un gene coinvolto nello sviluppo di un verme nematode, il Caenorhabditis elegans. Gli scienziati si accorsero che tale gene, chiamato lin-14, veniva regolato a sua volta dal prodotto di un gene vicino, lin-4. Inizialmente nessuno diede grande im- portanza a questa nuova forma di regolazione dei geni. Negli anni successivi, però, si scoprì che i microRNA sono moltissimi, tutti coinvolti nella regolazione Identificare i microRNA tipici dei tessuti sani per distinguerli da quelli prodotti dalle cellule malate EVOLUZIONE I DINOSAURI DELLA GENETICA microRNA sono sotto la lente d’osservazione dei biologi evoluzionisti perché costituiscono una sorta di “dinosauro genetico”: hanno infatti tassi di evoluzione (cioè di cambiamento nella sequenza dei nucleotidi che li compongono) molto modesti. D’altro canto, dicono gli esperti, sono stati probabilmente proprio loro a promuovere l’evoluzione degli organismi I noto come lisi cellulare). I prodotti di scarto entrano nel sistema circolatorio e si possono trovare nel sangue. Tra questi ci sono dell’espressione dei geni anche i microRNA, che che determinano il modo sono in genere contenuti in in cui le cellule si dividono piccole vescicole chiamate e riproducono. esosomi. “Poiché i micro“È stato un grande pas- RNA tumorali sono diversi saggio concettuale che ha da quelli normali (oppure anche aperto le porte alla sono presenti in quantità ricerca sul cancro” spiega diverse rispetto alla Tassone. In effetti il cancro norma), se comprendiamo è un “errore di regolazione” come distinguerli dagli della duplicazione delle altri possiamo andare a cercellule e i microRNA sem- carli nel sangue, magari brano proprio essere la per identificare precocechiave di questo processo. mente la presenza di un tuAttualmente ne sono stati more quando è ancora identificati molto piccolo, circa 5000, invisibile con ma si suppoi comuni strune che siano menti” spiega TUTTI GLI USI molti di più. Ugo Pastorino, che ha DEL MICRORNA DIAGNOSI a NELLA DIAGNOSI messo PRECOCI punto, insieDI CANCRO CON UN me a Gabriella PRELIEVO Sozzi, ambeQuando due dell’Istiuna cellula tuto tumori di muore, va incontro a diMilano, un test per la diasfacimento (un processo gnosi precoce del cancro In questo articolo: microRNA ricerca di base nuove terapie Trovare i microRNA che circolano nel sangue per fare diagnosi precoce di tumore con un semplice prelievo Studiare alcune caratteristiche dei microRNA e dei geni da loro regolati per valutare la predisposizione di un individuo ad ammalarsi di cancro poiché consentono una modulazione fine dei caratteri espressi dal DNA. Quando, nella storia dell’evoluzione degli organismi viventi, si assiste alla rapida comparsa di caratteri nuovi, si può riscontrare, contemporaneamente, anche un accumulo di microRNA. La cosa certa è che, una volta che acquista una specifica funzione regolatoria nella cellula, il microRNA ha un bassissimo tasso di mutazioni. Questa stabilità può essere sfruttata anche nella diagnostica dei tumori dove invece le mutazioni a carico dei geni veri e propri sono molto frequenti. polmonare sulla base di un semplice prelievo. Sulla falsariga di quanto già ottenuto col tumore del polmone, altri gruppi di ricerca, in tutto il mondo, lavorano per individuare strumenti efficaci su altri tipi di cancro. UTILI ANCHE COME FARMACI Dato che i microRNA sono coinvolti in ogni tipo di funzione fisiologica, dalla differenziazione cellulare alla proliferazione, dall’apoptosi al metabolismo ormonale, posso agire anche come farmaci. “Si tratta di una nuova forma di terapia genica” spiega Massimo Negrini dell’Università di Ferrara, membro del Comitato tecnico-scientifico di AIRC. “Invece di cercare di sostituire o di eliminare un gene malfunzionante, si agisce sulla sua modulazione. I microRNA sono come interruttori genetici, tutto sta nel sapere come accenderli e spegnerli”. Nella pagina accanto Pier Francesco Tassone (in alto), Ugo Pastorino e Gabriella Sozzi. Sopra Massimo Negrini nalizzata, molto più precisa persino di quella ottenibile con i farmaci biologici. “Diversi microRNA con funzione terapeutica sono in sperimentazione” conclude Negri- Utilizzare i microRNA per scoprire da quale organo provengono le cellule tumorali che formano le metastasi, per scoprire quindi il tumore primario Distinguere diversi sottotipi di uno stesso tumore usando le caratteristiche dei microRNA per scegliere le terapie più giuste I minuscoli frammenti di materiale genetico hanno inoltre un vantaggio non indifferente: sono costruiti a misura del loro bersaglio e quindi interagiscono in modo davvero selettivo solo con esso, costituendo una terapia perso- ni. “Vi sono ancora ostacoli da vincere, in primo luogo per stabilire secondo quali regole queste nuove ‘sostanze terapeutiche’ potranno essere immesse sul mercato, ma i ricercatori sono obiettivamente molto ottimisti”. 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