Presentazione standard di PowerPoint

MicroRNA………………….,..……………
I MicroRNA sono piccole molecole di RNA con
azione silenziatrice che svolgono un importante
ruolo nello sviluppo, nella diferenziazione e nella
risposta cellulare allo stress. Sempre maggiori
evidenze suggeriscono il loro coinvolgimento
nella cancerogenesi
Miranda KC, Huynh T, Tay Y, Ang YS, Tam WL, Thomson AM et al (2006) A pattern-based method for the identifi cation of
MicroRNA binding sites and their corresponding heteroduplexes. Cell 126(6):1203–1217.
Hornstein E, Mansfi eld JH, Yekta S, Hu JK, Harfe BD, McManus MT et al (2005) The microRNA miR-196 acts upstream of
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Leung AK, Sharp PA (2007) microRNAs: a safeguard against turmoil? Cell 130(4):581–585
Garzon R, Calin GA, Croce CM (2009) MicroRNAs in Cancer. Annu Rev Med 60:167–179
Shi XB, Tepper CG, White RW (2008) MicroRNAs and prostate cancer. J Cell Mol Med 12(5A):1456–1465
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tumors defi nes cancer gene targets. Proc Natl Acad Sci U S A 103(7):2257–2261
I Micro RNA (miR) son delle piccole molecole di RNA (22-24 nucleotidi circa) non codificanti, con la funzione di
regolare l’espressione genica a livello post trascrizionale. Vengono trascritti dai relativi geni nel nucleo, traslocano
nel citoplasma dove si legano a specifici mRNA bersaglio bloccando la loro capacità di dare origine alla sintesi delle
proteine (espressione genica).
I Micro RNA son delle piccole RNA (22-24 nucleotidi circa) non
codificanti, con la funzione di regolare l’espressione genica a livello
post trascrizionale. I geni che codificano i miR sono trascritti da una
RNA polimerasi II. I primi prodotti dell’espressione genica sono lunghi
filamenti immaturi chiamati Pri-RNA che subiscono una prima
processazione, nel nucleo, ad opera di una RNAsi III (enzima chiamato
Drosha) per formare un precursore, chiamato pre-RNA, di circa 70
nucleotidi.
I precursori vengono, quindi, traghettati nel citoplasma , mediante
un meccanismo RanGTP/exportin-5 dipendente, dove si forma un
miR maturo di circa 22 nucleotidi, in seguito ad una seconda
processazione da parte di una RNAsi III chiamata DICER. Il miR
maturo viene incorporato in un complesso di silenziamento RNAindotto (RISC).
Il Pri-miR è trascritto nel nucleo e trasportato nel citoplasma come pre-miR. Nel citoplasma il pre-miR è processato dalla
RNASI III Dicer complex in miR maturo che è introdotto nel RISC, una complessa nucleo-proteina. Il RISC può regolare la
traduzione delle proteine silenziando i corrispondenti mRNA. I mRNA repressi possono traslocare nella P-body, foci
citoplasmatici specifici, dove vengono immagazzinati e possono essere distrutti o, in particolari condizioni, rientrare nel
citoplasma per essere tradotti.
E’ stato recentemente scoperto che i MicroRNA
influenzano oltre il 90% dei geni del DNA,
rivestendo un’importanza paragonabile a quella
della metilazione e dell’acetilazione.
I biologi sostengono che ogni cellula contiene
almeno 1000 MicroRNA e alcune cellule ne
contengono oltre 50.000, occupando una posizione
fondamentale nella regolazione dell’espressione
genica.
E’ sbalorditivo che dei 25000 geni che
possediamo soltanto il 6% viene trascritto in
mRNA che, nel citoplasma, vengono tradotti in
proteine.
Poiché il 93% del nostro genoma è trascritto in
copie di RNA, la maggior parte dell’espressione
genomica è rappresentata da RNA non codificanti
proteine.
Pazienti con cuore sano
Pazienti affetti da
cardiomegalia con
scompenso cardiaco
E’ stato ipotizzato che il MicroRNA 21 gioca
un ruolo nella patogenesi della patologia
cardiaca. L’inibizione del MicroRNA 21
riduce la fibrosi, la cardiomegalia e
migliora la funzionalità cardiaca.
Sono stati identificati circa 800 geni collegati alla longevità.
L’espressione del MicroRNA Lin4 è in rapporto con la longevità e
quegli animali che non possono produrre il MicroRNA Lin4 hanno
una più breve aspettativa di vita.
La via collegata all’IGF-I è collegata alla longevità
ed è controllata dai MicroRNA. L’IGF-I è collegato
al gene Sirtuin1, importante mediatore degli effetti
benefici della restrizione calorica per la
sopravvivenza.
Il miR 217 aumenta l’attività del gene Sirtuin1.
Nell’invecchiamento l’UP regulation prevale sulle
down regulation dei miR.
Nel topo verso i 33 mesi si ha up regulation dei
miR 93 e 214 (aspettativa di vita circa 36 mesi).
Soltanto pochi miR son Down regolati
nell’innvecchiamento.
Topolini Ames Dwarfe
Invecchaimento ritardato
Vie metaboliche della longevità
Il miR 34 regola il gene Sirtuin1, gene della longevità
attivato dalla restrizione calorica
Il ‘’miR2 database’’ raccoglie le cosiddette
patologie correlate ai miR, fornendo una fonte
globale dei corrispondenti miR disfunzionali.
Revisione di oltre 600 pubblicazioni
1939 Relazioni
299 miR umani
94 patologie umane
Qinghua Jiang, Yadong Wang, Yangyang Hao, Liran Juan, Mingxiang Teng, Xinjun Zhang,
Meimei Li, Guohua Wang and Yunlong Liu. Nucleic Acids Research, 2009, Vol. 37, Database
issue.