MicroRNA………………….,..…………… I MicroRNA sono piccole molecole di RNA con azione silenziatrice che svolgono un importante ruolo nello sviluppo, nella diferenziazione e nella risposta cellulare allo stress. Sempre maggiori evidenze suggeriscono il loro coinvolgimento nella cancerogenesi Miranda KC, Huynh T, Tay Y, Ang YS, Tam WL, Thomson AM et al (2006) A pattern-based method for the identifi cation of MicroRNA binding sites and their corresponding heteroduplexes. Cell 126(6):1203–1217. Hornstein E, Mansfi eld JH, Yekta S, Hu JK, Harfe BD, McManus MT et al (2005) The microRNA miR-196 acts upstream of Hoxb8 and Shh in limb development. Nature 438(7068):671–674. Leung AK, Sharp PA (2007) microRNAs: a safeguard against turmoil? Cell 130(4):581–585 Garzon R, Calin GA, Croce CM (2009) MicroRNAs in Cancer. Annu Rev Med 60:167–179 Shi XB, Tepper CG, White RW (2008) MicroRNAs and prostate cancer. J Cell Mol Med 12(5A):1456–1465 Volinia S, Calin GA, Liu CG, Ambs S, Cimmino A, Petrocca F et al (2006) A microRNA expression signature of human solid tumors defi nes cancer gene targets. Proc Natl Acad Sci U S A 103(7):2257–2261 I Micro RNA (miR) son delle piccole molecole di RNA (22-24 nucleotidi circa) non codificanti, con la funzione di regolare l’espressione genica a livello post trascrizionale. Vengono trascritti dai relativi geni nel nucleo, traslocano nel citoplasma dove si legano a specifici mRNA bersaglio bloccando la loro capacità di dare origine alla sintesi delle proteine (espressione genica). I Micro RNA son delle piccole RNA (22-24 nucleotidi circa) non codificanti, con la funzione di regolare l’espressione genica a livello post trascrizionale. I geni che codificano i miR sono trascritti da una RNA polimerasi II. I primi prodotti dell’espressione genica sono lunghi filamenti immaturi chiamati Pri-RNA che subiscono una prima processazione, nel nucleo, ad opera di una RNAsi III (enzima chiamato Drosha) per formare un precursore, chiamato pre-RNA, di circa 70 nucleotidi. I precursori vengono, quindi, traghettati nel citoplasma , mediante un meccanismo RanGTP/exportin-5 dipendente, dove si forma un miR maturo di circa 22 nucleotidi, in seguito ad una seconda processazione da parte di una RNAsi III chiamata DICER. Il miR maturo viene incorporato in un complesso di silenziamento RNAindotto (RISC). Il Pri-miR è trascritto nel nucleo e trasportato nel citoplasma come pre-miR. Nel citoplasma il pre-miR è processato dalla RNASI III Dicer complex in miR maturo che è introdotto nel RISC, una complessa nucleo-proteina. Il RISC può regolare la traduzione delle proteine silenziando i corrispondenti mRNA. I mRNA repressi possono traslocare nella P-body, foci citoplasmatici specifici, dove vengono immagazzinati e possono essere distrutti o, in particolari condizioni, rientrare nel citoplasma per essere tradotti. E’ stato recentemente scoperto che i MicroRNA influenzano oltre il 90% dei geni del DNA, rivestendo un’importanza paragonabile a quella della metilazione e dell’acetilazione. I biologi sostengono che ogni cellula contiene almeno 1000 MicroRNA e alcune cellule ne contengono oltre 50.000, occupando una posizione fondamentale nella regolazione dell’espressione genica. E’ sbalorditivo che dei 25000 geni che possediamo soltanto il 6% viene trascritto in mRNA che, nel citoplasma, vengono tradotti in proteine. Poiché il 93% del nostro genoma è trascritto in copie di RNA, la maggior parte dell’espressione genomica è rappresentata da RNA non codificanti proteine. Pazienti con cuore sano Pazienti affetti da cardiomegalia con scompenso cardiaco E’ stato ipotizzato che il MicroRNA 21 gioca un ruolo nella patogenesi della patologia cardiaca. L’inibizione del MicroRNA 21 riduce la fibrosi, la cardiomegalia e migliora la funzionalità cardiaca. Sono stati identificati circa 800 geni collegati alla longevità. L’espressione del MicroRNA Lin4 è in rapporto con la longevità e quegli animali che non possono produrre il MicroRNA Lin4 hanno una più breve aspettativa di vita. La via collegata all’IGF-I è collegata alla longevità ed è controllata dai MicroRNA. L’IGF-I è collegato al gene Sirtuin1, importante mediatore degli effetti benefici della restrizione calorica per la sopravvivenza. Il miR 217 aumenta l’attività del gene Sirtuin1. Nell’invecchiamento l’UP regulation prevale sulle down regulation dei miR. Nel topo verso i 33 mesi si ha up regulation dei miR 93 e 214 (aspettativa di vita circa 36 mesi). Soltanto pochi miR son Down regolati nell’innvecchiamento. Topolini Ames Dwarfe Invecchaimento ritardato Vie metaboliche della longevità Il miR 34 regola il gene Sirtuin1, gene della longevità attivato dalla restrizione calorica Il ‘’miR2 database’’ raccoglie le cosiddette patologie correlate ai miR, fornendo una fonte globale dei corrispondenti miR disfunzionali. Revisione di oltre 600 pubblicazioni 1939 Relazioni 299 miR umani 94 patologie umane Qinghua Jiang, Yadong Wang, Yangyang Hao, Liran Juan, Mingxiang Teng, Xinjun Zhang, Meimei Li, Guohua Wang and Yunlong Liu. Nucleic Acids Research, 2009, Vol. 37, Database issue.