Gruppo 12, Tesina 3 - e

Ruolo delle proteine sinaptiche nella Schizofrenia.
Studentesse: Marta Morotti, Elena Possemato e Alice Tata.
La schizofrenia è una malattia cronica che provoca effetti gravemente disabilitanti ed è
caratterizzata da gravi sintomi psicotici, motivazionali e cognitivi e da deficit della sfera emotiva.
Il termine, coniato dallo psichiatra svizzero Eugen Bleuler nel 1908, deriva dal greco e significa
"scissione della mente". Nonostante l'etimologia del termine, la schizofrenia non implica di per sé
alcuna "doppia personalità" o "disturbo di personalità multipla".
I sintomi più comuni includono allucinazioni uditive, deliri paranoidi e pensieri o discorsi
disorganizzati. L'insorgenza dei sintomi si verifica in genere in età adulta, con una prevalenza
globale di circa l’1%. La schizofrenia un tempo veniva considerata come una semplice reazione
psicologica verso l’ambiente familiare; oggi invece è chiaro che essa è fortemente influenzata da
fattori genetici di rischio. Per distinguere i fattori genetici dalle influenze ambientali, Seymout Kety
e i suoi collaboratori hanno esaminato bambini che erano stati adottati alla nascita o appena dopo la
nascita, in Danimarca. Questi ricercatori osservarono che la presenza di una schizofrenia fra i
parenti biologici dei soggetti schizofrenici adottati era un elemento che faceva prevedere più
facilmente lo sviluppo di una schizofrenia nei soggetti. Infatti i bambini schizofrenici adottati
mostrano un certo grado di isolamento sociale, tenevano un comportamento sospettoso, coltivavano
spesso credenze eccentriche e pensieri di carattere superstizioso. Questo gruppo di sintomi fa parte
di ciò che oggi viene detto una turba schizotipica della personalità. La ricerca attuale, invece, si
concentra sul ruolo delle neuroscienze, infatti la schizofrenia è associata a sottili differenze nella
struttura del cervello che si riscontrano nel 40-50% dei casi. Gli studi che utilizzano test
neuropsicologici e le tecnologie di imaging del cervello, come la risonanza magnetica e la PET che
sono in grado di esaminare le differenze delle attività funzionali nel cervello, hanno dimostrato che
le differenze sembrano verificarsi più comunemente nei lobi frontali, ippocampo e lobi temporali.
L’assottigliamento del lobo temporale è stato attribuito a una perdita di materia grigia nel giro
temporale superiore, nel polo temporale, nell’amigdala e nell’ippocampo. Normalmente, queste
regioni sono implicate nell’integrazione dei fattori cognitivi ed emotivi.
Particolare attenzione è stata dedicata alla funzione della dopamina nella via meso-limbica del
cervello. L'ipotesi che la dopamina possa influenzare lo sviluppo della schizofrenia propone che
l'eccessiva attivazione dei recettori D2 sia la causa dei sintomi della malattia. La famiglia dei
recettori D2 viene espressa soprattutto nello striato ma anche nella corteccia cerebrale,
nell’amigdala e nell’ippocampo. L'interesse della ricerca si concentra anche sul ruolo del
glutammato, un neurotrasmettitore, e sulla ridotta funzione del recettore NMDA del glutammato
che si riscontra nella schizofrenia, in gran parte a causa dei livelli anormalmente bassi dei recettori
del glutammato presenti nel cervello dei pazienti con diagnosi di schizofrenia esaminati postmortem. Queste dis-regolazioni del terminale pre-sinaptico potrebbero risultare molto significativi
nell’impatto con il terminale post-sinaptico di molti neuroni, quali i piramidali, i medio-spinali e gli
interneuroni. Infatti deficit nella dopamina e nel glutammato potrebbero essere alla base di questa
malattia. Per queste ragioni molti studi si sono concentrati su quali alterazioni sinaptiche sono
coinvolte nella schizofrenia. Anche se i dati sono stati talvolta incoerenti, alcuni studi hanno trovato
prove molecolari a sostegno di una patologia sinaptica nella schizofrenia. Quindi questa
presentazione si focalizzerà sulle proteine chiave coinvolte nel meccanismo di rilascio presinaptico.
Il rilascio del neurotrasmettitore dal terminale pre-sinaptico comporta generalmente la fusione della
membrana plasmatica con la membrana delle vescicole in cui troviamo i neurotrasmettitori. Infatti,
una volta sintetizzati nel citosol, i neurotrasmettitori aminici e amminoacidici, attraverso delle
speciali proteine che si trovano nella membrana delle vescicole (le proteine trasportatori), vengono
concentrati all’interno delle vescicole. Il rilascio del neurotrasmettitore è attivato dall’arrivo al
terminale assonico di un potenziale d’azione. La depolarizzazione della membrana a questo livello
induce l’apertura dei canali per il calcio voltaggio dipendenti nelle zone attive. L’innalzamento
della concentrazione interna degli ioni calcio che ne deriva è il segnale che causa il rilascio del
neurotrasmettitore da parte delle vescicole sinaptiche.
Fig1: Schematizzazione del meccanismo di rilascio (A) e rappresentazione delle varie proteine che troviamo
sulla membrana delle vescicole. (B)
In dettaglio vediamo che le vescicole contenenti neurotrasmettitori, sono ancorate al citoscheletro
tramite la sinapsina. La fosforilazione della sinapsina, ad opera della PKA/Calmodulina calcio
dipendente innescata dalla depolarizzazione, libera le vescicole che si muovono verso la membrana
pre-sinaptica. Le proteine SNARE vescicolari e presinaptiche interagiscono secondo un modello a
chiusura lampo (zippering) che consente la fusione delle due membrane. E’ importante che la
sintaxina sia in una conformazione aperta, se è in una conformazione chiusa il legame non può
avvenire. Quindi il complesso che si forma tra le SNARE vescicolari e la SNARE di membrana
permette la fusione di membrana e il rilascio dei neurotrasmettitori. Dopo il rilascio, il
neurotrasmettitore entra nella finestra sinaptica e si lega ai suoi recettori nel terminale postsinaptico, la sinapsi sarà specializzata per ricevere lo stimolo e traduce il segnale del
neurotrasmettitore in cambiamenti elettrici e biochimici all’interno della cellula post-sinaptica. In
tutti questi passaggi ci sono proteine chiave che giocano un ruolo cruciale nella regolazione e nel
controllo del processo.
Sinapsina: Diversi dati accumulati negli anni supportano l'idea che disfunzioni nella proteina
sinapsina 2 siano legate alla comparsa della schizofrenia. I primi studi caratterizzano i livelli di
espressione di diverse isoforme di sinapsina su campioni di cervello umano post-mortem, rivelando
una generale riduzione della quantità di proteine sinapsine e differenziale espressione di varianti
sinapsine nel cervello. I livelli di Sinapsina 2 sembrano essere significativamente ridotti nei
campioni di pazienti schizofrenici tramite analisi con microarray, anche se altri studi non hanno
confermato questi risultati. In Particolare uno studio condotto dal Centro di ricerca “Cellular
Neurobiology Research Branch” ha preso 42 campioni di tessuto ippocampale post-mortem, (13 da
un gruppo controllo, 16 da un gruppo affetto dalla schizofrenia, 6 da un gruppo affetto da disordini
bipolari e 7 vittime di suicidio), ed ha usato questi campioni per esaminare i livelli delle diverse
sinapsine Ia IIa IIIa. Inoltre è stata anche usata la sinaptofisina per comparazione. L’intero
campione ippocampale (500mg) è stato precedentemente estratto in frazioni citoplasmatiche e di
membrana e la concentrazione proteica è stata determinata grazie al dosaggio dell’acido
bicinconinico. L’età, l’intervallo post-mortem, la percentuale delle proteine estratte e il pH del
cervello non sono differenti nei vari gruppi, mentre il tempo di congelamento è maggiore nel
gruppo bipolare in confronto al gruppo di controllo. La frazione citoplasmatica e di membrana
dell’ippocampo sono state analizzate tramite Western Blotting per tutte le sinapsine e anche le
sinaptofisine. L’anticorpo usato per la sinapsina è il G304, precedentemente caratterizzato, mentre
per la sinaptofisina si usa un anticorpo monoclonale.
L’analisi ha mostrato che il totale delle sinapsine era significativamente differente nei vari gruppi
esaminati, infatti si è notato una significante diminuzione dei livelli totali di sinapsina nel gruppo
affetto da schizofrenia ma anche nel gruppo affetto da disordini bipolari comparati con i controlli.
Mentre non era mostrata alcuna differenza nei livelli tra il gruppo suicida e il gruppo controllo. Nel
gruppo affetto da schizofrenia abbiamo una specifica riduzione delle isoforme della sinapsina IIa e
IIIa mentre nel gruppo affetto da disordini bipolari c’è una significante riduzione della sinapsina Ia,
i quali livelli rimangono invece inalterati nel gruppo schizofrenico, IIa e IIIa (Fig.2).
Fig2: Rappresentazione del rapporto delle isoforme della sinapsina nel cervello umano riferito alla
membrana (M) e al citoplasma (C). La barra a sinistra indica la banda MW superiore mentre la banda di
sinistra indica la banda MW inferiore. (MW: Peso molecolare)
L’immunoreattività della sinaptofisina, usata per comparazione, non è risultata differente nei vari
gruppi, c’è però un dato interessante, infatti è stato notato un differente rapporto tra sinaptofisina e
sinapsina in entrambi i gruppi schizofrenici ed affetti da disordini bipolari. Anche il gruppo vittime
di suicidio mostra questa differenza rispetto ai gruppi controllo.
Quindi questo studio, insieme a studi precedenti, suggerisce che nell’ippocampo di persone affette
da schizofrenia si riscontri una riduzione dei livelli di proteina sinaptica sinapsina, in particolare
delle isoforme IIA e IIIA. In più abbiamo una riduzione del rapporto totale sinapsina/sinaptofisina.
Anche un altro studio che ha usato il saggio immunoistochimico per studiare l’espressione della
sinapsina nel bulbo olfattorio ha riportato una significante diminuzione della sinapsina IIa rispetto
al gruppo controllo, similarmente, usando RT-PCR per studiare l’espressione dell’mRNA della
sinapsina si è vista una diminuzione delle due isoforme IIa e IIb nella DLPFC (corteccia prefrontale dorso-laterale) rispetto al controllo.
Quindi grazie a diversi studi si può ipotizzare che la diminuzione dei livelli di sinapsina svolga una
funzione nel caratterizzare la schizofrenia.
Proteina SNARE (recettori di adesione sensibili al fattore solubile della N-etilmaleimmide):
Le proteine SNARE prendono parte ai processi di fusione e mediano i normali processi che hanno
luogo nelle membrane durante il movimento delle proteine dal Reticolo Endoplasmatico al Golgi.
Sono proteine che hanno una sequenza di 60aa ben conservata durante l’evoluzione, che prende il
nome di motivo SNARE. Si conoscono due tipi di proteine SNARE:
 Le proteine SNARE delle vescicole, dette v-SNARE (o R-SNARE per il residuo di arginina
che contengono)
 Le proteine SNARE delle membrane bersaglio, o t-SNARE, presenti sulle membrane
bersaglio della loro attività funzionali, come la membrana plasmatica (anche dette Q-SNARE,
per la presenza di residui di glutammina)
Ogni vescicola sinaptica contiene una v-SNARE chiamata sinaptobrevina o VAMP, una proteina
integrata di membrana associata a vescicola; la zona attiva pre-sinaptica contiene, invece, due tSNARE che sono la sintaxina e SNAP-25. Queste tre proteine interagiscono tra di loro a formare un
complesso biochimico strettamente associato chiamato complesso SNARE. Esso è composto da un
fascio di quattro eliche due delle quali provengono, una ciascuno, da sinaptobrevina e sintaxina, e
due dalla SNAP-25.
Pochi studi hanno esaminato i livelli di espressione di VAMP nei pazienti schizofrenici e i risultati
sono vari: la VAMP diminuisce al livello delle cortecce pre-frontali dei pazienti schizofrenici,
pazienti controllo e schizofrenici presentano gli stessi livelli di VAMP nella corteccia dorso-laterale
pre-frontale e nelle aree di Brodmann 10, 40 e 46 non sono stati riscontrati differenze nei livelli di
espressione di VAMP rispetto ai controlli. Gli studi mostrano in genere che non vi è una
significativa correlazione al livello genetico e proteico tra la sinaptobrevina e la schizofrenia.
Successivi studi si sono, invece, focalizzati sui livelli di espressioni di SNAP-25 nelle aree cerebrali
coinvolte nella schizofrenia. Studi immunoistochimici hanno rivelato una ridotta immunoreattività
di SNAP-25 nei pazienti schizofrenici, in particolar modo nella corteccia entorinale. I risultati
hanno mostrato anche una certa riduzione nell’ippocampo, nella corteccia infero-temporale e nella
corteccia pre-frontale, di SNAP-25 mediate studi con Western Blot. Livelli normali di SNAP-25
sono stati notati, invece, nell’area di Brodmann 17.
Nello specifico sono state analizzate le proteine munc18-1 e la sintaxina-1A, delle proteine
coinvolte nella fusione della membrana sinaptica e il rilascio del neurotrasmettitore. Esse sono
inoltre coinvolte nel processo di esocitosi delle vescicole sinaptiche, che risulta inalterato nella
schizofrenia. Munc18-1 è una proteina che lega il complesso biochimico SNARE, lega la sintaxina
e la sinaptobrevina. La delezione della proteina mun18-1 nei topi causa disfunzioni nel rilascio del
NT e le alterazioni di munc18-1 e/o di altre proteine SNARE potrebbero causare schizofrenia,
sottolineando la disfunzione dei sistemi dopaminergici e glutammatergici, anomalie della plasticità
sinaptica e difetti nello sviluppo del SN. Questo studio post-mortem ha investigato riguardo l'azione
delle proteine del macchinario di esocitosi a livello dell'area cerebrale della corteccia prefrontale
dorsolaterale (che corrisponde all'area di Brodmann 9) (Fig3), perchè coinvolta nelle funzioni
cognitive, in pazienti schizofrenici (SZ, n=24), pazienti non schizofrenici ma inclini al suicidio (SD,
n=13) e pazienti depressi (MD, n=15), relazionati a pazienti controllo (ovvero che non mostrano
alcun tipo di disturbo psichiatrico), e sui possibili effetti a lungo termine su questi pazienti che si
verificano dopo una prolungata esposizione ad antipsicotici, dei farmaci con effetto calmante e antiallucinatorio che stabilizzano l'umore nei pazienti affetti da schizofrenia. L’uso improprio di questi
farmaci potrebbe supportare e sostenere l’uso della sostanza stupefacente preferita.
Fig3: Area di Brodmann 9 nella corteccia pre-frontale dorso-laterale
1. Complesso SNARE in cervelli umani e di topo: distribuzione nella materia bianca e grigia
L'identificazione dei complessi SNARE è stata valutata mediante SDS-page e Western Blot
utilizzando anticorpi anti-sinaptobrevina, anti-sintaxina IA e anti-SNAP25. Una particolare
attenzione è stata riservata per gli anticorpi anti-munc18-1a e anti munc18-1b (Fig4). Le proteine
munc18-1a e munc18-1b sono state identificate come proteine monomeriche (costituite da un'unica
unità funzionale attiva) di 67 KDa mediante l'utilizzo di anticorpi specifici che distinguono
entrambe le isoforme nell'area PFC/BA 9 oggetto del nostro studio. La proteina munc18-1a
marcata con la proteina GST è stata rilevata con l'anticorpo anti-munc18-1a, ma non con l'anticorpo
anti-munc18-1b. A livello della sostanza bianca e grigia, munc18-1a è localizzata a livello

del citosol (F1)

delle membrane (F2)

del nucleo (F3)
in maniera più abbondante nella sostanza grigia. La distribuzione della proteina munc18-1b è più o
meno uguale nella sostanza grigia e bianca.
Fig4: Immunoblot delle proteine munc18-1a e munc18-1b nella corteccia pre-frontale usando anticorpi
selettivi anti munc-18-1
2. Munc18-1, sintaxina 1-a e altre proteine presinaptiche in PFC/BA 9 in soggetti SZ e SD:
effetti degli antipsicotici
Il contenuto delle isoforme di munc18-1a e b nell'area BA 9 di pazienti SZ e SD non differiscono da
quelle quantificate nei pazienti controllo. Comunque, in pazienti che hanno ricevuto antipsicotici è
stata quantificata una rilevante riduzione di munc18-1a, ma non di munc18-1b, suggerendo che e la
sintaxina-1A è aumentata negli SZ ma non negli SD. Il contenuto di sinaptobrevina, SNAP-25,
sinaptotagmina e sinaptofisina non risultano alterate in pazienti SZ e SD, e solamente l'espressione
della sinaptobrevina risulta diminuita dopo il trattamento con antipsicotici in soggetti SZ.
Inaspettatamente, munc18-1a e la sintaxina Ia risultano avere una correlazione inversa nei pazienti
SZ, indipendentemente dall'uso di antipsicotici. Comunque pazienti SZ mostrano un netto
incremento nel rapporto sintaxina1A/munc18-1a; al contrario le proteine sintaxina IA e munc18-1b
non mostrano alcun rapporto (Fig5). I risultati dimostrano:
1. un normale contenuto delle isoforme di munc nella PFC/BA 9, suggerendo che il suicidio
(SZ, MD e SD) e l'esposizione a sostanze antidepressive non sono fattori determinanti che
alterano munc18-1 in questi disordini. Inoltre, munc18-1a e la sinaptobrevina sono ridotte
in quest aree sono l'effetto di antipsicotici in pazienti SZ
2.
La sintaxina è aumentata negli SZ (inalterata in SD e MD) un risultato non correlato agli
effetti delle sostanze;
3. munc18-1a e la sintaxina 1A mostrano una relazione inversa nei pazienti SZ,
indipendentemente dall'uso di sostanze;
4.
la sinaptobrevina, SNAP 25, sinaptotagmina e la sinaptofisina risultano inalterate in SZ,
MD e SD, e la sinaptobrevina negli SZ è downregolata dagli antipsicotici. e 5)
5. il complesso SNARE risulta ridotto nei pazienti SZ, una diminuzione correlata all'effetto
degli antipsicotici.
Fig5: Immunodensità di munc18-1a, munc18-1b e sintaxina IA nella PFC/BA9 in gruppi controllo,
schizofrenici e inclini al suicidio non schizofrenici. Viene preso in considerazione anche il trattamento
con antipsicotici nel gruppo SZ.
è stato inoltre osservato che la fosforilazione della Serina 14 della sintaxina1a inibisce l'interazione
fra la sintaxina e la proteina munc18. La fosforilazione della Serina 14 è ridotta in PFC/BA 10 in
pazienti SZ, associata poi ad una diminuzione della formazione del complesso SNARE.
Il confronto fra i pazienti schizofrenici trattati e non con antipsicotici fornisce come risultato che,
l’esposizione prolungata a questi farmaci è associata alla alterata espressione di munc18-1a,
sinaptobrevina e sintaxina-Ia , e potrebbe essere la causa di eventuali disfunzioni del macchinario
della neurotrasmissione. Questo studio dimostra che anomalie in alcuni dei componenti del
macchinario adibito all'esocitosi del NT sono coinvolte nella schizofrenia. Un potenziale squilibrio
dell'interazione fra le proteine del complesso SNARE (principalmente la sintaxina IA) e munc18-1a
possono sottolineare la disfunzione a livello corticale della neurotrasmissione della dopamina e del
glutammato in pazienti schizofrenici.
Sinaptofisina: E’ una glicoproteina di 313 aa codificata nell’uomo dal gene SYP localizzato sul
cromosoma X. Essa è molto abbondante nei neuroni e nelle cellule neuro-endocrine dove entra a far
parte del complesso di proteine delle vescicole sinaptiche. La Sinaptofisina è una proteina integrale
di membrana che attraversa quattro volte lo strato fosfolipidico a formare strutture canale, ed è una
delle più abbondanti per la costituzione delle vescicole sinaptiche e per questo viene spesso
utilizzata come marker per quantificare la densità sinaptica od approssimare il numero di vescicole
in un preparato sperimentale. Questa proteina ha quindi, per la sua abbondanza, un ruolo importante
nella formazione della vescicola di neurotrasmettitore, ma anche un ruolo nell’organizzare gli altri
componenti della membrana della vescicola ed infatti si è vista interagire con la Sinaptobrevina e
nel targeting della vescicola alla membrana plasmatica della densità pre-sinaptica. E’ soprattutto il
suo ruolo di interazione con una proteina del complesso SNARE a darle importanza nel
meccanismo di rilascio del neurotrasmettitore, un processo, appunto, che si ipotizza essere alterato
nella schizofrenia. E proprio per questo motivo che numerosi gruppi di ricerca hanno indagato
riguardo i livelli di espressione di tale proteina e del suo mRNA nelle regioni del cervello implicate
primariamente nella patologia menzionata. Gli studi sui quali ci si focalizza in questa ricerca hanno
tutti come denominatore comune il fatto di essere stati svolti su aree cerebrali prese post-mortem da
individui affetti da schizofrenia e quindi non su modelli animali. Altro fatto importante è che i
soggetti sperimentali non avevano al momento del decesso altre patologie neuro-psichiatriche
concomitanti così da evitare risultati sperimentali alterati. La prima area indagata è stata l’amigdala
e nello specifico la zona laterale e baso-laterale di tale nucleo, noto per il riconoscimento e risposta
a stimoli emozionali e per il suo legame con la corteccia frontale. Studi di immunoistochimica
hanno mostrato per tale zona un deficit di espressione per la Sinaptofisina. Studi che hanno avuto
come oggetto il giro del cingolo, una struttura facente parte del sistema limbico, hanno evidenziato
tramite la tecnica del Western Blot una diminuita espressione della proteina negli individui affetti
rispetto al campione di controllo. Molti studi sono riusciti anche a testare il fatto che questa
diminuzione non fosse dovuta a trattamento con farmaci antipsicotici. Altre zone oggetto di
indagine, che hanno mostrato un uguale trend, sono state il giro dentato ed i glomeruli del bulbo
olfattivo. Uno studio importante ha voluto analizzare mediante la tecnica dell’immunoreattività (IR)
e dell’ibridazione in situ rispettivamente l’espressione della proteina e dell’mRNA nel lobo
temporale mediale in individui affetti ed in gruppo di controllo. L’ibridazione in situ per l’mRNA
della sinaptofisina ha mostrato che esso è diminuita bilateralmente nelle zone CA4, CA3 (CA=
cornus ammonis) (Fig6), subiculum e giro para-ippocampale ma non nella zona CA1 (giro dentato)
in individui affetti e questo in accordo con altri lavori.
Fig6: Sezione ippocampale
L’analisi tramite IR nelle stesse condizioni effettuata da questo gruppo sperimentale ha dato come
risultato uno stesso livello di immunoreattività nei due gruppi sperimentali nonostante fosse
diminuito l’mRNA nel gruppo affetto. Questo risultato ambiguo però potrebbe essere spiegato in
vari modi, come ad esempio che in questo caso la riduzione in sinapsi funzionali avviene nei siti
dove questi neuroni che perdono mRNA proiettano le loro terminazioni. Presi insieme, tutti questi
dati sperimentali ci fanno ipotizzare che livelli di Sinaptofisina alterati portino a deficit nel targeting
delle vescicole o nella esocitosi del neurotrasmettitore.
Complexine: Ne esistono di due isoforme, la prima è espressa in maniera preponderante nei
neuroni inibitori mentre la seconda in quelli eccitatori. Sono proteine citosoliche ricche in residui di
acido glutammico e lisina. La regione centrale di tali proteine si lega al complesso SNARE ternario
selettivamente ed in particolare in una regione tra la Sinaptobrevina e la Sintaxina. In questo modo
stabilizzano la regione C-terminale del complesso SNARE e vanno a regolare l’ultimo step di
esocitosi della vescicola poiché quando interposta la Complexina impedisce un improprio rilascio di
neurotrasmettitore in assenza di potenziale d’azione. In presenza in calcio invece, la proteina
Sinaptotagnima è in grado di scalzare la Complexina e legarsi alla membrana pre-sinaptica. Anche
per questa importante proteina sono stati portati avanti dei lavori per saggiarne l’espressione sia da
trascritto (mRNA) che in seguito a sua traduzione in preparati presi post-mortem da pazienti malati
di schizofrenia. Le indagini nel complesso hanno mostrato una disregolazione nella espressione
delle Complexine nei pazienti affetti con spesso un’alterazione dei livelli delle due isoforme nelle
aree considerate (soprattutto ippocampo e corteccia prefrontale).
Conclusioni:
I lavori presi sotto esame hanno avuto come filo conduttore implicito il fatto che la rottura del
processo omeostatico di regolazione del rilascio nel neurotrasmettitore possa andare ad intaccare in
maniera avversa l’intero processo di neurotrasmissione e che questo possa mostrarsi poi a livello
macroscopico e comportamentale. Ad oggi c’è una forte evidenza di questa correlazione tra
schizofrenia e alterata regolazione del funzionamento delle proteine pre-sinaptiche. Nei lavori che
hanno ottenuto risultati significativi, vi è come costante la riduzione dell’espressione di proteine
chiave nel corretto rilascio del neurotrasmettitore quali Sinaptofisine, Sinapsine e proteine del
complesso SNARE in aree che subiscono alterazioni nei soggetti affetti. Questo potrebbe significare
che alterazioni funzionali in queste aree siano dovute a livello microscopico a rottura della
regolazione alle sinapsi dei circuiti interessati.
Bibliografia:
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5. Regulation of munc18-1 and syntaxin-1 a interactive partners in schizophrenia prefrontal
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antipsychotic treatment Itziar Gil-Pisa, Eva Munarriz-Cuezva, Alfredo Ramos-Miguel,
Leyre Urigu¨en, J. Javier Meana and Jesu´ s A. Garcı´a-Sevilla
E’ anche stato consultato il testo: Principi di Neuroscienze di Kandel