Disturbi dello spettro autistico
e disturbo da deficit di
attenzione
ed iperattività/impulsività:
aspetti clinici e neurobiologici
Istituto Superiore di Sanità
Roma 03.11.2016
Asl 1 Abruzzo
Avezzano-Sulmona-L’Aquila
Dipartimento Materno Infantile
UOC Neuropsichiatria Infantile Territoriale
Direttore: Dott.ssa Maria Pia Legge
Anna Maria Angelilli
Cluster diagnostico
Nel Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali
(DSM V), gli autism spectrum disorders (ASD) e il
disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD)
sono classificati all’interno del cluster dei disturbi del
neurosviluppo:
Disabilità intellettiva
Disturbi della comunicazione
Disturbi dello spettro autistico
Disturbo da deficit di attenzione/iperattività
Disturbo specifico dell’apprendimento
Disturbi del movimento
Disturbi da tic
Altri disturbi del neurosviluppo
Disturbi del neurosviluppo
Insieme di condizioni tra loro correlate, che
condividono dimensioni sintomatologiche,
vulnerabilità genetica, possibili substrati e
fattori di rischio neurobiologici, secondo
Modello di malattia multifattoriale
Approccio clinico dimensionale
Modello di malattia multifattoriale
Nella categoria ‘disturbi del neurosviluppo’ sono
incluse condizioni che condividono un modello di
malattia multifattoriale:
Esiste una predisposizione genetica: gli studi sui
gemelli monozigoti indicano una significativa
ereditabilità (per l’ADHD circa il 76%; per gli ASD
è tra 70-90%); effetto pleiotropico dei geni
Occorrono fattori ambientali di varia natura e
che possono agire in fase pre e/o postnatale
La relazione gene/i + ambiente: fenotipo
comportamentale
Approccio dimensionale
I diversi disturbi non sono rigidamente distinti e
separati (entità categoriali discrete) ma disposti
lungo un continuum di gravità e qualità: i
diversi disturbi del neurosviluppo possono
coesistere, avere dimensioni cliniche
contigue/aree di sovrapposizione o uno specifico
fenotipo o sottofenotipo clinico può transitare in
un altro
All’interno di uno specifico disturbo del
neurosviluppo si possono avere presentazioni
cliniche diverse: sottofenotipi clinici
Il modello dimensionale è quello che meglio si
adatta all’età evolutiva
DSM V: modifiche rispetto al DSM-IV
Disturbi dello Spettro Autistico vs Disturbi
Generalizzati dello sviluppo (d. Autistico, d.
Disintegrativo della fanciullezza, s. di Asperger, d. Pervasivo
dello Sviluppo di tipo N.A.S.)
2 domini (e non 3) e 4 criteri diagnostici
A) Compromissione della comunicazione sociale e della
reciprocità sociale
B) Comportamenti ed interessi ripetitivi, ristretti e
steretipati
Iper o ipo reattività ad input sensoriali o interessi insoliti ad
aspetti sensoriali ambientali (caldo, freddo, dolore, gusto, odori,
tatto, luci, oggetti)
C) Sintomi devono essere presenti nella prima infanzia
D) Sintomi devono limitare il funzionamento quotidiano
La motivazione di tale scelta:
buona attendibilità e validità della differenziazione
tra spettro autistico, sviluppo tipico e altri disturbi
di sviluppo
La distinzione tra i sottotipi di DGS è risultata:
• non sufficientemente consistente nel tempo
• variabile nei differenti centri clinici
• associata frequentemente a variabili condizionanti
la gravità sintomatologica più che alle
caratteristiche clinico-distintive dello spettro
Altri cambiamenti del DSM V rispetto al DSM IV
•
ridefinizione dell’età di esordio: esordio precoce,
senza definire una soglia al di sotto dei 3 anni
•
la compromissione nel linguaggio: non è più un
criterio diagnostico ma una caratteristica
descrittiva aggiuntiva del disturbo
•
la presenza di ipo o iper-reattività sensoriale è
inclusa nel dominio dei comportamenti ristretti e
stereotipati
•
Presenza di specificatori: livelli di gravità e il
fenotipo clinico
A) Deficit persistenti della comunicazione sociale ed
interazione sociale in molteplici contesti, presenti
attualmente o nel passato:
1) deficit nella reciprocità socio-emotiva (distribuiti lungo
un continuum di gravità da un approccio sociale anomalo
ad una ridotta condivisione all’incapacità di dare inizio o
rispondere ad interazioni sociali)
2) deficit dei comportamenti comunicativi non verbali
utilizzati per l’interazione sociale (dalla comunicazione
verbale e non verbale scarsamente integrata ad anomalie del
contatto visivo e del linguaggio del corpo a deficit nella
comprensione ed uso dei gesti a mancanza di comunicazione
non verbale)
3) deficit nello sviluppo, gestione e comprensione delle
relazioni (dalla difficoltà ad adattare i comportamenti ai
diversi contesti alla difficoltà di condividere il gioco di
immaginazione al fare amicizia)
• Dalla totale assenza di consapevolezza degli altri ad
approcci sociali atipici che non tengono conto del
contesto sociale
• Contatto oculare: può essere presente ma in maniera
discontinua e non essere utilizzato per dirigere
l’attenzione su oggetti o fonti di interesse
• Iniziativa sociale: da una mancanza di interesse verso
l’altro, per cui appaiono prevalentemente isolati a non
adeguate capacità relazionali in funzione dell’età e dei
contesti; possono esprimere il desiderio di avere un
amico, ma sembrano non comprendere i principi della
reciprocità e condivisione di interessi
•
•
•
Da un ritardo nello sviluppo del linguaggio
all’assenza totale di linguaggio verbale
Se il linguaggio verbale è presente mostrano atipie
nella prosodia, difficoltà nella modulazione del
lessico e dello stile conversazionale, ecolalie,
neologismi, inversioni pronominali
Non adeguata comunicazione extraverbale: l’uso
dei gesti, l’integrazione tra linguaggio, postura e
mimica
B) pattern di comportamento interessi o attività ristretti,
ripetitivi come manifestato da almeno 2 dei seguenti
fattori, presenti attualmente o nel passato:
1) uso degli oggetti o dell’eloquio stereotipato o ripetitivo
(stereotipie motorie semplici, mettere in fila, ecolalie, frasi
idiosincrasiche)
2) sameness, aderenza a routine o rituali di comportamento
verbali o non verbali fissa (da estremo disagio a piccoli
cambiamenti a schemi di pensiero rigidi)
3) interessi molto limitati, fissi anomali per intensità e
profondità
4) iper o iporeattività in risposta a stimoli sensoriali o
interessi insoliti verso aspetti sensoriali dell’ambiente (estrema
avversione per suoni determinati o consistenze tattili, annusare
o toccare gli oggetti in modo eccessivo o inusuale, essere
affascinati da luci o schemi di luci o movimenti)
C) Età di esordio e cioè i sintomi devono essere presenti nel
periodo precoce dello sviluppo, anche se la manifestazione
dei sintomi può non verificarsi fin quando le esigenze sociali
non eccedono le capacità comunicativo-relazionali o fin
quando strategie di compenso risultano efficaci (l’espressione
fenotipica del disturbo si modifica nel tempo e tale
modificabilità è età-dipendente e contesto-dipendente)
D) Criterio della compromissione del funzionamento
adattivo: i sintomi causano compromissione clinicamente
significativa del funzionamento nei vari contesti di vita
E) Criterio di esclusione: i deficit presenti non sono
riconducibili o inscritti o spiegati da una disabilità intellettiva
o ritardo globale dello sviluppo.
Specificatori: livelli di gravità
livello 1:
‘è necessario un supporto molto significativo’
(la compromissione nei due domini è tale da interferire in
modo marcato in tutte le aree del funzionamento)
livello 2:
‘è necessario supporto significativo’, (la compromissione nei
due domini è sufficientemente frequente da essere evidente ad
un osservatore casuale ed interferire col funzionamento in
diversi contesti)
livello 3:
‘è necessario un supporto’ (in assenza di supporto i deficit
nella comunicazione sociale causano notevoli compromissioni e
l’inflessibilità del comportamento si esprime come difficoltà ad
organizzare e pianificare) con
conseguente compromissione dell’indipendenza
Specificatore: la presentazione fenotipica
con o senza compromissione intellettiva associata
(considerato il profilo intellettivo spesso disomogeneo, le
abilità verbali e non verbali dovrebbero essere valutate
separatamente)
con o senza compromissione del linguaggio associata
(le abilità recettive ed espressive dovrebbero essere
considerate separatamente)
associato a condizione medica o genetica nota o ad un
fattore ambientale definita da un codice aggiuntivo
associato ad un altro disturbo del neuro sviluppo,
mentale o comportamentale definita da un codice
aggiuntivo; con catatonia definita da un codice aggiuntivo
Comorbilità:
ASD ed altri disturbi del neurosviluppo
Sintomi o
Disordini
Disabilità intellettiva
Frequenza
40-80%
Disordine di
linguaggio
ADHD
50-63%
20-85%
Tic
2-30%
DCM
9-19%
ADHD: definizione concisa
Livello di inattenzione e/o iperattività/impulsività
INAPPROPRIATO rispetto al livello di sviluppo
Deve essere più grave di quello osservato in altri
bambini della stessa età
Deve essere più grave di quello osservato in altri
bambini dello stesso livello di sviluppo
Deve essere presente in diversi contesti di vita
Si modifica con l’età, ma può essere presente tutta la
vita
Deve essere causa di seri problemi nelle attività
quotidiane
ADHD secondo il DSM V
CRITERIO A. Inattenzione: Sotto 17 anni: 6 (o più
sintomi). Per adolescenti di 17 anni ed adulti: 5 sintomi
Iperattività ed impulsività: Sotto i 17 anni: 6 (o più
sintomi). Per adolescenti di 17 anni ed adulti: 5 sintomi
CRITERIO B. Età di insorgenza: prima dei 12 anni (no
prima 7 anni)
CRITERIO C. I sintomi devono essere presenti in almeno
2 o più contesti di vita quotidiana
CRITERIO D. I sintomi devono interferire
significativamente col funzionamento accademico ed
occupazionale e la qualità di vita dell’individuo
ADHD secondo il DSM V
Ulteriori modifiche
La diagnosi di ASD non preclude la diagnosi di
ADHD (criterio della comorbidità)
La distinzione in sottotipi è sostituita dalla
distinzione in 4 presentazioni cliniche: combinata (6
A+ 6 HI), prevalentemente impulsiva (6HI),
prevalentemente disattentiva (6A+2-3HI), solo
disattentiva
Occorre specificare la severità della sintomatologia e
della compromissione (lieve/media/severa)
ASD ed ADHD
Corretta diagnosi delle presentazioni atipiche o tardive
(ADHD vs ASD lieve)
Ad esempio: non sta mai fermo, non aspetta il proprio turno,
interrompe gli altri o è invadente nei loro confronti, linguaggio e
la relazione non sono sempre adeguati ai contesti
Caratterizzazione dei pattern attentivi nel ASD (non
tutto è spiegabile con la sola diagnosi di spettro)
Ad esempio: in classe dopo un po’ deve uscire, è disattento, è
appassionato di geografia, sa tutte le capitali del mondo a
memoria, non sa organizzarsi in autonomia nelle piccole
routine quotidiane
Individuazione di fenotipi comorbidi
Disturbi dello spettro autistico (ASD) ed disturbo da deficit
dell’attenzione ed iperattività /impulsività (ADHD )
Dati epidemiologici: ASD e ADHD
La prevalenza dell’ADHD è del 5% nella
popolazione pediatrica, 2.5% negli adulti; la
prevalenza dell’ASD è di circa 1.4%.
Nell’ASD, i sintomi ADHD sono riportati tra il 13 e
50% negli studi di comunità, tra il 20 e l’85%
negli studi su campioni clinici
Il 30-65% dei bambini con ADHD mostra tratti
autistici
Am J Psychiatry 2006; 163: 1239-1244
Research in Developmental Disabilities 2013; 34:2475-2484
J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2008; 47: 921-929
L’individuazione di tratti autistici nell’ADHD è
complicata da due aspetti:
Non adeguate abilità sociali e relazionali sono spesso
presenti nell’ADHD e vengono considerate una
conseguenza del ‘core’ sintomatologico del disturbo
Nel 1996 Cantwell aveva descritto una difficoltà sociale
specifica nell’ADHD: ‘lack of savoir faire’presente in circa
il 20% dei soggetti con ADHD
J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1996; 35: 978-987
La frequente comorbidità psicopatologica (15-75%, d.
dell’umore, 25% d. d’ansia, 30-50% d. della condotta): ADHD
con d. dell’umore e d.d’ansia sperimentano maggiori difficoltà
sociorelazionali like ASD
La presenza di ‘tratti autistici’ nei bambini che
ricevono una prima diagnosi di ADHD è correlata
alla severità clinica della presentazione di ADHD
J Child Psychol Psychiatry, 2007; 48: 464-472
Pediatrics, 2013; 132: e612-e622
Tratti autistici severi si associano per lo più alla
presentazione ‘combinata’ di ADHD
J Autism Dev Disord, 2011; 41: 1178-1191
La loro presenza sembra essere predittiva di più
severa iperattività ed impulsività, ma non di più
severa disattenzione
Eur Child Adolesc Psychiatry, 2011; 20: 561-570
La presenza di tratti ASD non appare essere
associata con il QI
J Autism Dev Disord, 2011; 41: 1178-1191
Child Care Health Dev, 2011; 37: 103-110
Sono stati considerati 118 soggetti, giunti a
consultazione dal 2010 al 2014, distinti in 4 gruppi: 51
ADHD, 43 ASD, 31 ADHD+ASD, 56 controlli. Sono
stati caratterizzati per:
profilo intellettivo
sintomatologia ADHD (Conners Scale)
presenza di tratti autistici (SCQ)
funzionamento adattivo
comorbidità psicopatologica
Il fenotipo comorbido ADHD + ASD sembra
caratterizzarsi per:
difficoltà attentive e comorbidità psicopatologiche simili
a quelli presenti nell’ADHD
funzionamento adattivo simili ai ASD
tratti autistici:
la maggiore compromissione nel dominio sociale si
associa ad un maggiori problemi nella condotta;
la maggiore compromissione nel dominio degli
interessi ristretti e stereotipati sia associa a maggiore
impulsività, iperattività e più generali problemi
motori
La presenza di tratti ADHD nello
spettro autistico
Diagnosi differenziale
Caratterizzazione di specifici domini di
compromissione
Opzioni e strategie d’intervento
ASD e tratti ADHD: diagnosi differenziale
La diagnosi di ADHD è la più comune ‘prima diagnosi’
che ricevono i pazienti con ASD cosiddetto ‘high
functioning’ (HF) in età evolutiva
Il 10% dei soggetti ADHD (bambini ed adulti) che
afferiscono ai servizi sociosanitari presentano un ASD
in associazione
Le manifestazioni epifenomeniche di scarsa
attenzione, difficoltà di interazione sociale ed
irrequietezza motoria sono comuni all’ADHD e ai
bambini con disturbi di spettro autistico cosiddetto
lieve.
DSM IV: il disturbo autistico High Functioning,
Sindrome di Asperger, disturbi pervasivi dello
sviluppo non altrimenti specificati
DSM V: disturbi di spettro autistico senza
compromissione intellettiva o/e del linguaggio
associata (‘spettro lieve’)
In questa fascia dello spettro il deficit nella
reciprocità socio-emozionale può non rendersi
evidente fin quando le strategie di compenso
permettono di sostenere e gestire gli stimoli
sociali, mascherato da una competenza
linguistica formalmente adeguata
In età prescolare (3-6 anni): bambini con un
funzionamento globale superiore rispetto
all’autismo e persistenza, nel tempo, di atipie
soprattutto nella cognizione sociale, possono
presentare iperattività, irrequietezza e
disregolazione emotiva
I casi di ASD lieve possono avere solo una diagnosi
di ADHD (Perry, 1998; Roeyers, 1998)
I bambini con ASD lieve e tratti ADHD sono
“meno isolati” e vengono segnalati prima ai
servizi (motivo: iperattività e l’impulsività) dei
bambini con solo ASD lieve.
In età scolare: sono quei bambini descritti come poco
inclini a condividere e giocare con i pari, con difficoltà
di relazione, tendenza a stare in un mondo tutto loro,
disattenti, a volte fuori dalle righe e dagli schemi
In adolescenza: sono quei ragazzi descritti come
‘un po' strani’, che fanno fatica a stare concentrati in
classe, che sono molto abili in alcune specifiche
discipline, hanno un uso del linguaggio adeguato ma
unilaterale, non flessibili, non capaci di cogliere
l’umorismo o l’ironia o una battuta
Un comportamento
disattento e/o impulsivo
può non far cogliere
sottostanti e prevalenti
difficoltà sociali
relazionali (sintomo
‘core’ dell’ASD):
effetto alone
dell’ADHD sull’ASD
ASD
ADHD
Effetto alone
L’inattenzione sociale
(sintomo ‘core’ dell’ASD):
può non far cogliere
problematiche attentive
aggiuntive: effetto alone
dell’ASD sull’ADHD
ASD
Problematiche attentive ASD correlate
Le atipicità di processamento sensoriale dell' ASD
determinano difficoltà a processare le informazioni e a
prestare ascolto
L’inabilità o ipoabilità sociale legata alla difficoltà a
fornire risposte sociali rapide e contestuali
(decodificare correttamente i segnali sociali altrui e
programmare la propria risposta sociale ed agire di
conseguenza) determina livelli di ansia notevoli: ansia
viene agita, diventa comportamento disfunzionale
(inattenzione, impulsività, irrequietezza motoria,
oppositorietà, aggressività)
Una concomitante instabilità dell’umore aumenta
la possibilità di questi comportamenti (soprattutto
in adolescenza)
La difficoltà a limitarsi nel comportamento
stereotipato sia agito sia verbale viene connotata
come impulsività
Aumenta la probabilità di non riuscire a rispettare
le regole ‘sociali’: la regola dell’ascolto, della
turnazione, della modulazione del comportamento
La comorbidità ASD+ADHD determina una
ulteriore compromissione dell’area
interpersonale e sociale (peggioramento del
funzionamento adattivo)
Attenzione
dominio complesso che include la capacità:
• di attenzione sostenuta
• di shiftare l’attenzione da uno stimolo
all’altro
• di selezionare il focus di attenzione
• di inibire l’attenzione per stimoli
distrattori.
ASD ed ADHD presentano difficoltà attentive
qualitativamente differenti
Nell’ASD l’attenzione sostenuta per specifici task
o compiti non è alterata, mentre possono essere
presenti difficoltà nello swithing attentivo e
difficoltà ad inibire l’attenzione per stimoli
interni
Nell’ADHD prevale la difficoltà a selezionare il
focus attentivo e la distraibilità da stimoli
esterni
Atipicità sensoriale e pattern attentivo
Introdurre l’analisi del pattern sensoriale
nell’osservazione sistematica dell’individuo, del
disturbo e delle relative manifestazioni
comportamentali, per darne una lettura chiara ed
integrata
Adattamento dell’ambiente (contesti, situazioni,
persone) per ridurre le stimolazioni sensoriali che
possono esitare in un disadattamento funzionale
Ruolo del pattern sensoriale nei
Comportamenti problema: rabbia,
auto/eteroaggressività
Sintomi target: stereotipie, ipercinesia, impulsività
Valutazione delle difficoltà attentive
Multidimensionale
• setting strutturato
• scale di valutazione
• informazioni/interviste da genitori ed insegnanti
• osservazione diretta
• compiti (task) che testano aspetti diversi
dell’attenzione (selezione focus, attenzione
sostenuta) e diverse modalità attentive (visiva,
uditiva)
Research in Developmental Disabilities, 2013; 34: 2475-2484
Frontiers in Human Neuroscience, 2014; 1-8
Ridurre l’effetto alone
Elementi clinici ‘sensibili’ per ASD e quindi
significativi di una compromissione comunicativorelazionale primaria:
compromissione nella comunicazione non verbale
presenza di un linguaggio ripetitivo e stereotipato
scarsa iniziativa comunicativa
povertà/assenza del gioco immaginativo
La loro presenza aiuta nella diagnosi
differenziale
Ridurre l’effetto alone
Elementi clinici poco significativi e quindi con
scarsa specificità e sensibilità per ASD:
compromissione nella reciprocità sociale ed emotiva
difficoltà a sostenere una conversazione
difficoltà nella modulazione del comportamento e
gestione dell’impulsività
irrequietezza motoria
La presenza è comune ad entrambi i disturbi
Implicazioni terapeutiche
adottare/ integrare i trattamenti evidence-based
per gli autismi lievi
adottare/integrare il modello multimodale
dell’ADHD
quando inserire un farmaco
Problema attentivo: ripercussioni rispetto
all’opzione per un trattamento farmacologico
dell’attenzione
se la disattenzione è dovuta a difficoltà sensoriali
(effetti avversi)
se invece è presente una reale comorbidità e la
difficoltà attentiva è pervasiva e pregiudica
significativamente la qualità di vita (mancato
miglioramento)
Research in Developmental Disabilities, 2013; 34: 2475-2484
Frontiers in Human Neuroscience, 2014; 1-8
Su 348 studi screenati, solo
12 studi sono stati inclusi
nella review: 5 trials clinici
randomizzati doppio cieco, 7
studi non randomizzati.
Tutti condotti sull’uso del
metilfenidato a rilascio
immediato
efficacia sui sintomi ADHD
minore tollerabilità del
farmaco nell’ASD rispetto
all’ADHD, con comparsa
soprattutto di riduzione
dell’appetito, difficoltà a
prendere sonno, irritabilità.
Criticità:
disegno degli studi
eterogenicità delle
popolazioni
campionarie (diverse
per età, tipologia di
diagnosi, eventuali
ulteriori comorbidità)
dosaggi di MPH
impiegati
valore soglia rispetto al
quale differenziare i
responders/non
responders
Trattamento con atomoxetina
Più tollerabile del metilfenidato nei soggetti con
ADHD+ASD. Più frequenti effetti avversi: perdita di
peso, astenia, affaticabilità, tachicardia
Current Psychiatry Rep, 2010; 12: 382-388
Arnold et al (2006) hanno condotto un trial clinico:
riduzione dell’iperattività ed impulsività, ma non
della disattenzione nell’ASD, pochi effetti collaterali.
J Ac Acad Child Adolesc Psychiatry, 2006; 45: 1196-1205
Risultati migliori nell’ASD con QI> 70; no effetto sui
sintomi ADHD se la sintomatologia ASD è molto
severa
J Child Adolesc Psychopharmacol, 2006; 16: 599-610
J Atten Disord, 2001; 15: 684-689
Il ruolo dei genitori
L’ intervento sui genitori, per quanto in entrambi i
disturbi sia previsto e considerato parte integrante
del trattamento, è tuttavia concettualizzato in
maniera diversa:
Per l’ADHD: parent training per i genitori,
programmi basati su gruppi di genitori e sono volti
ad insegnare strategie di gestione del
comportamento dei loro figli
Per l’ADS: parent education, tesa a fornire ai
genitori gli strumenti per promuovere lo sviluppo
di competenze nel proprio figlio
Le poche evidenze su questi aspetti, depongono
per l’opportunità di modulare i due approcci nei
casi di comorbidità, a seconda delle esigenze
genitoriali:
se prevalgono preoccupazioni e stress legati agli
aspetti comportamentali intra ed extrafamiliari del
figlio, un approccio basato sul ‘parent training’
risulta più funzionale
se prevalgono sentimenti di non adeguatezza
genitoriale o preoccupazioni inerenti specifiche
aree di sviluppo da sostenere nel figlio, un
approccio basato sulla ‘parent education’ è da
preferirsi
Cosa condividono in termini
neurobiologici ASD ed ADHD?
È possibile identificare un marcatore
neurobiologico disturbo-specifico?
Volumi di sostanza grigia: 44 ADHD vs 19 ASD vs 33 NT
Differenza significativa tra ADHD, autismo e soggetti
neurotipici in termini di volumi corticali:
i soggetti ADHD mostrano volumi minori di sostanza
grigia a livello del cervelletto posteriore destro e del giro
temporale mediale e superiore di sinistra sia rispetto agli
autistici che ai controlli
i soggetti ASD mostrano maggiori volumi della stanza
grigia del giro temporale mediale e superiore di sinistra
rispetto ai controlli
Studio di caso-controllo: 19 ADHD vs
21 controllo. Valutata la correlazione
tra frazione di anisotropia e presenza di
tratti autistici (misurati con il SCQ)
Risultati: significativa correlazione
positiva nell’ADHD tra FA e tratti
autistici soprattutto a livello del limbo
anteriore e posteriore destro della
capsula interna, della corona radiata,
Correlazione
del peduncolo cerebellare superiore
positiva tra FA e punteggi al
subdominio deficit sociale
Studi di risonanza funzionale hanno messo a
confronto le performance neurofunzionali dei soggetti
con ADHD e ASD in risposta a specifici compiti (task).
Risultano essere ASD-specifiche
• una sovrattivazione cerebellare in compiti che
richiedono attenzione sostenuta
• una sotto-attivazione della corteccia prefrontale
ventromediale nei compiti di ordinamento
• una iperattivazione frontale sinistra nei compiti di
inibizione motoria
• una prestazione peggiore nei compiti che
coinvolgono la memoria di lavoro
Chantiluke et al., 2013, 2014, 2015
Cosa condividono in termini genetici
ASD ed ADHD?
Hanno un comune substrato genetico?
Come si distribuiscono i tratti nella
popolazione generale?
Studi di ricorrenza della sintomatologia
(fenotipo) e della comorbidità in membri della
stessa famiglia e nei gemelli
Studi di genetica molecolare
Studi sugli endofenotipi
Studi sulle famiglie
2 studi di coorte dall' International Multicenter ADHD
Genetic Study (IMAGE): ricorrenza e severità della
sintomatologia ASD in famiglie con familiari affetti da
ADHD.
Studio di Mulligan et al (2009): severità di sintomatologia
autistica (misurata al SCQ) tra 821 ADHD, 1050 fratelli e 149
soggetti di controllo. Risultati: i soggetti ADHD e i loro fratelli
maschi (sia con sia senza ADHD) riportano punteggi più alti
al SCQ
J Autism Dev Disord, 2009; 39: 197-209
Lo studio di Nijmeijer et al. (2008): presenza di sintomi ASD
al CBCL in 256 coppie di fratelli (di cui almeno 1 affetto da
ADHD) e 147 controlli. Risultati: i soggetti con ADHD e i loro
fratelli hanno riportato punteggi più alti dei controlli alle
misure per l’ASD.
J Abnormal Child Psychol, 2008; 37: 443-453
Studio condotto su 121 famiglie partecipanti all’AutismADHD Family Genetics Project, in cui almeno 1 figlio (220 anni) presentava un disturbo di spettro autistico.
Obiettivo: individuare il pattern di ereditabilità di ADHD
e ASD all’interno di famiglie, in cui almeno un figlio
risultasse affetto da ASD.
Modalità: sia genitori che figli sono stati valutati per la
presenza di ASD ed ADHD
Risultati
la presenza di sintomi iperattivi ed impulsivi nella
madre era associata alla presenza di sintomi iperattivi
ed impulsivi e sintomi ASD nelle figlie femmine, non
nei figli maschi
la presenza di sintomi iperattivi ed impulsivi o di
ADHD nei padri non era predittiva di patologia nei
figli
la presenza di ASD nei genitori risultava
significativamente associata alla condizione di ASD,
ma non di ADHD nei figli, indipendentemente dal
sesso
Il rischio di sviluppare un disturbo di spettro autistico è
maggiore quando il disturbo/tratti è presente in un genitore,
indipendentemente dal genere.
I fattori di rischio genetici per l’ADHD sembrano essere in
parte legati alla linea parentale, ma solo per i sintomi da
iperattività ed impulsività
Il load genico per l’ASD è fattore predisponente per l’ASD
nei familiari, indipendentemente dalla linea parentale
Il load genico dell’ADHD è fattore predisponente per l’uno
o l’altro disturbo del neurosviluppo in funzione di fattori
genetici aggiuntivi e/o fattori ambientali differenti che
condizionano la traiettoria evolutiva in senso autistico o
verso la presentazione ADHD combinata o impulsiva, non
quella disattentiva
Dall’ International Multicenter ADHD Genetics Study
(IMAGE), sono state reclutate famiglie ‘simplex’ (1 solo figlio
affetto da ASD o ADHD) e famiglie multiplex (più figli
affetti da ASD o ADHD): 87 famiglie simplex (56 ASD e 31
ADHD) vs 130 famiglie multiplex (59 ASD e 171 ADHD) vs
203 famiglie controllo.
Obiettivo:
valutare la presenza di tratti ADHD nelle famiglie ASD simplex e
multiplex
Valutare la presenza di tratti autistici nelle famiglie ADHD
simplex e multiplex sia nei soggetti affetti sia nei familiari non
affetti
Ipotesi:
un disturbo del neurosviluppo nelle famiglie simplex
sia l’esito per lo più di una mutazione sporadica ed ex
novo, nelle famiglie multiplex sia l’esito di una
vulnerabilità poligenica. Quindi nelle famiglie
multiplex ci si può aspettare una maggiore ricorrenza di
tratti sotto-soglia di ASD o ADHD nei familiari non
affetti
Risultati:
Tratti ADHD nelle famiglie ASD multiplex sono più
presenti dei tratti ASD nelle famiglie ADHD multiplex
Il rischio di avere ADHD per un fratello di un soggetto
autistico sembra essere maggiore del rischio di avere un
ASD per un fratello di un soggetto con ADHD
Studi sui gemelli
La correlazione tra sintomi ASD ed ADHD nei gemelli
correlazione fenotipica (0.52) tra sintomi ASD ed ADHD,
in un campione di 6771 gemelli di 8 anni
Ronald et al. (2008)
correlazione fenotipica (0.72) tra sintomi ASD ed ADHD
in un campione di 674 gemelli adulti
Reiiersen et al. (2008)
presenza di tratti autistici e tratti disattentivi ed impulsivi in
una popolazione di 5879 coppie di gemelli: significativa
associazione tra la presenza di difficoltà comunicativo
relazionali e tratti ADHD nella dimensione di disattenzione
ed iperattività
Eur Child Adolesc Psychiatry, 24: 1129-1138 (2015)
Studi di genetica molecolare
Geni candidati: nessuna evidenza per DRD4,
dati da confermare sul ruolo di singoli
polimorfismi nucleotidici (SNP) a carico dei geni
DAT1, DRD3 e MAOA.
Mutazioni rare: premutazione del gene FMR1,
duplicazioni segmentali nei punti di rottura del cr
15q13.2, delezione del 22q11, sindrome XXYY
(quadri sindromici)
Studi di linkage: loci di suscettibilità per ASD e
ADHD individuati su 5p13, 9q33 e 16p13
Copy number variation (CNV): 25 SNP legati al
ASD e 16 di interesse per l’ADHD
Studio degli endofenotipi
Definizione: tratti non immediatamente identificabili
dal punto di vista fenomenologico, quali sono invece
i comportamenti, ma che potrebbero essere
considerati più stabili e prossimi al gene di questi
ultimi.
Sono tratti sufficientemente ereditabili, con buone
possibilità di essere misurati, collegati al disturbo,
stabili nel tempo, presenti nei familiari non affetti
dal disturbo ed con origini genetiche comuni con il
disturbo (un esempio di endofenotipo è la velocita
nello shifting dell’attenzione che differenzia bambini
con ADHD dalla popolazione con sviluppo tipico)
Up date genetico
Gli studi sulle famiglie con soggetti ADHD indicano che i
sintomi ASD ‘ricorrono’ all’interno delle famiglie ADHD
(ereditabilità)
Il rischio di avere ADHD per un fratello di un soggetto
autistico sembra essere maggiore del rischio di avere un
ASD per un fratello di un soggetto con ADHD
Gli studi sui gemelli suggeriscono che il 50-75% della
variabilità fenotipica può essere attribuita a fattori genetici
aggiuntivi
Lo studio delle varianti comuni suggerisce una
predisposizione per ADHD e ASD legata ai polimorfisimi
sui loci genici delle abilità linguistico-pragmatiche
poco studiati gli endofenotipi
Questioni aperte
Corretta individuazione e caratterizzazione
dimensionale:
Fragilità nel neurosviluppo: campanelli d’allarme e
presentazioni atipiche
Diagnosi multidimensionale per un trattamento
mirato
Se e quali ulteriori comorbidità compaiono
(dimensione clinica prioritaria o emergenziale)
Impatto sulla qualità long-life
CONOSCIAMO L’AUTISMO …..
DOBBIAMO DIVENTARE BRAVI A RICONOSCERE
GLI AUTISMI!
Grazie a tutti
dell’attenzione!
