Diapositiva 1 - Dipartimento di Farmacia

RESEARCH DAY
28 Febbraio 2014
Studi farmacogenetici dei canali al
cloro renali ClC-K: nuovi target
molecolari per la cura
dell’ipertensione
Marilena Dinardo
Assegnista di Ricerca
Sezione di Farmacologia
Dipartimento di Farmacia – Scienze del Farmaco
Università di Bari
Ipertensione arteriosa
L’ipertensione arteriosa
è una
patologia complessa, multifattoriale,
caratterizzata da un aumento di tipo
stabile della pressione arteriosa a
livello della circolazione sistemica
Epidemiologia dell’ipertensione arteriosa
 Quasi un miliardo di persone nel mondo,
circa il 26% della popolazione adulta sia nei
paesi industrializzati (333 milioni) che in
quelli in via di sviluppo (639 milioni).
 I tassi variano in base al luogo, dal 3,4%
(negli uomini) e 6,8% (nelle donne) rilevati
nelle zone rurali dell'India fino ad arrivare
al 68,9% (uomini) e 72,5% (donne) della
Polonia
In ITALIA il 33% degli uomini e 31%
delle donne è iperteso (PA > 160/95
mmHg) o in trattamento farmacologico‫‏‬
Farmaci antiipertensivi
Canali al cloro CLC-K e ipertensione
Candidate genes for hypertension
La famiglia dei canali al cloro CLC
I canali al cloro renali CLC-K
CLC-K
Barttina
Cl-
cytosol
Ruolo fisiologico dei canali CLC-K nel rene
I canali CLC-K sono coinvolti nei processi di riassorbimento di NaCl
Mutazioni dei canali CLC-K e malattie genetiche
Gli SNP e la variabilità genetica
SNP = poliformismo a singolo
nucleotide (frequenza >1%)
Il genoma umano presenta 3 milioni
di SNP distribuiti casualmente
Un profilo di SNP può essere utilizzato per raggruppare i pazienti
Terapia efficace
Terapia non efficace
SNP predittivi di efficacia
SNP predittivi di NON efficacia
Polimorfismi dei canali CLC-K e ipertensione
Caratterizzazione farmacologica dei canali ClC-K
Modello di farmacoforo
Bloccanti
Apertori
Derivati del
Benzofurano
+
CLC-K
Acido Niflumico
(NFA)
Liantonio et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2008
Effetti della somministrazione in acuto dei bloccanti dei CLC-K
Parametri urinari e plasmatici
I derivati benzofuranici non alterano il contenuto degli elettroliti urinari
160
140
120
#
*
B
100
80
60
40
C
8
#
6
#
*
100
Plasma Cl(mEq/L)
#
180
Plasma K+
(mEq/L)
Plasma Na+
(mEq/L)
A
80
60
4
#
#
*
40
2
20
20
0
0
0
Vehicle Furo MT-189 RT-93
100 mg/Kg
Vehicle Furo MT-189 RT-93
100 mg/Kg
Vehicle Furo MT-189 RT-93
100 mg/Kg
I derivati benzofuranici non alterano i livelli degli elettroliti plasmatici
Con quale meccanismo d’azione i derivati benzofuranici
provocano gli effetti osservati in vivo?
CLC-K1
A
6
CLC-K2
D
Cortex
1.4
Cortex
1.2
5
1.0
4
0.8
3
0.6
Inner
Medulla
ClC-K mRNA / -actin mRNA
Outer
Medulla
2
ClC-K mRNA / -actin mRNA
Cortex
1
0
B
Outer Medulla
6
5
4
3
2
1
0
C
Inner Medulla
#
6
#
0.2
0.0
E
Outer Medulla
1.4
1.2
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
F
Inner Medulla
1.4
1.2
5
4
0.4
*
1.0
0.8
3
0.6
2
0.4
1
0.2
0
0.0
Vehicle Furo
MT-189
RT-93
100 mg/Kg
Vehicle Furo
MT-189
RT-93
100 mg/Kg
I derivati benzofuranici non alterano l’espressione genica dei canali ClC-K
Con quale meccanismo d’azione i derivati benzofuranici
provocano gli effetti osservati in vivo?
A
AQP2 mRNA/
GAPDH mRNA
1.2
1.0
#
0.8
0.6
#
0.4
*
*
0.2
0.0
Vehicle
Furo
MT-189
RT-93
100 mg/Kg
Arbitrary
units
B
*
6000
#
5000
4000
#
3000
*
2000
*
1000
Vehicle
Furo
MT-189
100 mg/Kg
I derivati benzofuranici riducono l’espressione dell’AQP2
RT-93
Studi di farmacocinetica
mean plasma
concentration
(mg/ml)
Urine
Plasma
Furosemide
62 ± 8
MT-189
39 ± 14
17 ± 3
RT-93
I derivati benzofuranici sono ben assorbiti ed eliminati dall’organismo
Studi di farmacocinetica
I derivati benzofuranici presentano capacità di attraversare la
barriera sangue-orecchio interno paragonabile alla furosemide
Terapia personalizzata
Ringraziamenti
Antonella Liantonio
Paola Imbrici
Giulia Maria Camerino
Fulvio Loiodice
Giuseppe Carbonara
Giuseppe Fracchiolla
Antonio Laghezza
Paolo Tortorella
Prof.ssa Diana Conte
Michael Pusch
Alessandra Picollo
Giovanni Zifarelli
Antonella Gradogna
Maria Svelto
Giovanna Valenti
Giuseppe Procino