Indice Prefazione, xv PARTE PRIMA IL DISEGNO MOLECOLARE DELLA VITA Sezione I LA BIOCHIMICA CI AIUTA A COMPRENDERE IL NOSTRO MONDO 1. La biochimica e l’unità della vita, 2 1.1. Gli organismi viventi richiedono un numero finito di atomi e molecole, 3 1.2. Esistono quattro classi principali di biomolecole, 4 Le proteine sono le biomolecole più versatili, 4; Gli acidi nucleici sono le molecole di informazione della cellula, 4; I lipidi sono forme di riserva energetica e hanno funzione di barriera, 5; I carboidrati sono combustibili e molecole di informazione, 6 1.3. Il dogma centrale descrive i principi base del trasferimento dell’informazione biologica, 6 1.4. Le membrane delimitano la cellula e svolgono funzioni essenziali, 7 Le funzioni biochimiche sono segregate in compartimenti cellulari, 9; Gli organuli facilitano i processi biochimici, 11; Alcuni organuli modificano e separano le proteine e scambiano materiale con l’ambiente esterno, 11 Un funzionamento difettoso degli organuli è causa di patologie, 13 APPROFONDIMENTI CLINICI Riepilogo, 14 䊏 Termini chiave, 14 䊏 Risposte ai quesiti, 14 䊏 Problemi, 14 2. Acqua, legami deboli e generazione di ordine dal caos, 15 2.1. I moti termici attivano le interazioni biologiche, 16 2.2. Le interazioni biochimiche avvengono in soluzione acquosa, 16 2.3. Le interazioni deboli sono proprietà biochimiche importanti, 17 Le interazioni elettrostatiche si generano tra cariche elettriche opposte, 17; I legami idrogeno si formano tra un atomo elettronegativo e l’idrogeno, 18; Le interazioni di van der Waals dipendono da una asimmetria transitoria della distribuzione elettronica, 19; I legami deboli permettono interazioni ripetute, 20 2.4. Le molecole idrofobiche tendono a formare degli aggregati, 20 Le molecole anfipatiche possono formare compartimenti in presenza di acqua, 21; Il ripiegamento delle proteine è favorito da interazioni idrofobiche, 21; I gruppi funzionali hanno specifiche proprietà chimiche, 23 2.5. Il pH è un importante parametro dei sistemi biochimici, 23 L’acqua ionizza in piccole quantità, 24; Un acido è un donatore di protoni, mentre una base è un accettore di protoni, 24; Gli acidi hanno tendenze diverse a ionizzare, 24; I tamponi resistono ai cambiamenti di pH, 25; I tamponi hanno un’importanza cruciale nei sistemi biologici, 26 Riepilogo, 27 䊏 Termini chiave, 27 䊏 Risposte ai quesiti, 27 䊏 Problemi, 27 Sezione II COMPOSIZIONE E STRUTTURA DELLE PROTEINE 3. Gli amminoacidi, 30 3.1. Le proteine sono costituite da un repertorio di 20 amminoacidi, 30 La maggior parte degli amminoacidi esiste sotto forma di due immagini speculari, 31; Tutti gli amminoacidi hanno almeno due gruppi carichi, 31 3.2. Gli amminoacidi contengono una vasta gamma di gruppi funzionali, 32 Gli amminoacidi idrofobici hanno generalmente catene laterali idrocarburiche, 32; Gli amminoacidi polari hanno catene laterali che contengono un atomo elettronegativo, 33; Gli amminoacidi carichi positivamente sono idrofilici, 34; Gli amminoacidi carichi negativamente hanno catene laterali acide, 35; Le catene laterali ionizzabili di un amminoacido aumentano la sua reattività e capacità di formare legami, 35 3.3. Gli amminoacidi essenziali devono essere assunti con la dieta, 36 APPROFONDIMENTI CLINICI Se non viene garantito un giusto apporto proteico con la dieta si instaurano condizioni patologiche, 36 Riepilogo, 37 䊏 Termini chiave, 37 䊏 Risposte ai quesiti, 38 䊏 Problemi, 38 4. La struttura tridimensionale delle proteine, 39 4.1. La struttura primaria: gli amminoacidi sono uniti da legami peptidici per formare catene polipeptidiche, 39 IV Indice Le proteine hanno sequenze amminoacidiche uniche, specificate dai geni, 41; Le catene polipeptidiche sono flessibili, ma hanno restrizioni conformazionali, 42 4.2. La struttura secondaria: le catene polipeptidiche © 978-88-08-06253-6 66; Gli analoghi dello stato di transizione sono potenti inibitori degli enzimi, 67 Riepilogo, 68 䊏 Termini chiave, 68 䊏 Risposte ai quesiti, 68 䊏 Problemi, 68 si ripiegano formando strutture regolari, 44 L’␣-elica è una struttura avvolta, stabilizzata da legami idrogeno intracatena, 44; I foglietti  sono stabilizzati da legami idrogeno tra le catene polipeptidiche, 45; Le catene polipeptidiche possono invertire la loro direzione mediante ripiegamenti o anse, 47; Le proteine fibrose forniscono un supporto strutturale alle cellule e ai tessuti, 47 4.3. La struttura terziaria: le proteine solubili in acqua si ripiegano in strutture compatte, 49 La mioglobina e i principi della struttura terziaria, 49; La struttura terziaria di molte proteine può essere divisa in unità strutturali e funzionali, 50 4.4. La struttura quaternaria: più catene polipeptidiche possono associarsi in una sola proteina, 51 4.5. La sequenza degli amminoacidi di una proteina determina la sua struttura tridimensionale, 52 Le proteine si ripiegano per progressiva stabilizzazione degli intermedi, e non per scelte casuali, 52 Il deficit di vitamina C causa lo scorbuto, 48; Ripiegamenti proteici non corretti e aggregazioni fra proteine sono alla base di alcune patologie neurologiche, 54 APPROFONDIMENTI CLINICI Riepilogo, 55 䊏 Termini chiave, 56 䊏 Risposte ai quesiti, 56 䊏 Problemi, 56 Sezione III GLI ENZIMI: CONCETTI DI BASE E CINETICA 5. I concetti fondamentali dell’attività enzimatica, 60 5.1. Gli enzimi sono catalizzatori altamente specifici e molto efficienti, 60 5.2. Molti enzimi richiedono cofattori per svolgere la loro attività, 61 5.3. L’energia libera è una funzione termodinamica utile per comprendere il funzionamento degli enzimi, 61 La variazione di energia libera fornisce informazioni sulla spontaneità di una reazione, ma non sulla sua velocità, 62; La variazione di energia libera standard è correlata alla costante di equilibrio di una reazione, 63; Gli enzimi alterano solo la velocità delle reazioni, non l’equilibrio, 64 5.4. Gli enzimi facilitano la formazione dello stato di transizione, 64 La formazione del complesso enzima–substrato è la prima tappa nella catalisi enzimatica, 65; I siti attivi degli enzimi hanno alcune caratteristiche comuni, 65; L’energia di legame tra enzima e substrato è importante per la catalisi, 6. Cinetica e regolazione, 70 6.1. La cinetica studia la velocità delle reazioni, 70 6.2. Il modello di Michaelis-Menten descrive la cinetica di molti enzimi, 71 I valori di KM e Vmax possono essere determinati in vari modi, 73; I valori di KM e Vmax sono importanti caratteristiche degli enzimi, 74; Il rapporto kcat/KM è una misura dell’efficienza catalitica, 75; La maggior parte delle reazioni biochimiche ha più substrati, 75 6.3. Gli enzimi allosterici sono catalizzatori e sensori di informazioni, 77 Gli enzimi allosterici sono regolati dai prodotti delle vie metaboliche regolate da loro stessi, 77; Gli enzimi regolati allostericamente non seguono la cinetica di Michaelis–Menten, 79; Gli enzimi allosterici dipendono dalle alterazioni nella loro struttura quaternaria, 79; Le molecole di segnale modulano l’equilibrio tra la forma T e la forma R, 80; Anche il modello sequenziale spiega gli effetti allosterici, 81 Variazioni nella KM possono avere implicazioni fisiologiche, 73; La perdita della regolazione allosterica può causare patologie, 81 APPROFONDIMENTI CLINICI Riepilogo, 82 䊏 Appendice: Derivazione dell’equazione di Michaelis–Menten, 82 䊏 Termini chiave, 83 䊏 Risposte ai quesiti, 83 䊏 Problemi, 83 7. I meccanismi catalitici e l’inibizione enzimatica, 86 7.1. Gli enzimi utilizzano poche strategie catalitiche, 86 7.2. L’attività enzimatica può essere modulata da temperatura, pH e molecole inibitorie, 87 La temperatura aumenta la velocità delle reazioni catalizzate da enzimi, 87; La maggior parte degli enzimi ha un pH ottimale, 88; Gli enzimi possono essere inibiti da specifici composti, 89; I vari tipi di inibizione reversibile sono cineticamente distinguibili, 90; Gli inibitori irreversibili possono essere usati per individuare il sito attivo, 91 7.3. La chimotripsina illustra i principi fondamentali della catalisi e dell’inibizione, 94 La chimotripsina per svolgere la sua azione necessita del residuo di serina 195, 94; L’azione delle chimotripsina procede in due fasi, interconnesse da un intermedio legato covalentemente, 95; Il ruolo catalitico dell’istidina 57 è stato dimostrato mediante marcatura per affinità, 96; La serina fa parte di una triade catalitica composta da istidina e acido aspartico, 96 Indice © 978-88-08-06253-6 La penicillina inattiva irreversibilmente un enzima chiave della sintesi della parete batterica, 93 V APPROFONDIMENTI CLINICI Le lectine promuovono le interazioni tra le cellule, 128 Riepilogo, 98 䊏 Termini chiave, 99 䊏 Risposte ai quesiti, 99 䊏 Problemi, 99 APPROFONDIMENTI CLINICI I proteoglicani sono importanti componenti delle cartilagini, 124; L’ormone eritropoietina è una glicoproteina, 125; Gli errori nella glicosilazione possono provocare condizioni patologiche, 127; Le lectine facilitano lo sviluppo embrionale, 128; Il virus dell’influenza si lega a residui di acido sialico, 128 8. L’emoglobina: una proteina allosterica, 101 8.1. L’emoglobina presenta un comportamento cooperativo, 101 8.2. La mioglobina e l’emoglobina legano l’ossigeno a APPROFONDIMENTI BIOLOGICI I gruppi sanguigni sono caratterizzati da un differente grado di glicosilazione, 126 Riepilogo, 129 䊏 Termini chiave, 129 䊏 Risposte ai quesiti, 130 䊏 Problemi, 130 livello del gruppo eme, 102 8.3. L’emoglobina lega l’ossigeno con un meccanismo cooperativo, 103 8.4. Regolazione allosterica dell’affinità dell’emoglobina per l’ossigeno, 105 8.5. Gli ioni idrogeno e il biossido di carbonio promuovono il rilascio di ossigeno, 107 La risonanza magnetica funzionale per immagini rivela le aree cerebrali implicate nell’elaborazione dell’informazione sensoriale, 103; L’affinità dell’emoglobina per l’ossigeno viene modulata in base alle necessità, 106; L’anemia falciforme è una malattia causata da una mutazione nella molecola dell’emoglobina, 106 10. I lipidi, 132 10.1. Gli acidi grassi sono una delle fonti principali di sostanze nutrienti, 132 Gli acidi grassi si differenziano per la lunghezza della loro catena idrocarburica e per il grado di insaturazione, 134; Il grado e il tipo di insaturazione sono molto importanti per la salute, 135 APPROFONDIMENTI CLINICI Gli adattamenti dell’emoglobina permettono il trasporto dell’ossigeno in condizioni estreme, 106 APPROFONDIMENTI BIOLOGICI Riepilogo, 109 䊏 Termini chiave, 110 䊏 Risposte ai quesiti, 110 䊏 Problemi, 110 Sezione IV CARBOIDRATI E LIPIDI 9. I carboidrati, 114 9.1. I monosaccaridi sono i carboidrati più semplici, 114 Molti zuccheri comuni esistono in forme cicliche, 116; I monosaccaridi sono legati ad alcoli e ad ammine mediante legami glicosidici, 119 9.2. I carboidrati complessi si formano dall’unione di più monosaccaridi, 120 Enzimi specifici catalizzano la sintesi degli oligosaccaridi, 120; Il saccarosio, il lattosio e il maltosio sono i disaccaridi più comuni, 120; Il glicogeno e l’amido sono riserve di glucosio, 121; La cellulosa, il più importante componente strutturale delle piante, è costituita da catene lineari di unità di glucosio, 122; I proteoglicani, costituiti da polisaccaridi e proteine, svolgono importanti ruoli strutturali, 123 9.3. I carboidrati si legano alle proteine per formare 10.2. Gli acidi grassi vengono immagazzinati sotto forma di triacilgliceroli, 135 10.3. Esistono tre tipi di lipidi di membrana, 137 I fosfolipidi sono la classe principale di lipidi di membrana, 137; I lipidi di membrana possono essere legati a carboidrati, 138; Gli steroidi sono lipidi che svolgono varie funzioni, 139; I lipidi di membrana sono molecole anfipatiche contenenti una porzione idrofilica e una idrofobica, 140; Alcune proteine vengono modificate mediante il legame covalente di gruppi idrofobici, 141 APPROFONDIMENTI BIOLOGICI Le membrane degli estremofili sono costituite da catene ramificate di lipidi contenenti legami etere, 140 APPROFONDIMENTI CLINICI L’invecchiamento precoce può essere causato da modificazioni idrofobiche non corrette in una proteina, 141 Riepilogo, 142 䊏 Termini chiave, 142 䊏 Risposte ai quesiti, 142 䊏 Problemi, 142 Sezione V MEMBRANE PLASMATICHE, CANALI, POMPE E RECETTORI 11. Struttura e funzione delle membrane plasmatiche, 146 11.1. Fosfolipidi e glicolipidi formano foglietti bimolecolari, 147 Il doppio strato lipidico è totalmente impermeabile agli ioni e alla maggior parte delle molecole polari, 148 11.2. Le proteine sono responsabili dei principali pro- glicoproteine, 124 cessi biologici delle membrane, 148 I carboidrati possono legarsi alle proteine attraverso residui di asparagina, di serina o di treonina, 125 Le proteine si associano in vari modi al doppio strato lipidico, 148 9.4. Le lectine sono proteine che legano specificamente i carboidrati, 127 11.3. I lipidi e molte proteine di membrana diffondono lateralmente lungo il piano della membrana, 151 VI Indice 11.4. La fluidità della membrana è controllata dalla sua composizione in acidi grassi e dal suo contenuto in colesterolo, 152 11.5. Il ruolo principale delle proteine di membrana è di comportarsi da trasportatori, 153 Naⴙ–Kⴙ La ATPasi è una pompa molto importante per molte cellule, 154; La multiresistenza ai farmaci ha messo in evidenza una famiglia di proteine di membrana con domini che legano l’ATP, 155; I trasportatori secondari utilizzano l’energia di un gradiente di concentrazione per generarne un altro, 156; Alcuni tipi di canale trasportano velocemente gli ioni attraverso le membrane, 156; La struttura del canale del potassio spiega la specificità ionica, 157; La struttura del canale del potassio spiega la sua elevata velocità di trasporto, 159 I fosfolipidi possono formare vescicole lipidiche, 147; L’associazione della prostaglandina H2 sintasi-1 con la membrana è essenziale per l’azione dell’aspirina, 151; La digitale inibisce specificamente la pompa Naⴙ–Kⴙ bloccandone la defosforilazione, 155; L’ittiosi arlecchino è la grave conseguenza di una mutazione di un trasportatore ABC, 156 APPROFONDIMENTI CLINICI Riepilogo, 160 䊏 Termini chiave, 160 䊏 Risposte ai quesiti, 161 䊏 Problemi, 161 © 978-88-08-06253-6 12.4. Lo ione calcio è un messaggero citoplasmatico ubiquitario, 174 12.5. I difetti nelle vie di trasduzione del segnale possono causare malattie, 175 Colera e pertosse sono causati da un’alterazione dell’attività delle proteine G, 168; Gli inibitori delle proteina chinasi possono diventare efficaci farmaci antitumorali, 175 APPROFONDIMENTI CLINICI Riepilogo, 176 䊏 Termini chiave, 176 䊏 Risposte ai quesiti, 176 䊏 Problemi, 177 PARTE SECONDA TRASDUZIONE E CONSERVAZIONE DELL’ENERGIA Sezione VI CONCETTI FONDAMENTALI E SCOPI DEL METABOLISMO 13. La digestione: la conversione di un pasto in molecole biochimiche per la cellula, 180 13.1. La digestione prepara le grandi biomolecole a essere utilizzate nel metabolismo, 180 13.2. Le proteasi digeriscono le proteine in amminoacidi e peptidi, 181 12. Le vie di trasduzione del segnale, 162 13.3. I carboidrati introdotti con la dieta sono digeriti 12.1. La trasduzione del segnale dipende dai circuiti 13.4. La digestione dei lipidi è resa più complicata molecolari, 162 12.2. I recettori proteici trasmettono l’informazione all’interno della cellula, 164 I recettori a sette eliche transmembrana cambiano conformazione in seguito all’associazione con il ligando e attivano le proteine G, 164; Il legame del ligando ai recettori 7TM determina l’attivazione delle proteine G, 165; Le proteine G attive trasmettono segnali ad altre proteine, 166; L’AMP ciclico stimola la fosforilazione di molte proteine bersaglio, attivando la proteina chinasi A, 166; Le proteine G ritornano spontaneamente allo stato inattivo iniziale, idrolizzando il GTP legato, 167; L’idrolisi del fosfatidilinositolo bisfosfato mediata dalla fosfolipasi C genera altri secondi messaggeri, 168; Alcuni recettori dimerizzano dopo essersi associati al ligando e reclutano tirosina chinasi, 169; Alcuni recettori contengono tirosina chinasi all’interno delle loro strutture covalenti, 171; La proteina Ras appartiene a un’altra classe di proteine G di segnale, 172 12.3. Il metabolismo nel contesto: la via di trasduzione del segnale dell’insulina regola il metabolismo, 172 Il recettore dell’insulina è un dimero che si chiude intorno a una molecola di insulina, 173; Il recettore dell’insulina attivato inizia la trasduzione del segnale, 173; Il segnale dell’insulina viene spento dall’azione di fosfatasi, 174 dall’␣-amilasi, 183 dalla loro idrofobicità, 184 13.5. Il metabolismo nel contesto: i segnali cellulari facilitano la digestione, 186 APPROFONDIMENTI BIOLOGICI I veleni dei serpenti digerisco- no dall’interno, 186 Riepilogo, 187 䊏 Termini chiave, 188 䊏 Risposte ai quesiti, 188 䊏 Problemi, 188 14. Il metabolismo: concetti di base e scopi, 189 14.1. Il metabolismo è composto da molte reazioni accoppiate e tra loro correlate, 190 Il metabolismo consiste di reazioni che liberano energia e di reazioni che richiedono energia, 190; Una reazione termodinamicamente sfavorita può essere resa possibile da una reazione favorita, 191 14.2. L’ATP è la moneta di scambio energetico universale in tutti i sistemi biologici, 191 L’idrolisi dell’ATP è esoergonica, 192; L’idrolisi dell’ATP favorisce il metabolismo spostando l’equilibrio delle reazioni accoppiate, 192; L’elevato potenziale di trasferimento del gruppo fosforico dell’ATP deriva dalle differenze strutturali tra l’ATP e i prodotti della sua idrolisi, 193; Il potenziale di trasferimento del gruppo fosforico è un’importante forma di trasformazione dell’energia cellulare, 194 Indice © 978-88-08-06253-6 14.3. L’ossidazione delle sostanze nutrienti è una importante fonte di energia cellulare, 196 L’ossidazione del carbonio è accoppiata a una riduzione, 196; I composti ad alto potenziale di trasferimento del gruppo fosforico possono accoppiare l’ossidazione di un atomo di carbonio alla sintesi dell’ATP, 197 14.4. Le vie metaboliche contengono molti motivi ricorrenti, 198 I trasportatori attivati sono un esempio del disegno modulare e dell’economia del metabolismo, 198; Molti trasportatori attivati sono derivati dalle vitamine, 202 14.5. I processi metabolici sono regolati in tre modi prin- VII 15.5. Il metabolismo nel contesto: la glicolisi favorisce la sensibilità al glucosio delle cellule  del pancreas, 228 APPROFONDIMENTI CLINICI Molti adulti sono intolleranti al latte per una carenza di lattasi, 222; Il galattosio diventa fortemente tossico se manca l’uridil trasferasi, 223; Il cancro e l’esercizio fisico influenzano la glicolisi in un modo molto simile, 228 Riepilogo, 229 䊏 Termini chiave, 230 䊏 Risposte ai quesiti, 230 䊏 Problemi, 230 16. La gluconeogenesi, 232 16.1. Il glucosio può essere sintetizzato da precursori cipali, 204 non glucidici, 233 Le quantità degli enzimi sono controllate, 204; L’attività catalitica è regolata, 204; L’accessibilità dei substrati è regolata, 205 La gluconeogenesi non è l’inverso della glicolisi, 233; La conversione del piruvato in fosfoenolpiruvato inizia con la formazione dell’ossalacetato, 235; L’ossalacetato viene trasferito nel citosol e convertito in fosfoenolpiruvato, 236; La defosforilazione del fruttosio 1,6-bisfosfato a fruttosio 6-fosfato e ortofosfato è una tappa irreversibile, 237; La produzione di glucosio libero è un importante punto di controllo, 237; La sintesi del glucosio a partire dal piruvato comporta la spesa di sei gruppi fosforici ad alto potenziale di trasferimento fosforico, 237 L’esercizio fisico dipende dai vari modi di generare ATP, 195; Il coenzima A e la pratica medica dei nazisti, 201 APPROFONDIMENTI CLINICI Riepilogo, 206 䊏 Termini chiave, 206 䊏 Risposte ai quesiti, 206 䊏 Problemi, 206 Sezione VII GLICOLISI E GLUCONEOGENESI 15. La glicolisi, 210 15.1. La glicolisi è una via metabolica deputata alla conversione dell’energia, 210 L’esochinasi intrappola il glucosio all’interno della cellula e dà inizio alla glicolisi, 212; Il fruttosio 1,6-bisfosfato è generato dal glucosio 6-fosfato, 213; Lo zucchero a sei atomi di carbonio viene scisso in due frammenti a tre atomi di carbonio, 213; L’ossidazione di un’aldeide favorisce la formazione di un composto che ha un elevato potenziale di trasferimento del gruppo fosforico, 214; L’ATP si forma durante il trasferimento del gruppo fosforico dall’1,3-bisfosfoglicerato, 215; La formazione del piruvato comporta una ulteriore sintesi di ATP, 216; Nella conversione del glucosio in piruvato si formano due molecole di ATP, 217 15.2. Il NADⴙ viene rigenerato dal metabolismo del 16.2. La gluconeogenesi e la glicolisi si regolano reciprocamente, 238 La carica energetica determina se sarà più attiva la glicolisi o la gluconeogenesi, 238; I livelli ematici del glucosio mantengono il bilancio tra la glicolisi e la gluconeogenesi epatiche, 239; I cicli del substrato amplificano i segnali metabolici, 241 16.3. Il metabolismo nel contesto: i precursori formati dal muscolo vengono utilizzati dagli altri organi, 242 16.4. La glicolisi e la gluconeogenesi sono correlate evoluzionisticamente, 243 APPROFONDIMENTI CLINICI Nel diabete di tipo 2 l’insulina non è in grado di inibire la gluconeogenesi, 241 Riepilogo, 243 䊏 Termini chiave, 244 䊏 Risposte ai quesiti, 244 䊏 Problemi, 244 piruvato, 218 Sezione VIII IL CICLO DELL’ACIDO CITRICO Le fermentazioni sono un modo per ossidare il NADH, 218; La fermentazione fornisce energia utilizzabile in assenza di ossigeno, 219 17. La preparazione al ciclo, 248 15.3. Il fruttosio e il galattosio sono convertiti in intermedi glicolitici, 220 15.4. La via glicolitica è strettamente controllata, 223 Nel muscolo la glicolisi è regolata per soddisfare le richieste di ATP, 224; La regolazione della glicolisi epatica riflette la versatilità funzionale del fegato, 225; Una famiglia di trasportatori permette al glucosio di entrare e uscire dalle cellule animali, 227 17.1. La piruvato deidrogenasi forma acetil coenzima A dal piruvato, 249 La sintesi dell’acetil coenzima A dal piruvato richiede tre enzimi e cinque coenzimi, 250; Bracci flessibili permettono alla lipoamide di spostarsi tra diversi siti attivi, 251 17.2. Il complesso della piruvato deidrogenasi è regolato da due meccanismi, 253 17.3. L’alterazione del metabolismo del piruvato è la causa del beriberi, 255 VIII Indice APPROFONDIMENTI CLINICI Una regolazione difettosa della piruvato deidrogenasi sfocia in uno stato patologico, 255 Riepilogo, 256 䊏 Termini chiave, 257 䊏 Risposte ai quesiti, 257 䊏 Problemi, 257 18. La raccolta degli elettroni dal ciclo, 258 18.1. Il ciclo dell’acido citrico consiste di due tappe, 258 18.2. La prima tappa ossida unità a due atomi di carbonio, 259 La citrato sintasi forma citrato da ossalacetato e acetil coenzima A, 259; Il meccanismo della citrato sintasi previene reazioni indesiderate, 260; Il citrato viene isomerizzato a isocitrato, 261; L’isocitrato viene ossidato e decarbossilato ad ␣-chetoglutarato, 261; Il succinil coenzima A si forma dalla decarbossilazione ossidativa dell’␣chetoglutarato, 262 18.3. La seconda tappa rigenera l’ossalacetato e raccoglie gli elettroni ricchi di energia, 262 Dal succinil coenzima A si genera un composto ad alto potenziale di trasferimento del gruppo fosforico, 262; La succinil coenzima A sintetasi interconverte due tipi di energia biochimica, 263; L’ossalacetato si rigenera per ossidazione del succinato, 263; Il ciclo dell’acido citrico produce elettroni ad alto potenziale di trasferimento, un nucleoside trifosfato e biossido di carbonio, 264 18.4. L’ingresso nel ciclo dell’acido citrico e il metabolismo attraverso di esso sono controllati, 266 Il ciclo dell’acido citrico è controllato a livello di più punti, 266; Il ciclo dell’acido citrico è una fonte di precursori per le biosintesi, 267; Il ciclo dell’acido citrico deve poter essere prontamente rifornito di intermedi, 268 18.5. Il ciclo del gliossilato permette ai batteri e alle piante di convertire i grassi in carboidrati, 268 Le mutazioni della succinato deidrogenasi sfociano in una molteplicità di patologie, 264 APPROFONDIMENTI CLINICI Riepilogo, 270 䊏 Termini chiave, 271 䊏 Risposte ai quesiti, 271 䊏 Problemi, 271 Sezione IX LA FOSFORILAZIONE OSSIDATIVA 19. La catena di trasporto degli elettroni, 274 19.1. Negli eucarioti la fosforilazione ossidativa avviene nei mitocondri, 274 I mitocondri sono delimitati da una doppia membrana, 275 19.2. La fosforilazione ossidativa dipende dal trasferimento degli elettroni, 276 © 978-88-08-06253-6 gradiente protonico, 278; La catena di trasporto degli elettroni è costituita da una serie di reazioni accoppiate di ossidazione–riduzione, 279 19.3. La catena respiratoria è costituita da pompe protoniche e da un collegamento fisico con il ciclo dell’acido citrico, 281 Gli elettroni ad alto potenziale del NADH entrano nella catena respiratoria a livello della NADH-Q ossidoriduttasi, 282; L’ubichinolo è il punto di entrata degli elettroni provenienti dal FADH2 delle flavoproteine, 283; Gli elettroni fluiscono dall’ubichinolo al citocromo c attraverso la Q-citocromo c ossidoriduttasi, 283; Il ciclo di Q incanala gli elettroni da un trasportatore a due elettroni a un trasportatore a un solo elettrone e pompa protoni, 284; La citocromo c ossidasi catalizza la riduzione dell’ossigeno molecolare ad acqua, 285; I derivati tossici dell’ossigeno molecolare come i radicali superossido sono trasformati in composti non tossici da enzimi protettivi, 288 APPROFONDIMENTI BIOLOGICI I mitocondri sono il risultato di un evento di endosimbiosi, 276; La zona morta: troppa respirazione, 288 Riepilogo, 289 䊏 Termini chiave, 290 䊏 Risposte ai quesiti, 290 䊏 Problemi, 290 20. La forza motrice protonica, 291 20.1. Un gradiente protonico promuove la sintesi di ATP, 291 L’ATP sintasi è composta da una unità di conduzione protonica e da una unità catalitica, 292; Il flusso dei protoni attraverso l’ATP sintasi provoca il rilascio dell’ATP legato: il meccanismo di modificazione del legame, 293; La catalisi rotazionale è il più piccolo motore molecolare esistente al mondo, 294; Il flusso dei protoni intorno all’anello c favorisce la sintesi di ATP, 295 20.2. I sistemi navetta permettono il movimento attraverso le membrane mitocondriali, 296 Gli elettroni del NADH citoplasmatico entrano nei mitocondri mediante sistemi navetta, 297; L’ingresso dell’ADP nei mitocondri è accoppiato con l’uscita dell’ATP, 298; I trasportatori mitocondriali permettono lo scambio dei metaboliti tra il citoplasma e il mitocondrio, 299 20.3. La respirazione cellulare è regolata dal fabbisogno di ATP, 300 La completa ossidazione del glucosio rende circa 30 molecole di ATP, 300; La velocità della fosforilazione ossidativa è determinata dal fabbisogno di ATP, 300; La fosforilazione ossidativa può essere inibita in molti punti, 302; La trasmissione di energia mediante gradienti protonici è un motivo centrale della bioenergetica, 305 APPROFONDIMENTI BIOLOGICI Il potenziale redox è una misura del potenziale di trasferimento degli elettroni, 277; Gli elettroni che fluiscono attraverso la catena di trasporto degli elettroni creano un Il disaccoppiamento regolato genera calore, 301 Condannato a morte: droghe illecite, morbo di Parkinson e mitocondri avvelenati, 303; Il APPROFONDIMENTI CLINICI Indice © 978-88-08-06253-6 numero di malattie dovute ai mitocondri che vengono scoperte è in aumento, 304 Riepilogo, 305 䊏 Termini chiave, 306 䊏 Risposte ai quesiti, 306 䊏 Problemi, 306 Sezione X LE REAZIONI ALLA LUCE DELLA FOTOSINTESI E IL CICLO DI CALVIN 21. Le reazioni alla luce, 310 21.1. La fotosintesi avviene nei cloroplasti, 311 21.2. La fotosintesi trasforma l’energia della luce in energia chimica, 312 La clorofilla è l’accettore primario della luce in molti sistemi fotosintetici, 313; I complessi che catturano la luce migliorano l’efficienza della fotosintesi, 314 21.3. Due fotosistemi generano un gradiente protonico e NADPH, 315 Il fotosistema I utilizza l’energia della luce per generare ferredossina ridotta, un potente riducente, 316; Il fotosistema II trasferisce elettroni al fotosistema I e genera un gradiente protonico, 317; Il citocromo bf collega il fotosistema II al fotosistema I, 318; Dall’ossidazione dell’acqua si ottiene un bilanciamento nell’ossidazione–riduzione e un contributo in protoni al gradiente protonico, 319 21.4. Un gradiente protonico favorisce la sintesi di IX La via del C4 delle piante tropicali accelera la fotosintesi, concentrando il biossido di carbonio, 334; Il metabolismo acido delle crassulacee permette la crescita in ecosistemi aridi, 336; La rubisco è attivata dalle variazioni fotodipendenti della concentrazione dei protoni e degli ioni magnesio, 336; La tioredossina svolge un ruolo essenziale nella regolazione del ciclo di Calvin, 337 Una eruzione vulcanica può avere effetti sulla fotosintesi in tutto il mondo, 332; Perché il pane diventa raffermo: il ruolo dell’amido, 333 APPROFONDIMENTI BIOLOGICI Riepilogo, 338 䊏 Termini chiave, 338 䊏 Risposte ai quesiti, 338 䊏 Problemi, 338 Sezione XI IL METABOLISMO DEL GLICOGENO E LA VIA DEL PENTOSIO FOSFATO 23. La demolizione del glicogeno, 342 23.1. La demolizione del glicogeno richiede l’intervento di numerosi enzimi, 343 La fosforilasi scinde il glicogeno e rilascia glucosio 1-fosfato, 343; Per la demolizione del glicogeno è necessario anche un enzima deramificante, 343; La fosfoglucomutasi converte il glucosio 1-fosfato in glucosio 6-fosfato, 344; Il fegato contiene la glucosio 6-fosfatasi, un enzima idrolitico assente nel muscolo, 345 23.2. La fosforilasi è regolata da un’interazione allo- ATP, 320 sterica e da una fosforilazione reversibile, 345 L’ATP sintasi dei cloroplasti è molto simile a quella dei mitocondri, 320; Il flusso ciclico degli elettroni attraverso il fotosistema I porta alla produzione di ATP anziché di NADPH, 321; L’assorbimento di otto fotoni genera una molecola di O2, due molecole di NADPH e tre molecole di ATP, 321; I componenti della fotosintesi hanno un alto grado di organizzazione, 322 La glicogeno fosforilasi muscolare è regolata dalla carica energetica intracellulare, 346; La fosforilasi epatica produce glucosio, che sarà utilizzato da altri tessuti, 347; La fosforilasi chinasi è attivata dalla fosforilazione e dagli ioni calcio, 348 I cloroplasti, come i mitocondri, derivano da un evento simbiotico, 312; La clorofilla nelle patate indica la presenza di una tossina, 314; Molti erbicidi inibiscono le reazioni alla luce della fotosintesi, 323 23.3. L’adrenalina e il glucagone segnalano quando il glicogeno deve essere demolito, 349 APPROFONDIMENTI BIOLOGICI Riepilogo, 324 䊏 Termini chiave, 324 䊏 Risposte ai quesiti, 325 䊏 Problemi, 325 22. Il ciclo di Calvin, 327 22.1 Il ciclo di Calvin sintetizza gli esosi a partire da biossido di carbonio e acqua, 327 Il biossido di carbonio reagisce con il ribulosio 1,5-bisfosfato formando due molecole di 3-fosfoglicerato, 328; Il fosfoglicerato è il precursore per la sintesi degli esosio fosfati e per la rigenerazione del ribulosio 1,5-bisfosfato, 329; Per convertire il biossido di carbonio in un esosio sono necessarie tre molecole di ATP e due di NADPH, 331; L’amido e il saccarosio sono le principali riserve di carboidrati nelle piante, 332 22.2. Il ciclo di Calvin è regolato dalle condizioni ambientali, 334 Le proteine G trasmettono il segnale che dà inizio alla via di degradazione del glicogeno, 349; Quando è necessario, la degradazione del glicogeno deve cessare rapidamente, 351 APPROFONDIMENTI CLINICI La malattia di Hers è dovuta a una carenza di fosforilasi, 349 Riepilogo, 351 䊏 Termini chiave, 351 䊏 Risposte ai quesiti, 352 䊏 Problemi, 352 24. La sintesi del glicogeno, 353 24.1. Il glicogeno viene sintetizzato e degradato da due vie metaboliche diverse, 353 L’UDP-glucosio è una forma attivata di glucosio, 354; La glicogeno sintasi catalizza il trasferimento del glucosio dall’UDP-glucosio a una catena in crescita, 354; Un enzima ramificante forma legami ␣-1,6, 355; La glicogeno sintasi è l’enzima regolatore più importante nel processo di sintesi del glicogeno, 355; Il glicogeno è una efficiente forma di riserva di glucosio, 356 X Indice 24.2. Il metabolismo nel contesto: la degradazione e la sintesi del glicogeno sono reciprocamente regolate, 356 La proteina fosfatasi 1 inverte gli effetti regolatori delle chinasi sul metabolismo del glicogeno, 356; L’insulina stimola la sintesi del glicogeno, inattivando la glicogeno sintasi chinasi, 358; Il metabolismo del glicogeno nel fegato regola il livello del glucosio ematico, 359 Il diabete mellito è causato da una carenza di insulina e da un eccesso di glucagone, 360; Le malattie da accumulo del glicogeno possono essere spiegate a livello biochimico, 361 APPROFONDIMENTI CLINICI Riepilogo, 362 䊏 Termini chiave, 363 䊏 Risposte ai quesiti, 363 䊏 Problemi, 363 25. La via del pentosio fosfato, 365 25.1. La via del pentosio fosfato genera NADPH e zuccheri a cinque atomi di carbonio, 367 Durante la conversione del glucosio 6-fosfato in ribulosio 5-fosfato si generano due molecole di NADPH, 367; La via del pentosio fosfato e la glicolisi sono collegate dalla transchetolasi e dalla transaldolasi, 367 25.2. Il metabolismo nel contesto: la glicolisi e la via del pentosio fosfato sono regolate in modo coordinato, 370 La velocità della via del pentosio fosfato è controllata dai livelli di NADPⴙ, 370; Il destino del glucosio 6-fosfato dipende dal fabbisogno di NADPH, ribosio 5-fosfato e ATP, 370 25.3. La glucosio 6-fosfato deidrogenasi riduce gli stress ossidativi, 372 APPROFONDIMENTI CLINICI La carenza di glucosio 6-fosfato deidrogenasi causa un’anemia emolitica indotta da farmaci, 372 In alcune circostanze la carenza di glucosio 6-fosfato deidrogenasi conferisce un vantaggio evolutivo, 373 APPROFONDIMENTI BIOLOGICI Riepilogo, 373 䊏 Termini chiave, 374 䊏 Risposte ai quesiti, 374 䊏 Problemi, 374 Sezione XII IL METABOLISMO DEGLI ACIDI GRASSI E DEI LIPIDI 26. La degradazione degli acidi grassi, 376 26.1. Gli acidi grassi sono metabolizzati in tre tappe, 376 I triacilgliceroli sono idrolizzati da lipasi stimolate dagli ormoni, 377; Gli acidi grassi si legano al coenzima A prima di essere ossidati, 378; L’ossidazione degli acidi grassi genera acetil CoA, NADH e FADH2, 379; L’ossidazione completa del palmitato produce 106 molecole di ATP, 380 26.2. La degradazione degli acidi grassi insaturi con © 978-88-08-06253-6 un numero dispari di atomi di carbonio richiede ulteriori passaggi, 381 L’ossidazione degli acidi grassi insaturi richiede l’intervento di una isomerasi e di una riduttasi, 382; Gli acidi grassi a numero dispari di atomi di carbonio producono propionil CoA nell’ultima tappa di tiolisi, 383 26.3. I corpi chetonici sono un’altra fonte di energia derivata dai grassi, 383 La sintesi dei corpi chetonici avviene nel fegato, 384; Gli animali non sono in grado di convertire gli acidi grassi in glucosio, 384 26.4. Il metabolismo nel contesto: il metabolismo degli acidi grassi è occasione di approfondimento in diverse situazioni patologiche, 385 Il diabete può portare a un eccesso di produzione di corpi chetonici potenzialmente mortale, 385; I corpi chetonici sono una importante fonte di combustibile durante il digiuno, 386 Se gli acidi grassi non riescono a entrare nei mitocondri si verificano situazioni patologiche, 379 APPROFONDIMENTI CLINICI Riepilogo, 387 䊏 Termini chiave, 388 䊏 Risposte ai quesiti, 388 䊏 Problemi, 388 27. La sintesi degli acidi grassi, 390 27.1. La sintesi degli acidi grassi avviene in tre tappe, 391 Il citrato trasporta gruppi acetilici dai mitocondri al citoplasma, 391; Il NADPH necessario per la sintesi degli acidi grassi è fornito da fonti diverse, 391; La formazione di malonil CoA è la tappa vincolante nella sintesi degli acidi grassi, 392; La sintesi degli acidi grassi consiste in una serie di reazioni di condensazione, riduzione, deidratazione e riduzione, 393; La sintesi del palmitato richiede 8 molecole di acetil CoA, 14 molecole di NADPH e 7 molecole di ATP, 395; Negli animali gli acidi grassi sono sintetizzati da un complesso enzimatico multifunzionale, 395 27.2. L’allungamento e l’insaturazione degli acidi grassi sono catalizzati da sistemi enzimatici accessori, 396 Gli enzimi legati alla membrana generano acidi grassi insaturi, 396; Gli ormoni eicosanoidi derivano da acidi grassi poliinsaturi, 397 27.3. L’acetil CoA carbossilasi svolge un ruolo chiave nel controllo del metabolismo degli acidi grassi, 397 L’acetil CoA carbossilasi è modulata dalle condizioni metaboliche cellulari, 398; L’acetil CoA carbossilasi è regolata da diversi ormoni, 399 27.4. Il metabolismo nel contesto: l’etanolo altera il metabolismo energetico del fegato, 399 Indice © 978-88-08-06253-6 Gli inibitori dell’acido grasso sintasi possono essere farmaci utili, 396; Un acido grasso a catena corta che causa grossi problemi, 396; L’aspirina esplica il suo effetto modificando covalentemente un enzima chiave, 397 APPROFONDIMENTI CLINICI Riepilogo, 401 䊏 Termini chiave, 401 䊏 Risposte ai quesiti, 401 䊏 Problemi, 402 28. La sintesi dei lipidi: lipidi di riserva, fosfolipidi e colesterolo, 403 28.1. Il fosfatidato è un precursore dei lipidi di riserva e di molti lipidi di membrana, 403 Il triacilglicerolo è sintetizzato dal fosfatidato in due tappe, 404; La sintesi dei fosfolipidi richiede precursori attivati, 404; Gli sfingolipidi sono sintetizzati dal ceramide, 405 28.2. Il colesterolo è sintetizzato in tre fasi a partire dall’acetil coenzima A, 407 La sintesi del mevalonato dà inizio alla sintesi del colesterolo, 408; Lo squalene (C30) è sintetizzato a partire da sei molecole di isopentenil pirofosfato (C5), 408; Lo squalene ciclizza formando il colesterolo, 409 28.3. La biosintesi del colesterolo è regolata a diversi livelli, 410 28.4. Le lipoproteine trasportano il colesterolo e i triacilgliceroli nei diversi distretti dell’organismo, 411 Le lipoproteine a bassa densità hanno un ruolo centrale nel metabolismo del colesterolo, 412 28.5. Il colesterolo è il precursore degli ormoni steroidei, 414 I sali biliari favoriscono l’assorbimento dei lipidi, 415; Gli ormoni steroidei sono molecole di segnale molto importanti, 415; La vitamina D è prodotta dal colesterolo usando l’energia fornita dalla luce solare, 416; I composti steroidei sono ossigenati dalle citocromo P450 monoossigenasi, 417; Il metabolismo nel contesto: anche l’etanolo è trattato dal sistema del citocromo P450, 417 I gangliosidi servono da siti di legame per gli agenti patogeni, 407; La sindrome da sofferenza respiratoria e la malattia di Tay-Sachs sono causate da alterazioni nel metabolismo dei lipidi, 407; Le concentrazioni nel sangue di alcune lipoproteine possono avere un valore diagnostico, 412; L’assenza del recettore delle LDL causa ipercolesterolemia e aterosclerosi, 413; La vitamina D è necessaria per un corretto sviluppo delle ossa, 416; Gli androgeni possono essere utilizzati per incrementare artificialmente le prestazioni atletiche, 417 APPROFONDIMENTI CLINICI Riepilogo, 418 䊏 Termini chiave, 418 䊏 Risposte ai quesiti, 419 䊏 Problemi, 419 Sezione XIII IL METABOLISMO DELLE MOLECOLE AZOTATE 29. La sintesi degli amminoacidi, 422 XI 29.1. L’azoto è fissato dal complesso della nitrogenasi, 423 Il cofattore molibdeno–ferro della nitrogenasi lega e riduce l’azoto atmosferico, 424; Lo ione ammonio è incorporato negli amminoacidi tramite il glutammato e la glutammina, 424 29.2. Gli amminoacidi sono sintetizzati dagli intermedi delle più importanti vie metaboliche, 425 L’uomo è in grado di sintetizzare alcuni amminoacidi e deve assumerne altri con la dieta, 426; Alcuni amminoacidi possono essere sintetizzati per mezzo di semplici reazioni di transamminazione, 426; Il 3-fosfoglicerato è il precursore della serina, della cisteina e della glicina, 426; Il tetraidrofolato trasporta unità monocarboniose attivate, 427; L’S-adenosilmetionina è il donatore principale di gruppi metilici, 428 29.3. La biosintesi degli amminoacidi è regolata per inibizione retroattiva, 430 La tappa di comando di una via biosintetica è un sito di regolazione, 430; Le vie metaboliche ramificate richiedono regolazioni più sofisticate, 430 APPROFONDIMENTI CLINICI Elevati livelli di omocisteina sono associati a patologie vascolari, 429 Riepilogo, 431 䊏 Termini chiave, 432 䊏 Risposte ai quesiti, 432 䊏 Problemi, 432 30. Il metabolismo dei nucleotidi, 434 30.1. Una panoramica sulla biosintesi e sulla nomenclatura dei nucleotidi, 435 30.2. L’anello pirimidinico è prima costruito e poi unito a un ribosio, 435 La CTP viene formata dall’amminazione dell’UTP, 437; Le chinasi convertono i nucleosidi monofosfato in nucleosidi trifosfato, 437 30.3. L’anello purinico è costruito sul ribosio fosfato, 438 L’AMP e il GMP si formano a partire dall’IMP, 438; Le basi possono essere riciclate attraverso vie di recupero, 439 30.4. I ribonucleotidi sono ridotti a deossiribonucleotidi, 440 Il timidilato si forma per metilazione del deossiuridilato, 441 30.5. La biosintesi dei nucleotidi è regolata per inibizione retroattiva, 443 La biosintesi delle pirimidine è regolata dall’aspartato transcarbamilasi, 443; La sintesi dei nucleotidi purinici è controllata in diversi punti dall’inibizione retroattiva, 443; La sintesi dei deossiribonucleotidi è controllata dalla ribonucleotide riduttasi, 444 XII Indice 30.6. Le alterazioni del metabolismo nucleotidico possono causare condizioni patologiche, 444 APPROFONDIMENTI CLINICI Alcuni farmaci anticancro largamente utilizzati inibiscono la sintesi del timidilato, 442; La mancanza di adenosina deamminasi provoca la sindrome da immunodeficienza grave combinata, 445; La gotta è indotta da un elevato livello sierico di urato, 445; La sindrome di Lesch–Nyhan è una rilevante conseguenza delle mutazioni in un enzima delle vie di recupero, 446 Riepilogo, 446 䊏 Termini chiave, 447 䊏 Risposte ai quesiti, 447 䊏 Problemi, 447 31. La degradazione degli amminoacidi e il ciclo dell’urea, 449 31.1. La prima tappa della degradazione degli amminoacidi è la rimozione dell’azoto, 450 I gruppi ␣-amminici sono convertiti in ioni ammonio tramite la deamminazione ossidativa del glutammato, 450; I tessuti periferici trasportano l’azoto al fegato, 451 31.2. La maggior parte dei vertebrati terrestri converte lo ione ammonio in urea, 452 Il ciclo dell’urea è collegato alla gluconeogenesi, 454 31.3. Gli atomi di carbonio provenienti dagli amminoacidi degradati sono utilizzati come intermedi metabolici, 455 Il piruvato è un punto di ingresso nel metabolismo, 456; L’ossalacetato è un altro punto di ingresso nel metabolismo, 457; L’␣-chetoglutarato è ancora un altro punto di ingresso nel metabolismo, 457; Il succinil coenzima A è un punto di ingresso per alcuni amminoacidi non polari, 458; Gli amminoacidi ramificati formano acetil coenzima A, acetoacetato o succinil coenzima A, 458; La degradazione degli amminoacidi aromatici richiede l’intervento delle ossigenasi, 459; La metionina è degradata a succinil CoA, 460 APPROFONDIMENTI CLINICI Il metabolismo nel contesto: i difetti genetici ereditari del ciclo dell’urea causano iperammoniemia, 454; Gli errori congeniti del metabolismo possono alterare le vie di degradazione degli amminoacidi, 461 La formazione dell’urea non è il solo modo per eliminare l’eccesso di azoto, 455 APPROFONDIMENTI BIOLOGICI Riepilogo, 462 䊏 Termini chiave, 463 䊏 Risposte ai quesiti, 463 䊏 Problemi, 463 © 978-88-08-06253-6 DNA e RNA differiscono per lo zucchero e una delle basi, 466; I nucleotidi sono le unità monomeriche degli acidi nucleici, 468; Le molecole di DNA sono molto lunghe, 468 32.2. Le catene degli acidi nucleici possono formare una struttura a doppia elica, 470 La doppia elica del DNA è stabilizzata da legami idrogeno e da interazioni idrofobiche, 470; La doppia elica facilita la trasmissione accurata dell’informazione genetica, 471; Meselson e Stahl dimostrarono che la replicazione del DNA è semiconservativa, 471; I filamenti della doppia elica possono essere separati reversibilmente, 472 32.3. Le doppie eliche di DNA possono assumere diverse forme strutturali, 472 Il DNA-Z è una doppia elica sinistrorsa in cui i gruppi fosforici dello scheletro covalente sono disposti a zigzag, 473; I solchi maggiore e minore sono delimitati da gruppi specifici di sequenze che potenzialmente possono formare legami idrogeno, 473; Il DNA a doppio filamento può avvolgersi su se stesso per formare strutture superavvolte, 474 32.4. Il DNA eucariotico è associato a proteine specifiche, 476 I nucleosomi sono complessi molecolari costituiti da DNA e istoni, 476; Il DNA eucariotico è avvolto intorno agli istoni a formare i nucleosomi, 477 32.5. L’RNA può assumere strutture complesse, 478 Il danneggiamento del DNA può inibire la crescita delle cellule tumorali, 478 APPROFONDIMENTI CLINICI Riepilogo, 479 䊏 Termini chiave, 480 䊏 Risposte ai quesiti, 480 䊏 Problemi, 480 33. La replicazione del DNA, 482 33.1. Il DNA è replicato dalle polimerasi, 483 La DNA polimerasi catalizza la formazione del legame fosfodiestere, 483; La specificità della replicazione è dettata dalla complementarietà delle basi, 484; La separazione dei due filamenti di DNA richiede elicasi specifiche e l’idrolisi di ATP, 485; Le topoisomerasi permettono alla doppia elica del DNA di srotolarsi, 486; Molte polimerasi verificano la correttezza delle basi incorporate nel DNA ed eliminano gli errori, 487 PARTE TERZA LA SINTESI DELLE MOLECOLE DELLA VITA 33.2. La replicazione del DNA è un processo altamen- Sezione XIV LA STRUTTURA DEGLI ACIDI NUCLEICI E LA REPLICAZIONE DEL DNA La replicazione del DNA nell’Escherichia coli inizia da un sito unico, 488; Un primer di RNA sintetizzato dalla primasi consente l’inizio della sintesi del DNA, 488; Un filamento di DNA è sintetizzato in maniera continua, l’altro a frammenti, 488; La replicazione del DNA richiede l’azione di polimerasi altamente operative, 489; Il filamento guida e quello ritardato sono sintetizzati in 32. La struttura delle macromolecole dell’informazione: il DNA e l’RNA, 466 32.1. Un acido nucleico consiste di basi legate a uno scheletro di zucchero–fosfato, 466 te coordinato, 488 Indice © 978-88-08-06253-6 modo coordinato, 490; La sintesi del DNA è più complessa negli eucarioti che nei procarioti, 492; I telomeri sono strutture uniche che si trovano alla fine dei cromosomi lineari, 492; I telomeri sono replicati dalla telomerasi, una polimerasi specializzata che possiede un proprio stampo di RNA, 493 La topoisomerasi batterica è un bersaglio terapeutico, 486 APPROFONDIMENTI CLINICI Riepilogo, 494 䊏 Termini chiave, 495 䊏 Risposte ai quesiti, 495 䊏 Problemi, 495 34. Riparazione e ricombinazione del DNA, 496 34.1. Durante la replicazione del DNA si possono verificare errori, 496 Le basi possono essere danneggiate da agenti ossidanti, alchilanti e della luce, 498 34.2. I danni al DNA possono essere individuati e riparati, 499 La presenza della timina al posto dell’uracile permette di riparare la deamminazione della citosina, 501; Molti potenziali cancerogeni possono essere identificati per mezzo della loro azione mutagena sui batteri, 502 34.3. La ricombinazione del DNA ha un ruolo importante nella replicazione e nella riparazione, 503 La proteina RecA dà inizio alla ricombinazione mediante invasione del filamento, 504; Alcune reazioni di ricombinazione formano intermedi detti giunzioni di Holliday, 504 Alcune malattie genetiche sono causate dall’espansione di ripetizioni di trinucleotidi, 497; Molti tumori sono causati da difetti nella riparazione del DNA, 502 APPROFONDIMENTI CLINICI Riepilogo, 505 䊏 Termini chiave, 506 䊏 Risposte ai quesiti, 506 䊏 Problemi, 506 Sezione XV SINTESI, MATURAZIONE E REGOLAZIONE DELL’RNA 35. Sintesi e regolazione dell’RNA nei procarioti, 508 35.1. Nella cellula l’RNA è sintetizzato dall’RNA polimerasi, 508 I geni sono le unità trascrizionali, 509; L’RNA polimerasi è composta da più subunità, 510 35.2. La sintesi dell’RNA avviene in tre fasi, 510 La trascrizione inizia a livello dei siti promotori sul DNA stampo, 510; Le subunità sigma dell’RNA polimerasi riconoscono i siti promotori, 510; Le catene di RNA crescono in direzione 5ⴕ n 3ⴕ, 512; L’allungamento avviene in corrispondenza delle bolle di trascrizione che si spostano lungo il DNA stampo, 512; Una molecola di RNA con struttura a forcina seguita da molti residui di uracile rappresenta un segnale di terminazione della trascri- XIII zione di alcuni geni, 513; La proteina Rho aiuta a terminare la trascrizione di alcuni geni, 514; I precursori dell’RNA transfer e ribosomiale sono tagliati e modificati chimicamente dopo la trascrizione, 515 35.3. L’operone lac è un esempio di controllo dell’espressione genica nei procarioti, 516 Un operone è composto da elementi regolatori e da geni che codificano proteine, 517; Il legame del ligando può indurre cambiamenti strutturali nelle proteine regolatorie, 517; La trascrizione può essere stimolata da proteine che interagiscono con l’RNA polimerasi, 518 APPROFONDIMENTI CLINICI Alcuni antibiotici inibiscono la trascrizione, 516 Riepilogo, 519 䊏 Termini chiave, 519 䊏 Risposte ai quesiti, 519 䊏 Problemi, 519 36. L’espressione genica negli eucarioti, 521 36.1. Le cellule eucariotiche possiedono tre tipi di RNA polimerasi, 522 36.2. L’RNA polimerasi II richiede una elaborata regolazione, 524 Il complesso proteico TFIID inizia l’organizzazione del complesso di trascrizione attivo, 524; Le sequenze enhancer possono stimolare la trascrizione da siti d’inizio lontani migliaia di basi, 525; Più fattori di trascrizione interagiscono con i promotori e gli enhancer degli eucarioti, 525 36.3. L’espressione genica è regolata dagli ormoni, 526 I recettori nucleari degli ormoni hanno domini con strutture simili, 526; I recettori nucleari degli ormoni reclutano coattivatori e corepressori, 527 36.4. L’acetilazione degli istoni determina il rimodellamento della cromatina, 528 La istone acetiltrasferasi attacca un gruppo acetilico ai residui di lisina degli istoni, 528; Le istone deacetilasi intervengono nella repressione della trascrizione, 530 APPROFONDIMENTI CLINICI Il funzionamento inappropriato degli enhancer può causare il cancro, 525; I recettori degli ormoni steroidei sono un bersaglio farmacologico, 528 Riepilogo, 530 䊏 Termini chiave, 531 䊏 Risposte ai quesiti, 531 䊏 Problemi, 531 37. La maturazione dell’RNA negli eucarioti, 533 37.1. La maturazione dell’RNA ribosomiale avviene per taglio di una molecola precursore, 534 37.2. L’RNA transfer subisce profonde modificazioni, 535 37.3. L’RNA messaggero viene modificato e subisce splicing, 535 XIV Indice Le sequenze situate alle estremità degli introni indicano i siti di splicing nei precursori degli mRNA, 536; I piccoli RNA nucleari degli spliceosomi catalizzano lo splicing dei precursori dell’mRNA, 537; La trascrizione e la maturazione dell’mRNA sono accoppiate, 538; La maggior parte dei pre-mRNA dell’uomo può subire splicing alternativi generando proteine diverse, 539 37.4. L’RNA può avere attività catalitica, 540 Le mutazioni che interessano il meccanismo di splicing del pre-mRNA possono causare malattie, 538 APPROFONDIMENTI CLINICI Riepilogo, 541 䊏 Termini chiave, 542 䊏 Risposte ai quesiti, 542 䊏 Problemi, 542 © 978-88-08-06253-6 Durante la formazione del complesso d’inizio 70S il formilmetionil-tRNAf si posiziona nel sito P del ribosoma, 558; I fattori di allungamento trasportano l’amminoacil-tRNA al ribosoma, 558; La peptidil trasferasi catalizza la formazione del legame peptidico, 559; La formazione del legame peptidico è seguita dalla traslocazione dei tRNA e dell’mRNA mediata dal GTP, 559; La sintesi proteica termina con l’intervento dei fattori di rilascio che leggono i codoni di stop, 560 39.2. La sintesi proteica degli eucarioti differisce da quella dei procarioti principalmente nella fase d’inizio della traduzione, 561 39.3. Molte biomolecole sono inibitori della sintesi proteica, 563 Sezione XVI LA SINTESI PROTEICA 38. Il codice genetico, 544 38.1. Il codice genetico mette in relazione l’informazione degli acidi nucleici con quella delle proteine, 544 Il codice genetico è praticamente universale, 546; Le molecole di RNA transfer hanno un disegno strutturale comune, 546; Alcune molecole di tRNA riconoscono più di un codone a causa di oscillazioni nell’appaiamento delle basi, 547; La sintesi di proteine di grandi dimensioni richiede una bassa frequenza di errore, 548 38.2. Gli amminoacidi sono attivati dal legame a un RNA transfer, 549 Gli amminoacidi sono attivati per adenilazione, 549; Le amminoacil-tRNA sintetasi hanno siti di attivazione altamente specifici per gli amminoacidi, 550; La correzione di bozze da parte delle amminoacil-tRNA sintetasi aumenta la fedeltà della sintesi proteica, 550; Le sintetasi riconoscono le anse degli anticodoni e gli steli accettori degli RNA transfer, 551 38.3. Un ribosoma è una particella ribonucleoproteica 39.4. I ribosomi legati al reticolo endoplasmatico sintetizzano le proteine secretorie e le proteine di membrana, 565 La sintesi proteica inizia sui ribosomi liberi nel citoplasma, 566; Le sequenze segnale contraddistinguono le proteine che devono attraversare la membrana del reticolo endoplasmatico, 566 39.5. La sintesi proteica è regolata da molti meccanismi, 567 La traduzione dell’RNA messaggero è soggetta a regolazione, 568; Anche la stabilità dell’RNA messaggero è soggetta a regolazione, 568; Piccole molecole di RNA possono regolare la stabilità e la traduzione dell’mRNA, 569 Le mutazioni nel fattore d’inizio 2 causano una singolare condizione patologica, 563; Alcuni antibiotici inibiscono la sintesi proteica, 563; La tossina difterica blocca la sintesi proteica negli eucarioti inibendo la traslocazione, 564; La ricina modifica l’RNA ribosomiale 28S con esiti fatali, 564 APPROFONDIMENTI CLINICI Riepilogo, 569 䊏 Termini chiave, 570 䊏 Risposte ai quesiti, 570 䊏 Problemi, 570 costituita da due subunità, 551 Gli RNA ribosomiali hanno un ruolo chiave nella sintesi proteica, 552; L’RNA messaggero è tradotto in direzione 5⬘ n 3⬘, 552 Appendici Riepilogo, 554 䊏 Termini chiave, 554 䊏 Risposte ai quesiti, 555 䊏 Problemi, 555 B. Le costanti di acidità, 574 A. Costanti fisiche e conversioni delle unità di misura, 573 C. Lunghezze standard di alcuni legami chimici, 575 39. Il meccanismo della sintesi proteica, 556 D. Caratteristiche delle vitamine e dei coenzimi, 576 39.1. La sintesi proteica decodifica l’informazione E. Abbreviazioni e simbologia, 579 contenuta nell’RNA messaggero, 556 I ribosomi hanno tre siti di legame per i tRNA che mettono in comunicazione le subunità 30S e 50S, 556; Il segnale d’inizio è AUG (o GUG) preceduto da alcune basi che si appaiano con l’rRNA 16S, 557; La sintesi proteica nei batteri è iniziata dal formilmetionil-tRNA, 558; Glossario, 581 Soluzioni dei problemi, 596 Indice analitico, 621