Vol. 95, N. 6, Giugno 2004
La sindrome orticaria-angioedema:
una patologia internistica ad espressione cutanea
Pasquale Mansueto, Manfredi Rizzo, Gaetana Di Fede, Salvatore Morselli,
Giovam Battista Rini, Gabriele Di Lorenzo
Riassunto. La sindrome orticaria-angioedema è un’affezione molto comune: basti pensare che il 15-20% della popolazione generale, nel corso della sua vita, può andarvi incontro. Inoltre, tale affezione presenta difficoltà nella valutazione clinica e nel trattamento. Questa rassegna si propone di dare al lettore una idea generale delle due singole, ma contestuali, affezioni (orticaria ed angioedema), con particolare attenzione alla
diagnosi differenziale ed ai meccanismi patogenetici. Sono inoltre esaminati i meccanismi fisiopatologici alla base della malattia, nonché il quadro diagnostico ed i possibili attuali interventi terapeutici. Dato che questa sindrome rimane tuttora di non facile inquadramento, sarebbe probabilmente di aiuto considerare la sindrome orticaria-angioedema come una patologia internistica ad espressione cutanea. L’esame obiettivo e
l’anamnesi restano le due migliori armi a nostra disposizione.
Parole chiave. Angioedema, mastocita, orticaria.
Summary. Urticaria and angioedema. A general affection rather than a specific cutaneous
disease.
Urticaria and angioedema will affect 15-20% of the general population during their
lifetime, and this remains one of the most vexing conditions to evaluate and treat. This
review of the literature is to give the reader a global insight into the spectrum of urticaria
and angioedema, focusing on differential diagnosis and pathogenic mechanisms. It will
define the role of the mast cell, exploring a possible autoimmune basis for urticaria. Last,
the different potential treatments will be discussed. Urticaria and angioedema are frustrating problems for both physicians and their patients; however, the problem may best
be approached by considering urticaria as a general affection rather than a specific cutaneous disease. The physical examination and medical history remain the two most important pieces of information.
Key words. Angioedema, mast cells, urticaria.
Introduzione
La sindrome orticaria-angioedema è un’affezione molto comune: basti pensare che il 15-20% della popolazione generale, nel corso della sua vita,
può presentare almeno un episodio di orticaria. Le
forme ereditarie si riscontrano con una frequenza
di circa 1 caso ogni 100.000 abitanti, con comparsa delle manifestazioni cliniche, per lo più, nel primo decennio di vita. Le forme acquisite interessano invece lo 0,2-0,3% della popolazione generale,
ed esordiscono, in genere, nel 3°-5° decennio di vita. Ambedue le forme interessano più frequentemente il sesso femminile 1-3.
Con il termine “orticaria” si intende una particolare eruzione cutanea, caratterizzata da elementi rilevati, di consistenza morbido-elastica e colorito pal-
lido, i cosiddetti pomfi (figura 1, alla pagina 326), circondati da cute eritematosa, accompagnati o meno da
prurito e/o bruciore più o meno intenso. I pomfi tendono a regredire spontaneamente entro le 24 ore 1.
Quando si associa edema del sottocutaneo e delle sottomucose, il quadro clinico prende allora il nome di “orticaria-angioedema”. L’angioedema, o edema di Quincke, tende a localizzarsi in corrispondenza del volto e dei genitali per la lassità del
tessuto connettivo locale (figura 2). Altra possibile
localizzazione è la mucosa faringo-laringo-tracheale, con ostruzione delle vie respiratorie, talora mortale. L’angioedema si associa a dolore locale e/o prurito e tende a scomparire spontaneamente in 72 ore.
Possibile anche la comparsa di un quadro di angioedema isolato, in assenza di concomitanti manifestazioni orticarioidi 2,3.
Cattedra di Medicina Interna, Dipartimento di Medicina Clinica e delle Patologie Emergenti, Università, Palermo.
Pervenuto il 9 giugno 2003.
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Recenti Progressi in Medicina, 95, 6, 2004
Cenni anatomo-patologici
All’esame anatomo-patologico
il pomfo orticarioide presenta reperti comuni a tutti i tipi di orticaria, a prescindere dall’agente
etiologico e dal meccanismo patogenetico attraverso cui questo agisce. La lesione fondamentale è
rappresentata dall’edema dell’epidermide e del derma superficiale
(figura 3), con turgore e dilatazione delle venule post-capillari e dei
vasi linfatici 1. Nell’angioedema,
l’edema è localizzato nel derma
profondo o, addirittura, nell’ipoderma o tessuto sottocutaneo 3.
L’infiltrato cellulare perivasale
è misto, con predominanza, però, di
mastociti e cellule linfomonocitarie
(linfociti T). Rari i neutrofili, gli eosinofili ed i macrofagi, più frequenti nelle forme croniche. Nelle fasi
subacute predominano, invece, cellule mononucleate, quali linfociti e
plasmacellule. Con la microscopia
elettronica è possibile evidenziare
la presenza di mastociti in fase di
degranulazione e di eosinofili attivati, anch’essi in fase di degranulazione di MBP (Major Basic Protein).
L’immunofluorescenza indiretta
evidenzia, talora, la presenza di immunocomplessi, immunoglobuline
e complemento.
Figura 1. Tipico aspetto dei pomfi.
Aspetti fisiopatologici
Il mastocita dermico rappresenta l’elemento cellulare centrale
e fondamentale della malattia, sia Figura 2. Presenza di angioedema nel volto.
nell’ambito delle forme immunologiche che in quelle non immunologiche, capace di degranulare a
seguito di svariati stimoli e, quindi, di liberare numerosi mediatori, attivi sia sul
Tabella 1. - Fattori che possono determinare una attimicrocircolo che sulle terminazioni nervose perifevazione mastocitaria.
4
riche .
I mastociti vengono attivati quando molecole
adiacenti di immunoglobuline (Ig)-E, fissate ai loro recettori ad alta affinità (FceRI) presenti sulla
membrana plasmatica dei mastociti, subiscono un
peculiare fenomeno di aggregazione, detto di
“cross-linking”, in seguito al legame con l’allergene specifico.
Questo particolare meccanismo di attivazione
mastocitaria è alla base delle forme di orticariaangioedema IgE-mediate. L’attivazione mastocitaria può tuttavia essere determinata anche da
una serie di altri fattori, immunologici e non (tabella 1).
• Cross-linking delle IgE
• fattori solubili sintetizzati dai macrofagi (Macrophage-Derived Factors, MDF) o dalle piastrine (PlateletDerived Factors, PDF)
• anafilotossine (C3a, C4a, C5a)
• mediatori secreti dalle fibre nervose sensitive, cosiddetti “neuropeptidi” (sostanza P)
• peptidi oppiodi endogeni (beta-endorfina, la met-encefalina e la leu-encefalina)
• analgesici oppioidi (morfina e codeina)
• miorilassanti
• aspirina
• destrano
• additivi alimentari (tartrazina e benzoati).
P. Mansueto et al.: La sindrome orticaria-angioedema: una patologia internistica ad espressione cutanea
In circa il 50% dei pazienti affetti da orticaria
cronica idiopatica in fase attiva è dimostrabile la
presenza di un fattore sierico, con peso molecolare
superiore ai 30 kD, responsabile, quando inoculato, di una vera e propria reazione eritematopomfoide di tipo orticarioide. La natura di questo
agente orticariogeno è tuttora oscura, ma l’ipotesi
che possa trattarsi di un autoanticorpo è sostenuta dall’associazione dell’orticaria cronica idiopatica con le tiroiditi autoimmmuni e dalla dimostrazione della presenza di autoanticorpi anti-FceRI
ed anti-IgE in pazienti affetti da orticaria da freddo e vasculitica 5.
I mediatori prodotti e liberati dai mastociti possono essere suddivisi in due gruppi distinti: quelli
preformati (contenuti nei granuli), che comprendono istamina ed enzimi, e quelli neoformati (originati dai fosfolipidi di membrana), rappresentati
fondamentalmente dai metaboliti dell’acido arachidonico. Tuttavia, nella produzione del pomfo sono importanti anche i cosiddetti peptidi chemiotattici 4-10.
Il ruolo dell’istamina nell’orticaria è dimostrato dall’elevata efficacia del trattamento con
antistaminici anti-H1 nel controllo della sintomatologia cutanea. Tuttavia, il frequente, incompleto controllo che tali farmaci esercitano
sulla malattia depone per l’importanza di altri
mediatori. L’aumento della permeabilità capillare, con passaggio verso lo spazio extravascolare
di liquidi e proteine plasmatiche, aumento del
flusso linfatico e formazione dell’edema, sarebbero effetti prevalentemente di tipo H1, con modesto coinvolgimento dei recettori di tipo H2. Il
prurito ed il dolore sarebbero invece effetti H1mediati 6-8.
Fra gli enzimi mastocitari,
sembrano svolgere un ruolo importante le proteasi neutre, quali la triptasi, la chimasi e la carbossipeptidasi, in grado di indurre un’ulteriore degranulazione
dei mastociti, di attivare il complemento, le chinine ed il Fattore
di Hageman e quindi di amplificare la reazione flogistica. Aumentano la permeabilità vascolare e digeriscono parzialmente
il collagene e la matrice connettivale, favorendo, così, il movimento dei fagociti attraverso la
cute 5.
Figura 3. Usuale reperto istopatologico riscontrabile nell’orticaria, con edema del derma.
Figura 4. Una eruzione a livello del tronco.
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Leucotrieni (LT), prostaglandine (PG) e trombossani sono
prodotti derivati dal metabolismo
dell’acido arachidonico. Vengono
distinti in metaboliti della ciclossigenasi e della lipossigenasi. Fra
i metaboliti della ciclossigenasi,
quello prodotto in misura maggiore è la PGD 2. L’inoculazione
intracutanea di PGD2 determina
il richiamo, nella sede dell’inoculo, di leucociti polimorfonucleati,
ed una reazione pomfo-eritematosa, simile a quella indotta dall’istamina, ma senza prurito. La
quantità di PGD2 liberata nei pazienti affetti da sindrome orticaria-angioedema è però, insufficiente a provocare la comparsa
dei pomfi. I metaboliti della lipossigenasi sono invece costituiti
essenzialmente dal PAF (Platelet
Activating Factor) e dai leucotrieni. Il primo è un potente fosfolipide flogogeno, prodotto da
mastociti, basofili, neutrofili, eosinofili, monociti, macrofagi, fibroblasti, cellule endoteliali e
piastrine.
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Recenti Progressi in Medicina, 95, 6, 2004
Viene, attualmente, considerato uno dei mediatori più importanti della flogosi allergica. L’inoculazione intracutanea del PAF induce una reazione
pomfo-eritematosa, simile a quella indotta dall’istamina, con bruciore e prurito. L’inoculazione intracutanea di leucotrieni, quali il LTC4, LTD4 e LTE4
induce una reazione pomfo-eritematosa simile a
quella indotta dall’istamina, ma senza prurito 7-9.
Una volta attivate, le reazioni eritemato-pomfoidi cessano in seguito alla degradazione dei mediatori liberati ed alla messa in atto di meccanismi inibitori di controllo. Alcuni mediatori vengono inattivati dal legame con l’eparina, mentre altri vengono
rimossi dai granulociti neutrofili e dai macrofagi.
Gli inibitori delle proteasi sono in grado di inattivare le proteasi liberate dai mastociti e dai leucociti e
le attività enzimatiche correlate all’attivazione del
sistema delle chinine, del complemento, della coagulazione e della fibrinolisi. Gli inibitori formano
con gli enzimi da essi inibiti un complesso molecolare in seguito rimosso. È stata dimostrata l’associazione fra alcune forme di orticaria e la carenza di
specifici inibitori enzimatici.
La clinica
Il primo sintomo dell’orticaria è rappresentato
generalmente da una sensazione di prurito o di
bruciore, di breve durata, cui segue la comparsa
dei pomfi 11,12. Il pomfo, come già descritto, è un’efflorescenza cutanea, prominente, ben circoscritta,
di colore rosso vivo più o meno intenso, di forma arrotondata, ovalare o policiclica, le cui dimensioni
variano da quelle di una lenticchia a quelle di un
palmo di mano (figura 4). L’eruzione può essere localizzata o generalizzata. Colpisce, preferenzialmente, il tronco e gli arti e, non di rado, anche il
cuoio capelluto, il volto e le regioni palmari e plantari. I pomfi possono manifestarsi, anche, a livello
della mucosa orale, faringea, laringea e del canale
gastrointestinale, con difficoltà respiratoria, vomito, diarrea e sintomi colitici. Il prurito ed i pomfi
raggiungono il loro apice nel volgere di pochi minuti, o, più raramente, entro 12 ore, e tendono, comunque, a scomparire entro poche ore (12-24 ore
al massimo), ma sono possibili recidive, a frequenza, estensione e sede quanto mai variabili da soggetto a soggetto ed anche nello stesso paziente 11-13.
L’angioedema è spesso preceduto da sintomi
prodromici, generali (malessere, astenia, etc.) e locali (parestesie, disturbi vasomotori). A carico della cute è possibile osservare la comparsa di rilievi
edematosi di aspetto, numero, estensione e sede
estremamente vari. In corrispondenza degli arti le
tumefazioni possono assumere un aspetto nodulare o diffuso ed interessare interi segmenti (mano,
avambraccio). In corrispondenza del volto, invece,
la tumefazione assume un aspetto più diffuso ed a
contorni sfumati. La cute sovrastante la zona edematosa, appare tesa e lucente, di colorito normale
o lievemente pallido, di consistenza molle-elastica.
Da un punto di vista soggettivo, il paziente la-
menta, in genere, un’insolita sensazione di tensione, formicolio e calore, e, talora, anche di dolore, mentre raro è il prurito. Le manifestazioni edematose sottomucose interessano, soprattutto, la
mucosa faringolaringea, determinando il quadro
clinico noto come edema della glottide, condizione
estremamente pericolosa per la vita del paziente,
a causa del rischio di asfissia che essa comporta.
L’angioedema si associa, infine, frequentemente,
ad alcuni sintomi atipici, riferibili alla localizzazione
dell’edema di Quincke in altri organi ed apparati 13.
Una moderna e sistematica classificazione
L’orticaria può essere classificata in base a numerosi e differenti criteri.
Il più efficace, in quanto racchiude in sé concetti etiopatogenetici, clinici, prognostici e terapeutici,
è il criterio temporale, per il quale sono da distinguersi un’orticaria acuta ed un’orticaria cronica.
La forma acuta è caratterizzata da un inizio improvviso, in cui il primo sintomo è costituito da una
sensazione di prurito e bruciore, di breve durata
(meno di 6 settimane), cui segue la comparsa della
manifestazione pomfoide, che varia considerevolmente per distribuzione, estensione e durata. L’agente scatenante viene spesso identificato per il breve lasso di tempo che generalmente intercorre tra l’esposizione e la comparsa dei sintomi. A volte, però,
può essere ignorato, soprattutto se la sintomatologia
si manifesta dopo molte ore dall’esposizione. Le cause più comuni sono le allergie/intolleranze ad alimenti ed additivi alimentari e l’ingestione di farmaci, quali antibiotici e FANS, con meccanismi patogenetici, per lo più di tipo, immunologico.
Nelle forme croniche, invece, le eruzioni
pomfoidi intervengono a gittate subentranti e il
rapporto con l’agente causale sfugge al paziente.
La manifestazione clinica non tende a regredire né
spontaneamente né dopo terapia, e ciò per più di 6
settimane. Si distinguono una forma continua, con
manifestazioni cliniche giornaliere o settimanali,
ed una ricorrente, con periodi di asintomaticità
della durata variabile da giorni a settimane. La
malattia si associa molto frequentemente alla presenza di autoanticorpi (anti-FceRI o anti-IgE) e patologie tiroidee autoimmuni.
La classificazione della sindrome orticaria-angioedema su base etiopatogenetica consente di distinguere varie forme (tabella 2) 14-16. L’orticariaangioedema da reazioni IgE-mediate è più frequente in età pediatrica che negli adulti ed è
distinguibile dalla forma da sostanze istamino-liberatrici (cosiddetta orticaria “pseudoallergica”) in
quanto in quest’ultima non si dimostrano anticorpi della classe delle IgE ed è pertanto evidenziabile l’insorgenza della malattia al primo contatto con
l’agente causale, la negatività dei test cutanei e
dei test in vitro. Tra le forme ereditarie, l’angioedema da deficit ereditario del C1-inibitore merita
attenzione per la sua elevata mortalità, fino al
25% dei casi 15.
P. Mansueto et al.: La sindrome orticaria-angioedema: una patologia internistica ad espressione cutanea
Tabella 2. - Una moderna classificazione etio-patogenetica della sindrome orticaria-angioedema.
1. Orticaria-angioedema da reazioni IgE-mediate
– alimenti (latte, uova, pesce, legumi, cereali, frutti
di mare)
– inalanti (immunoterapia specifica, pollini, dermatofagoidi, forfore animali)
– farmaci (penicilline, cefalosporine, FANS)
– parassiti (enterobiasi, filariasi, idatidosi, schistosomiasi, teniasi, trichinosi, amebiasi, giardiasi)
– punture di insetto (ape, vespa, calabrone)
2. Orticaria-angioedema da sostanze istamino-liberatrici
– alimenti ricchi di istamina (maiale, crostacei, formaggi fermentati, pomodoro, pesce)
– alimenti che causano liberazione dell'istamina
(agrumi, alcool etilico, ananas, bianco d'uovo, caffè,
cioccolato, pesche, pesce, formaggi, lievito di birra,
alcuni vini)
– alimenti ricchi di tiroxina (carne, latte, uova)
– additivi alimentari (edulcoranti, esaltatori della sapidità, coloranti, conservanti)
– enzimi proteolitici (tripsina, chimotripsina)
– farmaci (antibiotici e chemioterapici, antiflogistici
non steroidei ed antireumatici, antistaminici, coleretici, emoderivati e sostituti del plasma, farmaci
attivi sul SNC, immunomodulanti ed immunosoppressori, ipotensivi, eparina, insulina)
3. Orticaria-angioedema da reazione citolitica
– incompatibilità del gruppo sanguigno (reazioni trasfusionali)
– farmaci
4. Orticaria-angioedema da immunocomplessi circolanti
– infezioni batteriche (streptococchi e stafilococchi,
H. pylori), virali (epatiti, citomegalovirus, virus di
Epstein-Barr e coxsakie) o micotiche (trichophyton,
candida).
– vasculiti (in corso di malattie del connettivo)
– neoplasie (leucemia linfatica cronica e linfomi)
5. Orticaria-angioedema da causa fisica
– colinergica
– da caldo o da freddo
– acquagenica o solare
– da pressione ritardata (dermografismo primitivo
immediato o tardivo)
6. Forme ereditarie di orticaria ed angioedema
– angioedema ereditario vibratorio di Patterson
– deficit familiare dell'inattivatore del C3b
– sindrome orticaria-sordità-amiloidosi familiare o
sindrome di Muckle-Wells
– angioedema da deficit ereditario o acquisito del C1inibitore
7. Orticarie da contatto
– forme immunologiche (alimenti, saliva e peli di animali, farmaci, agenti chimici, metalli, tessuti e cosmetici)
– forme non immunologiche (veleni, sostanze utilizzate come conservanti o additivi nell'industria alimentare, farmaceutica e cosmetica)
8. Orticaria cronica
– idiopatica
– altro
329
Una trattazione a parte merita l’orticaria cronica 16, poiché è la forma di orticaria di più frequente riscontro nella pratica clinica quotidiana.
Infatti, circa il 70% dei pazienti con orticaria seguìti presso le Cliniche dermatologiche sono affetti dalla forma cronica della malattia, la quale,
spesso, a differenza di quella acuta, influisce nettamente e negativamente sulla qualità di vita dei
pazienti, per la perdita del sonno, l’astenia, le difficoltà emotive/sessuali e l’isolamento sociale, quasi quanto la psoriasi o la cardiopatia ischemica.
Qualora non sia possibile identificare alcun
agente etiologico, la patologia viene definita come
“idiopatica”. In alcuni dei pazienti (<5%) viene riscontrata un’associazione con altre condizioni cliniche (intolleranza ad alimenti, additivi alimentari e farmaci, infezioni localizzate, infestazioni parassitarie, malattie reumatologiche, tumori
maligni, disturbi gastrointestinali, tiroiditi autoimmuni ed altre forme di orticaria, quali l’orticaria da freddo, da pressione ed il dermografismo) 16.
Diagnosi e prognosi
La diagnosi clinica di un quadro di orticaria/angioedema è abbastanza semplice, mentre la diagnosi etiologica, fondamentale per l’inquadramento
diagnostico, e, quindi, prognostico e terapeutico del
paziente, è invece, molto spesso, difficile e infruttuosa. L’anamnesi familiare può evidenziare una
predisposizione familiare alle malattie allergiche in
generale ed all’orticaria in particolare. Può essere
utile, anche, nell’individuazione di forme ereditarie.
È importante raccogliere informazioni relative alle
abitudini di vita del paziente, alle sue abitudini alimentari, alla sua attività lavorativa ed hobbistica
ed all’eventuale uso ed abuso di farmaci 1,17.
L’anamnesi patologica remota deve indagare
sulla eventuale, possibile, esistenza di foci infettivi
a carico dell’apparato respiratorio e digerente, con
particolare attenzione nei confronti di pregressi o
attuali ascessi dentari, epatopatie, colecistopatie e
parassitosi intestinali. Importante, anche, la segnalazione di eventuali pregresse terapie chirurgiche o trattamenti medici concomitanti ed eventuali reazioni avverse a farmaci o a punture di insetti.
L’anamnesi patologica prossima è, il più delle
volte, confusa e non dirimente. In alcune forme
acute il rapporto causa/effetto può essere evidente e spesso individuato dallo stesso paziente (ingestione di specifici alimenti, punture di insetti,
etc.). Nelle forme croniche, invece, l’anamnesi è
spesso poco significativa, non evidenziando alcun
particolare agente scatenante. In ogni caso, è utile definire le caratteristiche cliniche della malattia, quali epoca di insorgenza, numero di episodi
nel tempo ovvero frequenza e durata delle manifestazioni, periodicità diurna, relazione con il ciclo
mestruale, localizzazione topografica e caratteristiche morfologiche dei pomfi, eventuale associazione con angioedema, prurito e/o bruciore e/o dolore e/o disturbi a carico di altri organi ed apparati, decorso clinico, risultati di precedenti terapie.
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Recenti Progressi in Medicina, 95, 6, 2004
I test diagnostici in vivo e in vitro utilizzati per
l’inquadramento etiologico dell’orticaria, possono
essere classificati in generali e specifici, quest’ultimi subordinati al sospetto causale emerso dall’anamnesi e dall’esame clinico 1,17. I primi includono:
emocromo con formula (ricerca di eventuale eosinofilia), velocità di eritrosedimentazione, elettroforesi sieroproteica, esame delle urine, esame
parassitologico delle feci, radiografia del torace,
ecografia addome superiore.
I test diagnostici specifici invece variano in relazione alla forma di orticaria:
– forme allergica e pseudoallergica: la diagnostica dell’allergia/intolleranza si avvale di anamnesi, prick test per inalanti e/o alimenti, PRIST,
RAST, modificazioni dietetiche (dieta ipoallergenica e dieta di eliminazione) e test di provocazione
(stimolazione in doppio cieco con placebo).
– da farmaci: il test più significativo è quello di
provocazione orale che viene attuato tramite la
somministrazione di piccole dosi scalari del farmaco sospetto, con successiva osservazione della
comparsa di un’eventuale sintomatologia. Il test
deve essere eseguito in ambiente ospedaliero, in
quanto comporta il rischio di edema della glottide
o shock anafilattico. Fra i test in vivo ricordiamo
anche i test cutanei, quali il test di scarificazione,
il prick test ed i test intradermici. Fra i test in vitro ricordiamo il RAST (poco utilizzato per carenza di estratti idonei), il test di degranulazione dei
basofili, il test di attivazione del complemento ed il
dosaggio degli immunocomplessi circolanti.
– da infezione: esami microbiologici dei secreti,
esami sierologici (ELISA, IFI, etc.) ed esami strumentali alla ricerca di foci infettivi.
– da immunocomplessi circolanti: dosaggio delle immunoglobuline sieriche, delle frazioni del
complemento, degli immunocomplessi circolanti,
ricerca di auto-anticorpi non-organo specifici, del
fattore reumatoide, eventuale biopsia cutanea con
immunofluorescenza.
– da causa fisica: test da sforzo con sudorazione, test intradermico con metacolina nella forma
colinergica; test con acqua calda (43°C) nella forma
da caldo; test del cubetto di ghiaccio, ricerca delle
emolisine da freddo, delle crioglobuline e del criofibrinogeno nella forma da freddo; test con monocromatore o lampade fluorescenti nella forma solare; test con peso (47 kg) nella forme da pressione
ritardata; stimolazione meccanica della cute con
punta smussa nel dermografismo.
– da contatto: test da sfregamento, patch test in
aperto e occlusivo, scrath-patch test, RAST.
– forma cronica idiopatica: test con siero autologo e test di conferma con basofili di donatore sano.
Per quanto riguarda l’aspetto prognostico della
malattia, ad eccezione dell’angioedema ereditario vibratorio di Patterson e dell’angioedema da deficit
ereditario del C1-inibitore, la cui evoluzione è spesso
infausta, tutte le altre forme di orticaria, soprattutto se non associate ad angioedema, hanno un decorso variabile ed una prognosi, generalmente, buona.
Il trattamento attuale
Il trattamento elettivo della sindrome orticaria-angiodema consiste nell’eliminazione, se possibile, dell’agente scatenante. In molti dei casi, però,
non è possibile l’identificazione dell’agente scatenante (orticaria idiopatica). In tal caso è indispensabile intraprendere una terapia quantomeno sintomatica, volta alla rapida risoluzione delle lesioni eritemato-pomfoidi ed al controllo del prurito
17-24. Può essere utile attenersi ad alcune norme
generali di comportamento, come seguire una dieta ipoallergenica o priva di alimenti ricchi in istamina o con sostanze istamino-liberatrici e priva di
additivi alimentari, evitare l’assunzione di aspirina, morfina, codeina, ACE-inibitori ed alcolici, e
ridurre gli stress psichici e fisici, in quanto possono peggiorare la sintomatologia 17,20.
TERAPIA SPECIFICA
Orticaria acuta ed edema di Quincke (angioedema): nelle forme più lievi il trattamento si basa sull’utilizzo di antistaminici anti-H1 di 2° e 3° generazione, non sedativi; successivamente, in caso di fallimento dei primi, antistaminici di 1° generazione,
sedativi. È suggerita da diversi autori l’associazione
con antistaminici anti-H2. Nelle forme gravi di orticaria acuta, indipendentemente dalla causa, vengono
generalmente utilizzati gli antistaminici per via intramuscolare in associazione ai cortisonici per via intramuscolare o endovenosa. Nel caso di edema della
glottide, è necessaria la somministrazione, sottocute,
di adrenalina, alla dose di 0,30-0,6 (0,5) mL di una soluzione 1:1000 (500 mg), eventualmente da ripetere
ogni 10-15 minuti. In caso di mancata risoluzione dell’edema, si procede all’intubazione endotracheale od
alla tracheotomia. Il trattamento preventivo si attua
mediante la somministrazione di farmaci stabilizzanti di membrana (chetotifene, disodiocromoglicato), di anticomplementari (cinnarizina) e antifibrinolitici (acido ε-minocaproico, acido tranexamico).
Orticaria colinergica: bisogna evitare, il più
possibile, gli eventi scatenanti (calore, emozioni,
etc.). I farmaci più efficaci sono gli antistaminici
anti-H1 e, fra questi, l’idrossizina. Utili, anche se
poco utilizzati, gli anticolinergici. Nelle forme più
gravi può essere utile il danazolo al dosaggio consigliato di 600 mg/die.
Orticaria da freddo: il farmaco di scelta è la ciproeptadina, antistaminico anti-H1 di 1° generazione, dotato, però, anche, di una spiccata azione
antiserotoninergica. In alternativa può essere utilizzata l’idrossizina, antistaminico anti-H1 di 1° generazione. In alcuni casi, può essere tentata la cosiddetta desensibilizzazione al freddo, mediante
ripetute esposizioni, per durate di tempo sempre
maggiori, all’acqua fredda.
P. Mansueto et al.: La sindrome orticaria-angioedema: una patologia internistica ad espressione cutanea
Orticaria acquagenica: non è al momento disponibile un trattamento efficace. Utile la somministrazione di anti-H1 a scarsa azione sedativa, come cetirizina e loratadina.
Orticaria solare: utili l’esposizione graduale alla luce solare o cicli di fototerapia con raggi UVA o
di PUVA-terapia, poiché aumentano la tolleranza
alla luce solare. In alternativa, i pazienti dovranno limitare le esposizioni alla luce solare ed utilizzare adeguati schermi antisolari. La terapia farmacologica si avvale di antistaminici anti-H1 ed
anti-H2.
Orticaria da pressione ritardata: l’eliminazione
degli stimoli pressori sulla cute ed il trattamento
dell’orticaria cronica ad essa associata mediante
l’uso degli antistaminici anti-H1 non sempre sono
efficaci. I corticosteroidi ad alte dosi andrebbero
riservati solo per i casi più gravi.
Dermografismo: ben controllato con la somministrazione degli antistaminici anti-H1. L’associazione con un bloccante dei recettori H2 determina
evidenti vantaggi terapeutici.
Angioedema ereditario: a scopo profilattico a
breve termine, per la prevenzione degli attacchi
durante o dopo gli interventi chirurgici e dentari,
vengono utilizzati gli antifibrinolitici (acido ε-aminocaproico, 16 g/die, ed acido tranexamico, 3 g/die),
da iniziare almeno tre giorni prima dell’intervento, utili in quanto inibitori della conversione del
plasminogeno in plasmina. A scopo profilattico a
lungo termine vengono utilizzati gli steroidi anabolizzanti (danazolo, 300-600 mg/die, e stanazololo, 1-2 mg/die, in somministrazione quotidiana per
1 mese, poi a periodi alterni di 5 giorni), in grado
di aumentare la sintesi epatica del C1-inibitore. Il
principale effetto collaterale è rappresentato dalla
loro azione androgena, per cui devono essere utilizzati con cautela negli adolescenti e nelle donne,
ma sono controindicati nei bambini e nelle donne
gravide. Nell’attacco acuto è utile la somministrazione sottocute o intramuscolo di adrenalina e l’inoculazione endovena di un concentrato purificato
di C1-inibitore, al dosaggio di 24.000-36.000 unità.
Orticaria da contatto: importanti le misure profilattiche, ovvero di allontanamento, quando possibile, dell’agente scatenante. Per il resto la terapia è sintomatica.
Orticaria cronica: nella terapia dell’orticaria cronica trovano posto gli antistaminici anti-H1, anti-H2
ed anti-H1/anti-H2 ed i cortisonici e gli stabilizzatori
di membrana (chetotifene, disodiocromoglicato) 19.
Conclusioni
La sindrome orticaria-angioedema è un’affezione molto comune, caratterizzata dalla comparsa di elementi cutanei rilevati, di consistenza
morbido-elastica e colorito pallido, i cosiddetti
331
pomfi, circondati da cute eritematosa, accompagnati o meno da prurito e/o bruciore più o meno
intenso, talora associati ad edema del sottocutaneo e delle sottomucose a configurare il quadro
clinico dell’orticaria-angioedema 1-3. Il mastocita
dermico rappresenta l’elemento cellulare centrale e fondamentale della malattia, sia nell’ambito
delle forme immunologiche che in quelle non immunologiche, capace di liberare numerosi mediatori, sia preformati che neoformati, attivi sia
sul microcircolo che sulle terminazioni nervose
periferiche 4,5. Ciò comporta il reclutamento “a
cascata” di altri elementi cellulari e l’attivazione
di ulteriori meccanismi amplificativi. La molteplicità ed eterogeneicità degli agenti in grado di
provocare l’attivazione del mastocita rende ragione delle difficoltà classificative e diagnosticodifferenziali della malattia e della necessità, pertanto, di un approccio internistico-multidisciplinare al malato, per un corretto inquadramento
nosografico, clinico e, quindi, terapeutico della
patologia 1,11,17,20. La diagnosi prevede l’esecuzione di test diagnostici generali e specifici per le
singole forme (prick test, PRIST, RAST, modificazioni dietetiche, test di provocazione, test di
degranulazione dei basofili, dosaggio delle immunoglobuline sieriche etc.), mentre la terapia si
avvale dell’uso di antistaminici anti-H1, anti-H2,
steroidi, stabilizzatori di membrana, ciclosporina
A ed antileucotrienici 1,17-24.
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Indirizzo per la corrispondenza:
Prof. Giovam Battista Rini
Università di Palermo
Cattedra di Medicina Interna
Divisione di Medicina Generale e Geriatria
Via del Vespro 141
90127 Palermo
E-mail: [email protected]
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