CEIS Tor
Vergata
RESEARCH PAPER
SERIES
Vol. 13, Issue 9, No. 356 – October
2015
Treatment Plan Comparison in
Obstructive Respiratory Disorders: an
Observational Study of Doxofylline vs.
Theophylline in the Marche Region
Francesco S. Mennini, Paolo Sciattella, Andrea
Marcellusi, Alberico Marcobelli, Alessandra Russo, Achille P.
Caputi
Treatment plan comparison in obstructive respiratory disorders: an observational
study of doxofylline vs. theophylline in the Marche Region
FS Mennini1,2, P Sciattella1, A Marcellusi1, A Marcobelli3, A. Russo4, AP Caputi4
1
Economic Evaluation and HTA (EEHTA), CEIS, Faculty of Economics, University of Rome “Tor
Vergata”, Italy.
2
3
4
Institute of Leadership and Management in Health - Kingston University London, London, UK
Marche Region
Department of Clinical and Experimental Medicine, University of Messina, Italy
Corresponding author: Andrea Marcellusi
Institute: Economic Evaluation and HTA (EEHTA) - Faculty of Economics
University: University of Rome “Tor Vergata”, Rome, Italy.
Address: Via Columbia 2
Postal code: 00133 Rome - Italy
Tel: +393492748592
E-mail: [email protected]
Abstract
Objectives:
To estimate: a) the number of users of theophylline (ATC: R03DA04) and doxofylline (ATC:
R03DA11) for the treatment of chronic asthma and/or COPD in adults, in the Marche Region
(Italy); b) the global cost related to the use of the two drugs (associated drugs, specialist visits,
hospital admissions, plasma drug monitoring).
Methods:
The drug prescriptions were extracted from the Information System of the Pharmaceutical
Prescriptions of the Marche Region (PHARM), containing all the prescriptions sent by pharmacies
within the region and reimbursed by the National Health Service.
All the prescriptions for each ATC code in the years 2008-2012 were extracted and the
number of prescriptions per year was obtained. The number of subjects receiving >1prescription
of the ATC codesR03DA04 and R03DA11 was identified and the number of users was estimated.
The concomitant drug number was estimated by selecting all the prescriptions for
potentially associated ATCs dispensed 30 days before or after the first prescription of ATC codes.
The price of prescriptions was calculated using the information "price" contained in the
PHARM record.
Results:
For both drugs in the study period 13,574 patients were treated with theophylline (94,454
prescriptions) and 19,426 patients with doxofylline (62,791). The number of patients treated was
approximately 5,000 per year. Both the number of patients and prescriptions declined during the
period of study. The number of prescriptions of theophylline was higher in men, that of doxofylline
higher in women. Both theophylline and doxofylline prescriptions increased with the age of
patients.
Co-prescription with other drugs was lower for doxofylline (1.55) than theophylline (5.50)
in the total population (71.7% reduction). In the aged patients the reduction of doxofylline
prescriptions versus theophylline was 66%.
The use of corticosteroids associated with doxofylline was lower versus theophylline: a) in
the total population (0.3 vs 0.7), b) in men (0.3 vs 0.9), c) in women (0.3 vs 0.6) and in aged
patients (0.3 vs 0.8; 58.1% less).
The mean number of specialist visits was lower in patients treated with doxofylline than
in those treated with theophylline in the total population (2.05 vs 3.73), in men (2.38 vs 4.43), in
women (1.75 vs 2.95) and aged people (2.52 vs 4.18).
The mean number of hospital admissions (per 100 patients) was lower for patients treated
with doxofylline than for those treated with theophylline in the total population (1.57 vs 3.3) and
in aged people (1.94 vs 3.09).
In the total population, the annual mean cost of global treatment per patient was €187.4
for those treated with doxofylline and €513.5 for theophylline, while in the aged people it was
€247.7 (doxofylline) and €577.3 (theophylline).
Conclusions:
The PHARM allows to estimate drug utilization, taking into account the overall patient
treatment plan. In our study, compared to theophylline, the prescription of doxofylline was
associated less with prescriptions of other drugs, corticosteroids and specialized visits as well as
hospital admissions. Therefore, doxofylline resulted to be associated with a reduction of the
overall cost of the disease compared to theophylline.
Introduzione
Asma e BPCO (broncopneumopatia cronica ostruttiva) rappresentano oggi la seconda
patologia nel mondo occidentale con una prevalenza del 10% sulla popolazione adulta (1) e con
una progressiva crescente incidenza a causa sia dell’invecchiamento della popolazione che
dell’inquinamento ambientale (2‐5).
Le linee guida per tali patologie hanno visto negli anni accrescere il numero di farmaci
efficaci allo scopo di ridurre la sintomatologia e la broncocostrizione (6).
Tra i farmaci presenti nelle linee guida le metilxantine rappresentano da lungo tempo uno
strumento efficace per ridurre la sintomatologia e prevenire la broncocostrizione (7). Tuttavia, tali
farmaci, proprio per l’introduzione successiva di altri, vengono considerati secondari rispetto ad
altri trattamenti.
Negli anni ’60‐70 si è assistito all’autorizzazione alla commercializzazione di una serie di
metilxantine (doxofillina, aminofillina, bamifillina, diprofillina) modificando l’originaria teofillina.
Tali autorizzazioni a causa delle regolamentazioni dell’epoca sono avvenute senza che
fossero stati condotti, sia per la teofillina che per gli analoghi, quei trial clinici (randomizzati, in
doppio cieco e per confronto, RCT) che, oggi, l’evoluzione delle conoscenze sull’efficacia e
sicurezza dei farmaci richiede in fase II e III ai fini dell’ottenimento dell’approvazione da parte delle
Agenzie Regolatorie.
La mancata necessità di tali trial clinici ha permesso che per tutte le metilxantine in
commercio fosse approvato un Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) praticamente
sovrapponibile, per quel che riguarda ancora oggi gli aspetti di efficacia, safety e precauzioni.
Tra le diverse metilxantine autorizzate in Italia vi è anche la doxofillina che differisce dalla
teofillina per la presenza di un gruppo dioxolanico in posizione 7 (8).
Al momento della commercializzazione studi sperimentali avevano mostrato che la
doxofillina (alla dose giornaliera di 200‐1200 mg), pur avendo la stessa efficacia della teofillina e
dell’aminofillina in studi comparativi (9) nell’asma bronchiale e nella BPCO, era associata a minori
effetti avversi extrarespiratori (cardiovascolari, gastrointestinali e neurologici). Infatti, a differenza
della teofillina (che agisce in modo aspecifico sulle fosfodiesterasi, sui recettori dell’adenosina,
sulla diacetilasi degli istoni e che interferisce con alcune chinasi intracellulari), la doxofillina non ha
effetto sugli enzimi citati, non interferisce con l’influsso di calcio nelle cellule e presenta un’affinità
di gran lunga inferiore ai recettori adenosinici (10,11).
Questa differente azione ha portato Page (12) a proporre la doxofillina come il primo
farmaco di una nuova classe da lui definita “Novofilline”. La doxofillina, in aggiunta, differisce dalla
teofillina per farmacocinetica (escrezione renale del 95% verso escrezione renale del 15% per la
teofillina, assenza di metabolizzazione epatica tramite citocromo CYP1A2, CYP2E1, CYP3A4)
differenza che garantisce l’assenza delle numerosissime potenziali interazioni con altri farmaci e
che da sempre ha fatto sì che non fosse necessario il monitoraggio plasmatico delle
concentrazioni, cosa indispensabile quando la teofillina viene utilizzata alle dosi terapeuticamente
efficaci.
Queste differenze rispetto alla teofillina non sono riportate nell’RCP per cui un prescrittore,
che non abbia consultato la letteratura o che oggi non si aggiorni, ha tutte le ragioni per ritenere
che i due farmaci siano ‐‐sovrapponibili.
Alla luce di quanto sopra, ci si è proposti di analizzare l’uso della doxofillina (ATC: R03DA11)
e della teofillina (ATC: R03DA04) in una regione italiana, stimandone i costi diretti assorbiti dai due
trattamenti nella reale practice. La teofillina ha un prezzo medio di base inferiore alla doxofillina
(€4.81 vs €6.37 per prescrizione).
Metodi
Sono state analizzate le principali fonti di flusso della Regione Marche. Le prescrizioni
farmaceutiche, effettuate per i pazienti adulti, riportate su tutte le ricette inviate da farmacie,
comunali e private, presenti sul territorio regionale e rimborsate dal SSN (farmaci di classe A) sono
state estratte dal Sistema Informativo delle Prescrizioni Farmaceutiche della Regione Marche.
Attraverso il codice di Autorizzazione dell’Immissione in Commercio (AIC), che permette di
identificare il principio attivo (codice ATC ‐ classificazione Anatomica‐Terapeutica‐Chimica), è stato
possibile individuare i pazienti a cui venivano somministrati i farmaci di interesse. Nello specifico
database, per ogni prescrizione venivano riportati la data di dispensazione del farmaco ed i dati
individuali del paziente anonimizzati tramite codice univoco.
L’analisi ha comportato l’individuazione di due gruppi di pazienti che venivano indagati in
modo retrospettivo ed arruolati all’analisi attraverso i rispettivi codici ATC (R03DA04 e R03DA11).
Attraverso tale selezione, è stato stimato il numero di prescrizioni effettuate nel periodo 1
Gennaio 2008 ed il 31 Dicembre 2012 da cui, successivamente, è stato possibile risalire al numero
di “utilizzatori”.
Il numero di prescrizioni per anno di erogazione è stato ottenuto selezionando tutte le
ricette per singolo principio attivo prescritte nel periodo di monitoraggio, mentre il numero di
utilizzatori è stato stimato individuando i soggetti che hanno ricevuto almeno una prescrizione
degli ATC di interesse nel periodo di analisi.
Per la stima dei giorni di trattamento si è assunto un totale 5 gg di trattamento allo
sciroppo (AIC 011226091 per Teofillina e AIC 025474065 e 033887047 per Doxofillina) e 10 giorni
di trattamento per le compresse (tutti gli altri AIC).
Inoltre, sono stati individuati i farmaci che potevano essere associati agli ATC di
arruolamento e che facevano parte integrante della terapia per l’asma. Le prescrizioni
concomitanti sono state stimate selezionando in prima analisi tutte le prescrizioni per gli ATC
individuati come potenzialmente associati con i principi attivi oggetto di studio e cioè:
R03AC (agonisti selettivi dei recettori beta 2 adrenergici), R03AK (adrenergici ed altri farmaci per le
sindromi ostruttive delle vie respiratorie), R03BA (glucocorticoidi), R03BB (anticolinergici), R03CC
(agonisti selettivi dei recettori beta 2 adrenergici) e R03DC (antagonisti dei recettori leucotrienici).
Attraverso una procedura di record linkage, le prescrizioni così individuate sono state
associate, attraverso il codice anonimo identificativo del soggetto utilizzatore, alle prescrizioni
precedentemente estratte per Teofillina e Doxofillina.
Per la definizione di “terapia concomitante” è stato applicato un intervallo di ±30 giorni
dalla prescrizione di Teofillina o Doxofillina e una prescrizione di uno dei principi attivi associati.
Per quanto riguarda il prezzo delle prescrizioni, è stata utilizzata l’informazione “prezzo”
contenuta nel record della prescrizione, senza tener conto delle informazioni relative alla quota a
carico dell’assistito.
Il linkage al paziente ha consentito di individuare anche le ospedalizzazioni che ciascun
gruppo terapeutico ha effettuato. In particolare, si sono considerate le ospedalizzazioni che sono
state registrate nel registro ospedaliero per il periodo 2008‐2012 effettuate entro l’anno solare
dalla prima prescrizione osservata. Le ospedalizzazioni considerate per questa analisi dovevano
essere associate ad asma o BPCO oppure a possibili eventi avversi correlati al trattamento,
individuando quindi i DRG riportati nella nota 1.
Anche in questo caso la valorizzazione è avvenuta alle tariffe di rimborso associate ai DRG
previste dal SSR e presenti sul database regionale.
Infine, sono state considerate anche le visite specialistiche potenzialmente associate ai
pazienti in terapia inclusi nell’analisi. In particolare sono stati selezionati i codici da nomenclatore
tariffario riportati nella nota 2.
Attraverso il linkage da codice individuale anonimo, sono stati stimati i costi totali e medi
per paziente trattato con ciascuna tipologia di trattamento. In particolare, i costi sono stati
suddivisi in: costo del farmaco (Doxofillina e Teofillina), costo per farmaci associati, costo per
glucocorticoidi (ATC R03BA), costo del monitoraggio con teofillinemia (cod. 90.41.2), costo delle
altre visite specialistiche.
Risultati
Nella Regione Marche su un totale di assistibili di 1.555.560 persone (media popolazione
residente 2008‐2013; Fonte Istat), 32.998 possono essere sospettate come affette da asma e BPCO
sulla base della prescrizione di xantine.
In funzione dell’eterogeneità dei pazienti in trattamento nei due gruppi di farmaci, i
risultati sono riportati nei seguenti punti:
1. Popolazione totale presa in considerazione in base alla prescrizione con i due farmaci
Come riportato in tabella 1 sono stati individuati 13.574 pazienti in trattamento con teofillina che
hanno ricevuto 94.454 prescrizioni e 19.424 pazienti in trattamento con doxofillina che hanno
ricevuto 62.791 prescrizioni.
Tabella 1 ‐ DESCRITTIVA CAMPIONE ANALIZZATO
ATC
Teofillina
Totale
Doxofillina
Totale
Anno
Soggetti
Prescrizioni
Scatole
2008
2009
2010
2011
2012
2008‐2012
2008
2009
2010
2011
2012
2008‐2012
6.258
5.473
4.502
3.954
3.376
13.574
6.278
6.218
5.615
5.123
4.289
19.424
24.893
21.928
18.283
15.797
13.553
94.454
14.639
14.112
12.825
11.373
9.842
62.791
39.214
34.643
29.049
24.986
21.558
149.450
21.753
20.631
18.443
16.340
14.233
91.400
Entrambi i farmaci sono utilizzati prevalentemente nella popolazione anziana. Tuttavia, la
percentuale di utilizzazione è maggiore per doxofillina fino al 75° anno di età per invertirsi poi nella
popolazione più anziana (Figura 1). Analizzando poi la distribuzione per sesso (Figura 2) si osserva
che la doxofillina è più prescritta nella popolazione femminile in entrambe le fasce di età.
Figura 1. Percentuale (per fasce di età) di utilizzazione di doxofillina e teofillina
A. Popolazione totale
B. Pazienti over 65
Figura 2. Distribuzione per sesso in base al trattamento (A. Popolazione totale; B. Pazienti over
65) – Regione Marche 2008‐2012
2. Co‐prescrizioni associate ai due farmaci
Nella popolazione totale di pazienti trattati con metilxantine, il numero medio di co‐prescrizioni
per paziente risulta essere pari a 5,50 per teofillina e 1,55 per doxofillina con una riduzione di co‐
prescrizioni pari a 71,7% (Figura 3).
Considerato che la polifarmacoterapia è prevalente nella popolazione anziana (over 65), in quella
trattata con metilxantine il numero medio di co‐prescrizioni per paziente risulta essere 6,07 per
teofillina ed 2,06 per doxofillina con una riduzione di co‐prescrizioni pari a 66,0%.
Nella popolazione anziana in polifarmacoterapia, per il sesso femminile il numero medio di co‐
prescrizioni per paziente risulta essere 4,05 per teofillina ed 1,39 per doxofillina con una riduzione
di co‐prescrizioni pari a 65,6%; per quella maschile rispetto a quella femminile di pari età, è stato
osservato un aumento di prescrizione media per paziente del 93,0% per teofillina (7,82 co‐
prescrizioni media per paziente) e del 102,9% per doxofillina (2,83 co‐prescrizioni media per
paziente).
Nel trattamento dell’asma o della BPCO le linee guida prevedono che possano essere usati i
glucocorticoidi. Tuttavia, esistendo evidenze scientifiche di un’attività antiinfiammatoria della
doxofillina (13), si è analizzata in dettaglio la prescrizione associata di glucocorticoidi.
Per quel che riguarda le co‐prescrizioni si è osservato che l’associazione con glucocorticoidi è
sempre maggiore in presenza di teofillina (0,7 co‐prescrizioni media per paziente) rispetto a quella
di doxofillina (0,3 co‐prescrizioni media per paziente) (Figura 3).
La differenza di co‐prescrizione media di glucocorticoidi per paziente nella popolazione maschile è
più evidente [0,9 e 0,3 prescrizioni] a fronte di quella della popolazione femminile [0,6 e 0,3].
Considerando che tali farmaci sono prevalentemente prescritti nella popolazione anziana, è stata
ulteriormente analizzata questa associazione negli over 65. Nella popolazione anziana la co‐
prescrizione di glucocorticoidi risulta pari a 0,8 co‐prescrizioni media per paziente nel caso della
teofillina e a 0,3 co‐prescrizioni media per paziente nel caso della doxofillina: ‐ 58,1% (Figura 3).
Ancora una volta si osserva una differenza gender‐specifica nella co‐prescrizione media di
glucocorticoidi per paziente negli over 65 sia associata a teofillina (1,0 nell’uomo e 0,6 nella
donna) sia associata a doxofillina (0,4 nell’uomo e 0,3 nella donna).
Nel confronto tra generi la co‐prescrizione di glucocorticoidi risulta sempre inferiore nel sesso
femminile sia in associazione a teofillina che a doxofillina.
A. Numero di prestazioni (popolazione totale)
B. Numero di prestazioni (over 65)
Figura 3. Prestazioni associate al trattamento con i due farmaci (A. Popolazione totale; B.
Pazienti over 65) – Regione Marche 2008‐2012
3. Prestazioni specialistiche associate al trattamento con teofillina o doxofillina
Per paziente trattato il numero medio di prestazioni associate a teofillina (Nota 2; figura 3) è
risultato pari a 3,73 per teofillina e 2,05 per doxofillina. Nella popolazione anziana tali prestazioni
associate per paziente trattato salgano a 4,18 per teofillina e 2,52 per doxofillina.
Ancora una volta si osserva una differenza gender‐specifica tra maschi (4,43 per teofillina e 2,38
per doxofillina) e femmine (2,95 per teofillina e 1,75 per doxofillina).
Poiché in corso di terapia con teofillina si suggerisce un controllo periodico della sua
concentrazione ematica, pur essendo questa considerata “obsoleta” e quindi non sempre
effettuata, si è voluto indagare se essa fosse usata in corso di terapia con le due xantine.
Come si può osservare, il numero di teofillinemie per 100 pazienti risulta essere sempre
trascurabile nel caso di una terapia con doxofillina (figura 3).
4. Ricoveri associati al trattamento con teofillina o doxofillina
Il numero di ricoveri DRG‐specifici per asma e BPCO osservato durante il corso di entrambe le
terapie è risultato pari a 1,2/100 pazienti trattati con teofillina e 0,6/100 pazienti trattati con
doxofillina, estremamente basso. Il numero di ricoveri DRG‐aspecifici (cioè ipoteticamente
associati ad eventi avversi), osservato durante il corso di entrambe le terapie, è risultato pari a
1,9/100 pazienti trattati con teofillina e 1,0/100 pazienti trattati con doxofillina.
Non si evidenziano significative differenze tra la popolazione over 65 e la popolazione totale,
mentre per i ricoveri DRG‐aspecifici si evidenzia un significativo differenziale di genere: per i
pazienti trattati con teofillina il numero di ricoveri si attesta a 0,3/100 per gli uomini e 3,7/100 per
le donne; per i pazienti trattati con doxofillina il numero di ricoveri si attesta a 0,2/100 per gli
uomini e 1,7/100 per le donne.
Riducendo il periodo di osservazione associato alla prescrizione di metilxantine (±5 giorni), i
risultati relativi alle analisi precedenti non cambiano (dati non riportati).
5. Costi associati al trattamento con teofillina o doxofillina
Nella popolazione totale, considerando le prestazioni associate al trattamento nello spazio di ±30
giorni, si osserva una netta differenza di costo, con un costo medio annuo rispettivamente di 513,6
euro per paziente trattato con teofillina verso 187,4 euro per paziente trattato con doxofillina
(Figura 4). Nella popolazione anziana (over 65) si evidenzia ovviamente un costo superiore a quella
della popolazione di età inferiore in corso di trattamento con entrambi i farmaci. Tuttavia, ancora
una volta il costo della terapia con doxofillina (247,7 euro per paziente) è risultato nettamente
inferiore al costo della terapia con teofillina (577,3 euro per paziente) (Figura 4).
A. Costo medio annuo per associazioni ±30 giorni (popolazione totale)
B. Costo medio annuo per associazioni ±30 giorni (over 65)
Figura 4. Costo medio annuo per associazioni ±30 giorni (A. Popolazione totale; B. Pazienti over
65) – Regione Marche 2008‐2012
Discussione
Il sistema informativo delle prescrizioni farmaceutiche consente studi di farmaco‐
utilizzazione che permettono il confronto tra farmaci tenendo in considerazione l’intero piano
terapeutico proposto al paziente. Tali prescrizioni, però, per loro natura, non consentono di
individuare la gravità del paziente e non permettono un confronto tra due gruppi di trattamento
completamente omogenei. Il fatto, però, che sia la doxofillina che la teofillina abbiano un RCP
sovrapponibile permette di ipotizzare che non esista una differenza in termini di prescrivibilità tra i
due farmaci.
Nella popolazione della Regione Marche, nel corso del quinquennio considerato (2008‐
2012), il numero di pazienti trattati con teofillina è risultato inferiore a quello dei trattati con
doxofillina. Ciononostante il numero di prescrizioni per teofillina è risultato superiore a quelle
effettuate per doxofillina. Questo dato dimostra che le metilxantine nonostante la loro
obsolescenza sul mercato sono ancora considerate dalla classe medica un valido strumento per
controllare i sintomi delle terapie respiratorie.
La prescrizione di teofillina è risultata, nel sesso maschile, sempre superiore a quella della
doxofillina, al contrario di quella femminile, indipendentemente dalla fascia di età considerata.
L’analisi dell’associazione delle due metilxantine con altri farmaci ha messo in evidenza un
numero medio di co‐prescrizioni per paziente nettamente superiore per la teofillina sia per sesso
che per fascia di età. Quando si va a considerare in particolare l’associazione con i glucocorticoidi,
si osserva che tali farmaci sembrano essere meno necessari in presenza di doxofillina e che tale
differenza è rilevante sia in termini di numero medio di pazienti trattati nell’intera popolazione
considerata (0,3 per doxofillina verso 0,7 per teofillina) sia considerando solo la prescrizione nella
fascia di età over 65 (0,3 per doxofillina verso 0.8 per teofillina; ‐58,1% di prescrizioni).
Considerando infine quest’ultima fascia di età si osserva che l’assunzione di doxofillina sembra
richiedere una maggiore riduzione d’uso dei glucocorticoidi sia nell’uomo (0,4 vs 1,0, doxofillina
verso teofillina), che nella donna (0,3 doxofillina vs 0.6 teofillina).
Questa ridotta necessità di ricorrere alla co‐prescrizione di glucocorticoidi indirettamente
sembra confermare nell’essere umano l’attività antinfiammatoria associata alla doxofillina, in
accordo a quanto dimostrato da Page in vivo (12).
Questo dato di consumo è importante
considerato che sono prevalentemente le donne quelle cui viene prescritta la doxofillina e che
sono proprio le donne a subire il maggior danno osteoporotico a seguito della terapia
corticosteroidea (14).
Il ricorso al consulto specialistico durante la terapia con teofillina è risultato superiore sia
nella popolazione totale che in quella anziana. Tale differenza da un lato sembra confermare una
maggiore sicurezza d’uso della doxofillina, sia da parte del medico che da parte del paziente. Ciò
sembra avallato dal fatto che le donne, pur ricorrendo di più alla prescrizione di doxofillina, sono
quelle che meno sono state sottoposte a consulto specialistico. L’assunto di una maggiore
sicurezza d’uso della doxofillina è confermato inoltre dal fatto che i pazienti trattati con essa sono
stati sottoposti a controllo periodico della concentrazione ematica in misura davvero irrilevante.
Nella scheda tecnica di tale farmaco viene infatti riportato nelle avvertenze che un monitoraggio
della sua concentrazione ematica viene raccomandato in caso di fattori che possano influire sulla
sua clearance. La ridotta necessità di ricorrere alla co‐prescrizione di glucocorticoidi (farmaci noti
per avere un uso add‐on nel paziente che ha una riacutizzazione in corso di terapia cronica)
indirettamente suggerisce anche una maggiore efficacia di questo farmaco rispetto alla teofillina.
Analizzando poi i ricoveri cui è andata incontro la popolazione osservata, il numero di
ricoveri nel gruppo di pazienti trattato con teofillina è risultato superiore sia quando sono stati
considerati i DRG specifici (asma e BPCO: 1,2 vs 0,6 rispettivamente per teofillina e doxofillina),
che quando sono stati presi in considerazione tutti i possibili DRG correlabili a potenziali eventi
avversi (1,9 vs 1.0; teofillina vs doxofillina). Nessuna differenza è stata osservata quando è stata
presa in considerazione l’età, mentre analizzando il sesso femminile, che è quello che ha ricevuto il
maggior numero di prescrizioni con doxofillina, il numero di ricoveri è risultato nettamente
inferiore (1.7 vs 3,7 rispettivamente per doxofillina e teofillina).
Infine, analizzando i costi totali (farmaco specifico, farmaci associati inclusi i glucocorticoidi,
visite specialistiche, monitoraggio plasmatico del farmaco specifico, ricoveri ospedalieri) avvenuti
nell’anno solare successivo alla prima prescrizione, emerge una sostanziale differenza di costo
unitario per paziente. Il differenziale è sempre a favore dei pazienti in trattamento con doxofillina,
sebbene il costo di quest’ultimo farmaco sia superiore a quello della teofillina.
Questo studio ha un’importante limitazione che deve essere considerata. I dati
amministrativi non permettono di avere conoscenza dello stato di salute del paziente (incluse le
patologie concomitanti) e della patologia che viene trattata (asma o BPCO) al momento della
prima prescrizione. Esistono quindi due possibilità di bias nel trattamento dei pazienti.
Il primo bias potrebbe essere determinato dalla convinzione che la teofillina sia più efficace ed i
sanitari, conseguentemente, mettano in trattamento con questo farmaco i pazienti più gravi.
Il secondo bias potrebbe essere determinato dalla convinzione del prescrittore che la doxofillina
sia più sicura e meglio tollerata dal paziente. Ciò non tanto per la conoscenza di un diverso profilo
farmacocinetico (assenza di metabolizzazione del farmaco e prevalente escrezione renale) e
farmacodinamico (attività antiinfiammatoria) quanto per la non necessaria determinazione della
concentrazione plasmatica del farmaco che lo rende più “gradito” al paziente e certamente meno
“preoccupante” per chi lo prescrive. Conseguentemente la doxofillina sarebbe il farmaco
prescritto nei pazienti più gravi.
Non potendo i dati amministrativi permettere di conoscere la storia del paziente, al
momento della prima prescrizione entrambe le suddette possibilità sembrano plausibili.
Pur considerandole entrambe, ne va presa in considerazione anche una terza. Le schede
tecniche dei due farmaci sono identiche dimostrando che teofillina e doxofillina vengono al
momento considerate sovrapponibili dalle Agenzia regolatorie. Alla luce di ciò è assai probabile
che il sanitario abbia scelto l’uno o l’altro indistintamente.
In conclusione, la presente analisi dimostra inequivocabilmente una sostanziale differenza
di costo unitario per paziente a favore della doxofillina e, nonostante il costo del farmaco sia
superiore, suggerisce ai prescrittori di prescriverla al posto della teofillina non solo per la sua
migliore tollerabilità e maneggevolezza, ma perché riduce nettamente i costi associati al
trattamento della BPCO e/o dell’asma.
Nota 1. DRG potenzialmente associati ad interventi per asma e/o BPCO o a possibili eventi
avversi (cardiovascolari, gastrointestinali e neurologici) da farmaco
- DRG 96 (Bronchite ed asma, età >17 con CC)
-
DRG 97 (Bronchite ed asma, età >17 senza CC)
-
DRG 98 (Bronchite ed asma, età <18)
-
DRG 99 (Segni e sintomi respiratori con CC)
-
DRG 100 (Segni e sintomi respiratori senza CC)
-
DRG138 (aritmia e alterazioni della conduzione cardiaca con CC)
-
DRG139 (aritmia e alterazioni della conduzione cardiaca senza CC)
-
DRG174 (emorragia gastrointestinale con CC)
-
DRG182 (esofagite, gastroenterite e miscellanea di malattie dell'apparato digerente, età>17
anni con CC)
-
DRG183 (esofagite, gastroenterite e miscellanea di malattie dell'apparato digerente, età>17
anni senza CC)
-
DRG175 (emorragia gastrointestinale senza CC)
-
DRG024 (convulsioni e cefalea, età>17 con CC)
-
DRG025 (convulsioni e cefalea, età>17 no CC)
-
DRG564 (cefalea, età>17 anni)
Nota 2. Codici da nomenclatore tariffario per visite specialistiche potenzialmente associate alle
terapie in analisi
- 33.22 (broncoscopia con fibre ottiche)
-
34.24 (biopsia bronchiale [endoscopica])
-
38.98.1 (iniezione di mezzo di contrasto per simulazione radioterapica TC)
-
38.99.2 (iniezione di mezzo di contrasto per simulazione radioterapica RM)
-
45.13 (esofagogastroduodenoscopia [EGD])
-
87.41 (tomografia computerizzata [TC] del torace)
-
87.44.1 (radiografia del torace di routine, NAS)
-
89.03 (anamnesi e valutazione, definite complessive)
-
89.07 (consulto, definito complessivo)
-
89.13 (visita neurologica)
-
89.37.1 (spirometria semplice)
-
89.37.2 (spirometria globale)
-
89.37.4 (test di broncodilatazione farmacologica)
-
89.37.5 (prova broncodinamica con broncocostrittore specifico o aspecifico)
-
89.37.6 (prova broncodinamica con broncocostrittore specifico)
-
89.38.1 (resistenze delle vie aeree)
-
89.38.2 (spirometria globale con tecnica pletismografica)
-
89.38.3 (diffusione alveolo‐capillare del CO2)
-
89.38.4 (compliance polmonare statica e dinamica)
-
89.38.5 (determinazione del pattern respiratorio a riposo)
-
89.38.6 (valutazione della ventilazione e dei gas espirati e relativi parametri)
-
89.38.7 (determinazione delle massime pressioni inspiratorie ed espiratorie)
-
89.38.8 (test di distribuzione della ventilazione con gas non radioattivi)
-
89.38.9 (determinazione della PO.1)
-
89.41 (test cardiovascolare da sforzo con pedana mobile)
-
89.43 (test cardiovascolare da sforzo con cicloergometro)
-
89.44.1 (prova da sforzo cardiorespiratorio)
-
89.44.2 (test del cammino)
-
89.50 (elettrocardiogramma dinamico)
-
89.52 (elettrocardiogramma)
-
89.54 (monitoraggio elettrocardiografico)
-
89.61.1 (monitoraggio continuo [24 ore] della pressione arteriosa)
-
89.65.1 (emogasanalisi arteriosa sistemica)
-
89.65.2 (emogasanalisi durante respirazione di O2 ad alta concentrazione)
-
89.65.3 (emogasanalisi durante respirazione di O2 a bassa concentrazione)
-
89.65.4 (monitoraggio transcutaneo di O2 e CO2)
-
89.65.5 (monitoraggio incruento della saturazione arteriosa)
-
89.65.6 (emogasanalisi prima e dopo iperventilazione)
-
89.7 (visita generale)
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