Teofillinici - Servizio di informazione sul farmaco

Teofillinici
Università degli studi di Cagliari
Facoltà di Medicina e Chirurgia
Dipartimento di Neuroscienze”Bernard B.
Brodie
Sezione Farmacologia Clinica
Prof.ssa Maria Del Zompo
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Teofillina
O
3HC
N
N
O
N
N
CH3
La teofillina così come caffeina e teobromina è una metilxantina,
alcaloide presente in numerose specie vegetali, ampiamente diffuse in
natura come tè e caffè. La teofillina, nonostante la sua bassa efficacia e
la relativa frequenza di reazioni avverse, rimane un farmaco
comunemente usato nell’asma in numerosi paesi per il suo basso costo.
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Teofillina: meccanismo d’azione 1
Inibizione = accumulo di cAMP
Seppure la teofillina trovi impiego nel trattamento dell’asma da diversi
anni il suo meccanismo d’azione è ancora incerto e ne sono stati
proposti diversi.
Oltre all’azione broncodilatante diretta, la teofillina presenta molti altri
effetti che possono svolgere un ruolo nella sua azione antiasmatica.
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Meccanismo d’azione della teofillina 2
• Meccanismi
broncodilatanti
•
•
•
•
Inibizione delle
fosfodiesterasi
Antagonismo del recettore
per l’adenosina
Secrezione di adrenalina
Effetti sul trasporto
intracellulare del calcio
Meccanismi non
broncodilatanti
Aumentata secrezione di
interleuchina -10 (IL-10)
Immunomodulazione
Le fosfodiesterasi degradano l’AMPc e il GMPc in 5’AMP e 5’GMP
rispettivamente. L’inibizione di tali enzimi da parte della teofillina porta ad
un aumento delle concentrazioni dell’AMP e GMPc intracellulare
aumentando la trasduzione legata a queste vie.
Un altro meccanismo proposto per spiegare l’azione broncodilatante della
teofillina è l’antagonismo dei recettori di tipo A2B per l’adenosina
localizzati a livello di mast cellule, a concentrazioni terapeutiche. In
pazienti asmatici infatti l’attivazione di tali recettori risulta particolarmente
importante. In parte l’effetto broncodilatatore della teofillina si spiega
attraverso l’incremento della secrezione di adrenalina a livello midollare. e
grazie alla sua capacità di interferire con l’ingresso del calcio con il
rilascio dai depositi intracellulari delle fibrocellule muscolari lisce.
Riguardo ai meccanismi non broncodilatanti la teofillina aumenta la
secrezione di interleuchina 10 un potente inibitore dell’infiammazione di
natura allergica e la sua secrezione può essere risolutiva nel processo
asmatico.
Uno studio clinico ha messo in evidenza l’effetto immunomodulante della
teofillina e una riduzione del numero di linfociti T attivati a livello delle vie
aeree attraverso un probabile blocco del loro, passaggio dal circolo
sanguigno.
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Farmacocinetica della teofillina
1) Somministrazione per via orale (150mgx4 die) e parenterale
(e.v. 5 mg/kg per infusione lenta fino a 25mg/min; i.m. e
rettale);
2) Legame alle proteine plasmatiche 60%;
3) Metabolismo epatico (CYP 1A2) (variazioni individuali);
4) Emivita: da 3,5 a 9h;
5) Il cibo: rallenta l’assorbimento ( non riduce la Cmax)
6) Attraversa la placenta e passa nel latte materno.
La teofillina è disponibile sottoforma di formulazioni liquide orali e di
compresse a rilascio immediato, viene assorbita rapidamente e
completamente senza subire il metabolismo di primo passaggio. La
tefillina è disponibile anche in preparazioni a lento rilascio, il grado e la
velocità di assorbimento di tali preparazioni subiscono una notevole
variabilità individuale. Il cibo rallenta l’assorbimento del farmaco ma non
riduce la Cmax. La teofillina va incontro prevalentemente a metabolismo
epatico e viene eliminata sottoforma di metaboliti attivi derivanti dalla
sua trasformazione a livello di citocromo P450.
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Teofillina: usi terapeutici
(concentrazione ematica compresa tra 8-15mg/l)
•
•
•
•
•
Apnea nel neonato pretermine
Asma lieve-moderata
In associazione con terapia ICS
Asma notturna
Trattamento dell’attacco acuto nei bambini
(endovenoso) con risposta sub-ottimale alla
terapia broncodilatante
Diversi studi clinici hanno dimostrato che la teofillina, così come la
aminofillina, possono essere utilizzati come antiasmatici di fondo in quanto
in grado di migliorare i sintomi dell’asma e la funzionalità respiratoria.
Anche l’asma notturno può migliorare con la teofillina seppure
glucocorticoidi o salmeterolo somministrati per via inalatoria siano più
efficaci in questa situazione. La teofillina può essere anche utilizzata come
broncodilatatore aggiuntivo nei pazienti affetti da asma grave.
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Effetti collaterali e tossici della teofillina
• (concentrazione ematica > 20 µg/l)
• Nausea, vomito, cefalea, ipotensione,
brividi, palpitazioni, tachicardia,
convulsioni
•
In infusione rapida può provocare
aritmie e morte
Generalmente il rischio di comparsa di eventi avversi con teofillinici si
concretizza con concentrazioni sieriche al di sopra di 20 µg/L. I più
frequenti e precoci sono rappresentati da cefalea, nausea e vomito. Nel
caso in cui i livelli sierici si innalzino ulteriormente a causa di
sovradosaggio o clearance alterata possono manifestarsi crisi
convulsive generalizzate e aritmie ventricolari che possono portare
all’exitus.
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Controindicazioni
• Ipersensibilità a teofillinici o altri derivati xantinici
• Gravidanza: Categoria C FDA, A ADEC
• Allattamento: compatibile
• Infarto miocardico acuto
• Stati ipotensivi acuti
I teofillinici sono controindicati in caso di ipersensibilità verso teofillina o
altri derivati xantinici, negli stati ipotensivi e in caso di infarto miocardico
acuto. l’American Academy of Pediatrics Rating considera la teofillina
compatibile con l’allattamrento.
Riguardo al rischio teratogeno la teofillina viene classificata in categoria C
dall’FDA e categoria A dall’ADEC
L’FDA classifica i farmaci in categoria C quando:“Negli studi effettuati
sull’animale sono stati evidenziati effetti teratogeni e embriocidi in seguito
all’utilizzo del farmaco; non sono stati riportati studi accurati e ben
controllati effettuati in donne in gravidanza.
Oppure
Non sono disponibili studi condotti sia sull’animale che in donne gravide. Il
farmaco dovrebbe essere somministrato solo se i potenziali benefici
superano i potenziali rischi per il feto”.
L’ ADEC classifica i farmaci in categoria A quando: I Farmaci sono stati
assunti da un ampio numero di donne gravide o potenzialmente fertili
senza che sia stato dimostrato un incremento della frequenza di
malformazioni o senza che siano stati osservati altri effetti dannosi diretti
o indiretti sul feto.
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Teofillina e Interazioni farmacologiche
TAO, Lincomicina, Clindamicina, Allopurinolo,Cimetidina,
Vaccino Antinfluenzale, Propranololo: dei livelli ematici di Teofillina
Fenitoina, altri anticonvulsivanti, fumo di sigarette: clearance della Teofillina
Hypericum Perforatum
efficacia Teofillina
Riguardo alle interazioni farmacologiche un aumento dei livelli ematici di
Teofillina può verificarsi a seguito della concomitante assunzione di
lincomicina, clindamicina, TAO, allopurinolo, cimetidina, propranololo e
vaccino antinfluenzale.
Un’aumento della clearance di teofillina può verificarsi a seguito della
contemporanea assunzione di fenitoina, altri convulsivanti e con il fumo di
sigaretta.
Una riduzione di efficacia della teofillina è stata evidenziata in pazienti
trattati contemporaneamente con prodotti a base di iperico.
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