NUOVI CONTAMINANTI E
FERTILITA’ UMANA
http://www.iss.it/prvn/
Cinzia La Rocca
Reparto di Tossicologia Alimentare e Veterinaria
Dipartimento di Sanità Pubblica Veterinaria e Sicurezza Alimentare
Istituto Superiore di Sanità
COSA SONO GLI INTERFERENTI
ENDOCRINI (IE) ?
http://www.iss.it/inte/
• Un Interferente Endocrino è una sostanza
esogena, o una miscela, che altera la
funzionalità del sistema endocrino,
causando effetti avversi sulla salute di un
organismo, oppure della sua progenie o di
una (sotto)popolazione.
(European Workshop on the Impact of Endocrine
Disrupters on Human Health and Wildlife, Weybridge 24/12/1996)
Sistema endocrino
Il sistema endocrino è una rete
complessa di ghiandole, ormoni e
recettori
È importante per il controllo e la
regolazione delle maggiori funzioni
dell’organismo:
• Controllo energetico
• Riproduzione
• Immunità
• Comportamento (e.g. fight or flight
response)
• Crescita e sviluppo
Tossicologia sperimentale:
MECCANISMI, EFFETTI
•
IE possono agire sul sistema endocrino perturbando l’omeostasi o
promuovendo processi a tempi anormali nel ciclo vitale.
Meccanismi:
• Interazione con i recettori nucleari:
a) attivazione del recettore che provoca una risposta cellulare inattesa
a tempi sbagliati o in maniera eccessiva (effetti agonisti)
b) blocco del recettore (effetti antiagonisti).
• Legame alle proteine di trasporto nel sangue alterando la quantità
di ormoni circolanti.
• Interferire con i processi metabolici nel corpo incidendo sulla
velocità e capacità di sintesi degli ormoni.
effetti degli IE
• Quindi omeostasi di ormoni steroidei e tiroidei che
hanno il controllo di processi quali la riproduzione e il
comportamento sessuale, la differenziazione fetale, lo
sviluppo e la maturazione
• Effetti sul sistema riproduttivo e sullo sviluppo.
• Funzionalità tiroidea, per il suo ruolo nei processi di
sviluppo
• Sistema immunitario e metabolismo generale.
• Neurotossicità, con meccanismi non ancora chiariti
Quali contaminanti
• Contaminanti organici persistenti (POPs:DDT
e metaboliti, diossine, PCBs, new: PFOS,
HCH,PBDE) http://chm.pops.int/
• Antiparassitari, pesticidi e biocidi
(organoclorurati, organostannici,
organofosforici, imidazoli, triazoli, triazine,
carbammati)
• Sostanze di uso industriale: prodotti associati
con le plastiche: ftalati, BPA; alchilfenoli,
ritardanti di fiamma:PBDE)
• Metalli (ad es. arsenico, piombo, cadmio)
IE “emergenti”
• ancora non oggetto di monitoraggio
sistematico,
• ma molto diffusi nella popolazione
• sospettati, sulla base dei loro meccanismi e di
studi sperimentali, di colpire la fertilità
maschile e femminile
• dati insufficienti
• Composti perfluorurati: PFOS e PFOA
• Ftalati: DEHP e suo metabolita MEHP
PFOS /PFOA e infertilità
•
•
•
Uso: surfattanti e repellenti in prodotti tessili, mobili, tessuti
Esposizione: alimenti, polvere casalinga(EFSA 2011)
Persistenti, bioaccumulano
•
Sospetti EDs: interazione con recettori (ERs, PPARs,PXR) (Ren et
al., 2009; Takacs and Abbott, 2007).
•
In vivo PFOS altera il ciclo estrale dei ratti interferendo con la
regolazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovario e provocando ritardo
di ovulazione e aborti (Austin et al., 2003)
Correlazione con fertilità ridotta e time to pregnancy più lungo (Fei et
al., 2009; Lau et al., 2006; Governini et al., 2011 ).
Ridotti livelli di testosterone plasmatico, ridotta qualità del seme
sono stati riscontrati in uomini con livelli di PFOA/PFOS più elevati
rispetto ai controlli (Joensen et al, 2009).
•
•
DEHP/MEHP e infertilità
•
•
•
•
DEHP (il più noto e probabilmente il più tossico degli ftalati) e MEHP (il suo
metabolita)
Plastificanti, additivi in prodotti in PVC
Uso vietato nelle pellicole a contatto con gli alimenti e nei giocattoli per bimbi sotto i 3
anni
non bioaccumula, ma diffusi livelli di DEHP nella popolazione anche italiana
(Latini, 2005,
Clinica Chimica Acta )
•
DEHP antagonista del 17beta-estradiolo nel legame ER, modula AhR e PPARs
•
MEHP antagonista del testosterone nel legame con AR, modulatore di PPARg
•
L’esposizione di ratti femmine al DEHP sopprime la produzione di estradiolo nelle
cellule di granulosa. MEHP sopprime la produzione di FSH e progesterone; (Davis et al, 1994,
(Ghisari M
Toxicol Lett. 2009, Krüger T,Toxicology 2008)
Endocrinology. 2008, Desvergne B, Mol Cell Endocrinol. 2009)
(Laguë E
Toxicol Appl Pharmacol]
•
Diminuzione della secrezione di testosterone da parte delle Leydig cells [Jones et al, 1993, ]
•
Studio caso-controllo in donne ad uno stadio avanzato di endometriosi. Livelli di MEHP
e DEHP nel plasma significativamente più alti rispetto ai controlli. [Kim et al, 2011, Fertil Steril]
•
MEHP inversamente associato con testosterone e estradiolo in uomini infertili. [Meeker et
al, 2009, J Androl]
Sviluppo ed uso di biomarker
per la valutazione del rischio
di interferenti endocrini:
Il progetto PREVIENI
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PREVIENI
Studio in aree pilota sui riflessi ambientali e sanitari di
alcuni contaminanti chimici emergenti (interferenti
endocrini): ambiente di vita, esiti riproduttivi e
ripercussioni nell’età evolutiva.
Biomonitoraggio umano
correlato a infertilità (UO 1, UO 2, UO 3)
Collaborazione e interazione tra diverse competenze: mediche,
tossicologiche e chimiche analitiche:
Istituto Superiore di Sanità (A. Mantovani, C. La Rocca)
Università La Sapienza - Azienda Ospedaliera S.Andrea (D. Caserta)
Università di Siena - Dip. Scienze Ambientali (S. Focardi)
Partecipacizione di ONG:
WWF
Progetto triennale (2008-2011)
Finanziato dal Ministero dell’AMBIENTE
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PREVIENI integra
•osservazioni cliniche
•biomarcatori di esposizione
•biomarcatori di dose efficace
per valutare l'impatto dell'esposizione a
interferenti endocrini sulla salute riproduttiva e
sulle generazioni future.
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PREVIENI: un approccio integrato
Studio dell’associazione fra biomarkers ed infertilità in 4 aree per valutare l'impatto
dell'esposizione a IE sulla salute riproduttiva e sulle generazioni future :
Area agricoltura
intensiva
Area metropolitana
Sito industriale
a rischio
Piccolo centro
50 coppie infertili + 10 coppie di controllo
Compilazione della cartella clinica
Campioni di sangue, siero, liquido spermatico
Per le donne:
Esame ginecologico
Ecografia pelvica
Dosaggi ormonali (3° giorno nel ciclo)
Autoanticorpi femminili
Per gli uomini:
Dosaggi ormonali ed assetto tiroideo
Integrazione di:
• marcatori clinici:
ormoni steroidei e tiroidei
• biomarcatori di esposizione
PFOS/PFOA; MEHP; DEHP
• biomarcatori molecolari di dose efficace nei
leucociti (Recettori Nucleari)
Estrogeno alfa, Estrogeno beta, Androgeno,
PPAR gamma, AhR, PXR
INFERTILITÀ
Area metropolitana: risultati
factors of couple's infertility
32%
N=17
50%
N =26
OMS: Impossibilità di
arrivare al concepimento
dopo uno o due anni di
rapporti liberi non protetti
(Hum. Reprod. 2009)
9%
N =5
9%
N =5
female factors
male factors
both male and female factors
idiopathic infertility
Età media: 35.8 anni per le donne e 37.2 anni per gli uomini
Tempo medio per la gravidanza 38.75 mesi.
Infertilità primaria: 79.25% Infertilità secondaria: 20.75%.
Fattori femminili (infertilità tubarica, endometriosi, anovulazione, immunologici, 50%)
Fattori maschili (oligoastenozoospermia, 9%)
Infertilità idiopatica (un terzo delle coppie, 32%)
La Rocca et al., 2011: Intern.J.Hygiene and Environ.Health
ng/g
60
120
04F
06F
10F
11F
12F
14F
20F
21F
22F
24F
28F
29F
32F
33F
36F
37F
40F
41F
42F
43F
45F
47F
01F
02F
03F
05F
07F
08F
09F
15F
16F
17F
18F
19F
23F
25F
26F
27F
30F
31F
34F
35F
38F
39F
44F
46F
48F
49F
50F
51F
52F
53F
ng/g
01M
02M
03M
05M
07M
10M
11M
14M
15M
19M
20M
22M
27M
31M
34M
35M
36M
38M
40M
42M
43M
45M
48M
51M
52M
53M
04M
06M
08M
09M
12M
16M
17M
18M
21M
23M
24M
25M
26M
28M
29M
30M
32M
33M
37M
39M
41M
44M
46M
47M
49M
50M
Area metropolitana: risultati
Biomarker di esposizione
Men
PFOS PFOA
50
PFOS
PFOA
40
30
20
10
0
W omen
150
PFO S
PFO A
90
60
30
0
Biomarker di dose efficace:
Area metropolitana: risultati
recettori nucleari
Men
IF--
IF++
0.18
0.16
0.14
0.1
0.08
0.06
0.04
0.02
0
ERa
ERb
AR
PPARg
AhR
PXR
Women
IF--
IF++
0.18
0.16
0.14
0.12
2exp(Dct)
2exp(Dct)
0.12
0.1
0.08
0.06
0.04
0.02
0
ERa
ERb
AR
PPARg
AhR
PXR
Risultati
I dati di PREVIENI indicano che:
• biomarcatori di esposizione (Università di Siena)
PFOS: - i soggetti affetti da fattori di infertilità presentano livelli
ematici più elevati di almeno 5 volte rispetto ai soggetti non affetti.
- soggetti femminili: livelli più alti
le cause di questo dato: particolarità individuali, stili alimentari e di vita
tuttavia, è un’informazione che corrobora quanto già indicato da
gruppi stranieri.
MEHP: - particolarmente evidente la differenza tra i due sessi: almeno
5 volte più elevati nelle donne,
- ma uniformità di valori tra soggetti affetti e non affetti
• biomarcatori di dose efficace (Istituto Superiore di Sanità)
- ERalfa, ERbeta, AR, PXR: nei soggetti con infertilità si osservano
aumenti dell’espressione dei recettori per gli ormoni, soprattutto per
estrogeni e androgeni, sino al 20%.
La correlazione fra recettori ed esposizione, a livello individuale, è in
corso di studio.
(La Rocca et al.,2011 Intern.J Hygiene and Environ.Health)
PROGETTO PREVIENI
• I dati di PREVIENI, anche se preliminari, rafforzano
la necessità di controllare e ridurre l’esposizione a
specifiche sostanze in grado di indurre effetti a lungo
termine sulla popolazione, anche trovando alternative
più”pulite” per i loro usi industriali.
(Ferruti P, Mancin I, Ranucci E, De Felice C, Latini G, Laus M .2003. Polycaprolactonepoly(ethylene glycol) multiblock copolymers as potential substitutes for di(ethylhexyl) phthalate in
flexible poly(vinyl chloride) formulations. Biomacromolecules. Jan-Feb;4(1):181-8.)
PROGETTO PREVIENI
Valutazione del rischio: integrazione dei dati su marcatori clinici,
biomarcatori di esposizione e di effetto per correlare l’esposizione a IE
e gli effetti sulla salute riproduttiva
Identificazione aree
prevezione/bonifica
a
rischio
su
cui
attuare
interventi
di
PREVIENI come modello di valutazione ambiente/salute utilizzabile
anche per altre problematiche
Sensibilizzazione verso una maggiore consapevolezza sociale e
culturale verso il binomio ambiente/salute
PREVIENI
Alberto Mantovani, Cinzia La Rocca,
Sabrina Tait, Bruno Bergamasco
Massimo Moscarini,
Donatella Caserta,
Francesca Ciardo
http://www.iss.it/prvn/
Ministero dell’Ambiente
Silvano Focardi,
Cristiana Guerranti
Emiliano Fanello
