Prof.ssa Donatella Caserta
Dipartimento di Scienze Ginecologiche-Ostetriche e Scienze
Urologiche, Universita’ di Roma “Sapienza”
Interferenti endocrini e sistema
riproduttivo: analisi
di una ricerca
Interferenti endocrini
Weybridge (UK), 1996:
“An endocrine disrupter is an exogenous substance or mixture
that alters function(s) of the endocrine system and consequently
causes adverse health effects in an intact organism, or its
progeny, or (sub)population”
Un Interferente (o Distruttore) Endocrino è una sostanza
esogena, o una miscela, che altera la funzionalità del sistema
endocrino, causando effetti avversi sulla salute di un organismo,
oppure della sua progenie o di una (sotto)popolazione
Interferenti endocrini (“IE”)
Vasto gruppo eterogeneo di sostanze naturali o sintetiche che
interagiscono con il sistema endocrino, imitando gli effetti degli
ormoni naturali o interferendo con essi
Essi sono in grado di:
Riprodurre l'attività degli
ormoni fisiologici
Bloccare, con azione
competitiva, i recettori
ormonali
Interferire con la sintesi, il
trasporto, il metabolismo e
l'escrezione degli ormoni
Interferenti endocrini
Possono essere:
Ormoni “naturali” animali o vegetali
Prodotti di sintesi (ormoni, farmaci, pesticidi, etc.)
Metalli pesanti
Composti che, in seguito ad un'esposizione
ambientale in una o più fasi critiche dello sviluppo,
alterano i sistemi ormonali, metabolici ed
omeostatici che permettono all'organismo di
comunicare con l'ambiente ed adattarsi ad esso
Fonti di esposizione
Ambienti lavorativi
Alimenti
Prodotti di consumo
Acqua potabile
Acque reflue
Suolo
Aria
Vie di esposizione
Perché ci preoccupano?
Eterogeneità dei composti (molteplicità delle possibili vie di
esposizione)
Diffusa esposizione, la cui sorveglianza è resa maggiormente
complessa dalla capacità di persistenza e bioaccumulo di diversi
gruppi di composti
Capacità di colpire numerosi organi e sistemi (sistema riproduttivo,
tiroide, sistema nervoso, immunitario, etc.)
Correlazione con effetti avversi nelle popolazioni animali e nell’essere
umano
Rischio di effetti additivi o sinergici e/o la possibilità di effetti a dosi
molto basse in fasi vulnerabili del ciclo vitale
Suscettibilità individuale su base genetica e quella associata
all’alimentazione ed agli stili di vita della popolazione esposta
IE e sistema riproduttivo
Le gonadi sono una sede elettiva e precoce per l’insorgenza di
alterazioni strutturali e funzionali alla presenza di tossici di svariata
natura anche a dosi contenute
Signalling endocrino
Qualsiasi interferenza su uno o piu’ livelli
del complesso sistema di feedback
ormonale puo’ alterare I processi
fisiologici dell’organismo, soprattutto
durante le fasi piu’ vulnerabili come
quelle pre e perinatale
IE e fertilità
Categoria 1:
-
Sostanze che danneggiano la fertilità negli esseri umani
-
Prove sufficienti per stabilire un nesso causale tra l’esposizione umana ed
una diminuzione della fertilità
Categoria 2:
-
Sostanze che dovrebbero essere considerate in grado di danneggiare la
fertilità negli esseri umani
-
Prove evidenti per sospettare che l’esposizione umana alla sostanza possa
incidere sulla fertilità sulla base di inequivocabili ed adeguati studi animali in
cui gli effetti osservati comparivano in assenza di forte tossicità materna
Categoria 3:
-
Sostanze che potrebbero avere effetto sulla fertilità umana
-
Adeguati studi animali oppure altri elementi comprovanti danni della
fertilità.Tuttavia tali elementi sono insufficienti per classificare la sostanza
nella categoria 2
POPs: Inquinanti ambientali persistenti
Prodotti di derivazione industriale o dalla combustione:
Diossine, diossino-simili, policlorobifenili (PCBs)
Pesticidi Clorinati: DDT e suoi metaboliti, lindano, metossicloro
Meccanismi d’azione:
Alterazione del metabolismo e del trasporto ormoni steroidei
Legame alla proteine di trasporto degli ormoni tiroidei
Interazione con i recettori tiroidei
Attività estrogenica
Molti POPs sono stati proibiti (DDT da circa 30 anni)
nelle nazioni industrializzate,ma tutti noi siamo ancora
esposti a causa della loro persistenza nell’ambiente
Sostanze usate in agricoltura e
zootecnia
Antiparassitari, Insetticidi, biocidi: clororganici, imidazoli,
triazoli, triazine
Meccanismi d’azione:
Alterazione della biosintesi ormoni steroidei
Effetto tireostatico
Effetto sull’asse ipotalamo-ipofisi-gonade
Attività estrogenica e anti-androgenica
Prodotti industriali
Composti fenolici: nonil-ettil fenoli, BPA
Ftalati
Polibromodifenileteri
Perfluoroottani
Meccanismi d’azione:
Alterazione della biosintesi ormoni steroidei
Alterazione dell’omeostasi degli ormoni tiroidei
Attività estrogenica
Miscellanea
Parabeni
Dietilstilbestrolo
Fitoestrogeni: genistaina, lignani
Metalli pesanti: cadmio, piombo, mercurio, arsenico
IE e apparato riproduttivo maschile
POPs (policlorobifenili e diossine):
Alterazioni parametri seminali (riduzione motilita’ e
concentrazione, aumento anomalie morfologiche, riduzione
volume e vitalita’, alterazioni dell’integrita’ della cromatina,
alterazioni rapporto spermatozoi X/Y)
Variazione dei livelli ormonali plasmatici (LH, FSH, T, E2,
SHBG)
Ftalati:
Riduzione della motilita’ spermatica
Alterazioni della cromatina
Aumento FSH plasmatico
[Tolf et al. 2006; Hauser et al.2005; Rozati et al.2002; Tiido et al,.2005; Duty et al .2003;
Duty et al.2005; Rylander et al.2006]
IE e apparato riproduttivo femminile
Puberta’ precoce [Colon et al. 2000]
Inizio precoce o tardivo del menarca [Black et al. 2000;
Denham et al. 2005]
Irregolarita’ del ciclo mestruale [Cooper et al. 2005]
Aumento del time to pregnancy [Cohn et al. 2003]
Aumentata incidenza aborto spontaneo [Fenster et al. 2006]
Menopausa precoce [Akkina et al. 2004]
PCOS [Tsutsumi et al. 2005]
Endometriosi [Porpora et al. 2005]
Ipofunzionalita’ tiroidea [Langer et al. 2005]
Aumento di auto-anticorpi [Langer et al. 2002]
L’attività ormonale programma lo sviluppo di organi
tessuti e sistemi in modo che essi possano lavorare
in modo corretto più tardi
Un organismo in rapida evoluzione come è
l’embrione o il feto può non avere adeguate difese
nei confronti degli interferenti, così che essi possono
influenzare lo sviluppo dell’individuo e la sua salute
L’esposizione fetale agli inquinanti ambientali
avviene attraverso LA, placenta e cordone
ombelicale
Trasmissione materno-fetale
Placenta
Cordone ombelicale
Membrane coriale e amniotica
Liquido amniotico
Placenta
Organo privilegiato
Interfaccia tra la circolazione materna e quella fetale
Scambio metabolico: regolazione del trasporto di gas,
sostanze nutritive, farmaci, tossine
Produzione di ormoni proteici e steroidei
Funzione immunologica
Filtro e detossificazione di sostanze dannose
Barriera placentare
La barriera placentare non e’ completamente impermeabile al
passaggio di sostanze dannose come farmaci o agenti tossici:
Invasione delle arteriole uterine da parte del trofoblasto con
efflusso di sangue materno nello spazio intervilloso
Membrana vasculo-sinciziale, la parte piu’ sottile della
barriera costituita da endotelio, membrana basale e sincizio
Meccanismi di trasporto transplacentare (trasporto passivo,
trasporto attivo, trasporto vescicolare, captazione dei
microvilli)
Membrana vasculo-sinciziale: a questo
livello i capillari fetali sono estremamente
vicini alla superficie del villo, il
citotrofoblasto è o estremamente sottile o
assente, e la “membrana” è costituita da
endotelio, membrana basale e sincizio
Essa è l’aspetto più sottile della barriera
tra globuli rossi materni e fetali, e
costituisce il sito preferenziale per
l’interscambio cellulare.
Passaggio transplacentare
Policlorobifenili
◦ Accumulo placentare per lipofilicita’
Metalli pesanti
◦ Pb: alterazione dei processi cellulari calcio-mediati e
precipitati
◦ Hg: alterazione di secrezione ormonale, trasporto di
amminoacidi, consumo di ossigeno, fluidita’ di membrana
◦ Cd: alterazione di sintesi degli ormoni steroidei,
migrazione delle cellule trofoblastiche e
decidualizzazione
Prenat Diagn. 2011 Aug;31(8):792-6. doi: 10.1002/pd.2768. Epub 2011 Jun 21.
Heavy metals in human amniotic fluid: a pilot study.
Caserta D1, Mantovani A, Ciardo F, Fazi A, Baldi M, Sessa MT, la Rocca C,
Ronchi A, Moscarini M, Minoia C.
Abstract
OBJECTIVE: Many heavy metals are essential nutrients for a healthy life.
However, significant evidence supports prolonged prenatal exposure as a risk
factor for several adverse health effects. The aim of this study is to evaluate the
presence of heavy metals in human amniotic fluid (AF) to demonstrate that
there is an early fetal in utero exposure.
METHODS: The concentrations of a variety of heavy metals, including Be, Ag,
Ba, Pb, U, Hg, Sr, Cu, Mn, V, Pd, Sn, Sb, Te, Pt, Sc, Tl, Ni, As, Co, Zn and Se,
were measured in 25 AF samples obtained from amniocentesis between 15
and 18 weeks of gestational, after informed consent.
RESULTS: Be, Ag, Ba, Pb, U, Cu, Sr, Mn, V, Sn, Te, Pt, As, Tl, Sb, Co, Se and
Zn concentrations were detected in measurable amounts in second trimester
AF. Mg levels are elevated in all samples. Pd, Ni, Sc and Hg concentrations are
below the detection limits in all samples.
CONCLUSION: This study demonstrates that heavy metals pass into and
accumulate in AF from a very early stage of gestation. Other studies are
needed to evaluate the long-term health effects of this early exposure
IE e sviluppo pre e post natale
Prematurita’ [Fenster et al. 2006]
Ritardo di crescita intrauterino [Siddiqui et al. 2003]
Criptorchidismo [Damgaard et al.,2006]
Ipospadia [Giwercman et al., 2006]
Sindrome da disgenesia testicolare [Sharpe et al. 2003]
Anomalie dello sviluppo dentale [Alaluusua et al. 2004]
Alterazioni delle funzioni cognitive [Jacobson &
Jacobson,1996]
Alterazioni neurocomportamentali [Stewart et al. 2003]
Riduzione della risposta anticorpale [Weisglass-Kuperus et
al. 2000]
Allattamento
Latte materno come biomarker di contaminzione
ambientale
Indicatore scelto dalla Convenzione di Stoccolma sui
POPs
Lipofilia e bioaccumulo nel tessuto adiposo
Concentrazione nei lipidi del latte materno
Eliminazione attraverso la lattazione
Human exposure to endocrine disruptors and
breast milk. Stefanidou MI et al Endocr Metab
Immune Disord Drug Targets. 2009 Sep;9(3):269-76.
Epub 2009 Sep 1.
Liposolubili
si accumulano in modo graduale nel
tessuto adiposo della popolazione,
si possono concentrare nei lipidi del latte
materno.
È un dato di fatto che la lattazione sia la
principale via di eliminazione di queste
sostanze chimiche persistenti nel corpo
femminile.
PROGETTO PREVIENI
Studio Pilota sui Riflessi ambiEntali e sanitari di
alcuni contaminanti chimici emergenti (interferenti
endocrini):
Ambiente di VIta
Esiti riproduttivi
RipercussioNI nell’età evolutiva
Obiettivi:
Verifica dell’impatto dell’esposizione a contaminanti
alimentari ed ambientali che modulano l’attività ormonale sulla
fertilità umana
Indagine pilota sul rischio di esposizione transgenerazionale a
IE
Studio del nesso ambiente e salute attraverso l’indagine
dell’esposizione a IE e di associati biomarcatori nella fauna
selvatica
Progetto PREVIENI
Interferenti endocrini: Bisfenolo A (BPA), ftalati (MEHP e DEHP),
composti perfluorurati (PFOA e PFOS)
Biomarcatori di dose efficace: recettori degli estrogeni (ERα, ERβ),
androgeni (AR), arilico (AhR), pregnano X (PXR) e recettore attivante
la proliferazione dei perossisomi-γ (PPAR-γ)
Aree rappresentative di diverse realtà di esposizione
- Una grande città: Roma
- Un centro urbano a misura d’uomo: Ferrara
- Un territorio prevalentemente agricolo: basso Lazio
Popolazione di studio
- Coppie sterili e coppie fertili appartenenti alle tre diverse aree
pilota
- Coppie mamma-bambino
[www.iss.it/prvn]
BPA
Sintesi del poliestere, dei polisulfonati e dei chetoni
polieteri
Monomero chiave nella produzione delle resine
epossidiche e nelle più comuni forme di policarbonato
Prodotti per bambini, bottiglie, attrezzature sportive,
dispositivi medici ed odontoiatrici, lenti per gli
occhiali, supporti ottici, elettrodomestici, caschi di
protezione, otturazioni dentarie, lattine per alimenti e
bevande
◦ Esposizione alimentare (contaminazione da plastiche,
epossi resine, guarnizioni)
◦ Fonti non alimentari (polveri indoor e outdoor)
BPA e sistema riproduttivo
Asse ipotalamo-ipofisi-ovaio
Modificazioni dell’espressione genica di GnRH, LH e ER
ipotalamici
Alterazioni della pulsatilita’ del GnRH e della secrezione
di LH
Alterazioni della differenziazione neuronale (nucleo
sessualmente dimorfico e nucleo periventricolare
anteroventrale)
Variazioni dell’esordio della puberta’ (puberta’ precoce)
BPA e sistema riproduttivo
Ovaio
Alterazioni della gametogenesi (interferenza con la
profase meiotica) con incrementato rischio di
aneuploidie
Riduzione della riserva di follicoli primordiali e aumento
del reclutamento e dell’atresia follicolare
Alterazione dell’espressione dei ER
Inibizione biosintesi stereoidea
Aborti ricorrenti
Scarsa risposta ovarica alla stimolzione ormonale
BPA e sistema riproduttivo
Utero
Alterazione dell’espressione dei ER
Alterazione della differenziazione epiteliale e stromale
Alterazione della recettivita’ uterina
Aumentata suscettibilita’ alla carcinogenesi (solo in
modelli murini)
Patologie ginecologiche
Sindrome dell’ovaio policistico
Endometriosi
PFOA e PFOS
Applicazioni industriali (schiume antincendio,
detersivi, pesticidi)
Prodotti presenti nell’ambiente domestico
(tappezzerie, mobili, prodotti di carta)
Cavi elettrici, componenti di televisori,
computer,automobili, e circuiti elettrici in genere
Prodotti alimentari (principalmente pesce,
molluschi, crostacei e selvaggina)
◦ Esposizione alimentare (contaminazione ambientale e da
materiali a contatto)
◦ Fonti non alimentari (polvere domestica)
PFOA / PFOS e sistema riproduttivo
Riduzione del tasso di fecondazione
ovocitaria
Alterazioni del sistema neuroendocrino
Aumento del time to pregnancy
Alterazioni del ciclo mestruale e ritardo
dell’eta’ del menarca
Riduzione della durata dell’allattamento
Aumento dell’incidenza di preeclampsia e
ipertensione indotta dalla gravidanza
PFOA / PFOS e outcomes neonatali
Basso peso e bassi valori antropometrici
alla nascita
Parto pretermine
Morte neonatale
Disfunzioni cardiache
Disfunzioni del sistema immunitario
Disturbi del comportamento
Alterazione della calcificazione ossea
MEHP e DEHP
Industria di materie plastiche (PVC)
Produzione dei materiali di imballaggio,
giocattoli per l’infanzia e dispositivi medici (tubi
e sacche per trasfusione)
Agenti filmogeni, solventi, denaturanti
◦ Esposizione alimentare (materiali per la produzione, il
trasporto e la conservazione degli alimenti)
◦ Fonti non alimentari (polvere domestica)
MEHP / DEHP e sistema riproduttivo
Anovularieta’ o ritardo dell’ovulazione
Inibizione della follicologenesi
Riduzione della biosintesi stereoidea
Alterazione dell’asse ipotalamo-ipofisigonade
Alterazione della recettivita’
endometriale
Anticipo/ritardo puberale
Aumentato rischio di patologie
ginecologiche (endometriosi)
MEHP / DEHP e outcomes neonatali
Embriotossicita’
Teratogenicita’
Parto pretermine
Basso peso alla nascita
Alterazioni cognitive
Disturbi del comportamento
Alterazioni dello sviluppo del sistema
riproduttivo
Aumentato rischio di allergie
Popolazione dello studio
48 pazienti infertili
◦ 8 pazienti affette da endometriosi
13 controlli
Criteri di esclusione: fumo, dieta vegetariana, esposizione
occupazionale, infertilità da fattore maschile, malattie infettive, sindromi
da malassorbimento, obesità
Risultati
La percentuale di campioni con livelli di BPA sopra il LOD è risultata
significativamente maggiore tra le pazienti infertili rispetto ai controlli
(72,9% vs 23,1%)
Le pazienti affette da endometriosi presentavano livelli di PFOS (62,5% vs
25%) e MEHP (87,5% vs 70%) più elevati rispetto alle pazienti infertili
senza endometriosi, sebbene non in maniera statisticamente significativa.
Hindawi Publishing Corporation
International Journal of Endocrinology
Volume 2013, Article ID 510703, 7 pages
Clinical Study
Correlation of Endocrine Disrupting Chemicals Serum Levels
and White Blood Cells Gene Expression of Nuclear Receptors in
a Population of Infertile Women
Caserta et al, 2013.
Popolazione dello studio:
111 pazienti infertili
44 controlli
3 aree geografiche:
Dipartimento di Scienze Ginecologico-Ostetriche e Scienze Urologiche,
“La Sapienza”, Roma
Dipartimento di Scienze Biomediche e Terapie Avanzate, “Università degli
Studi di Ferrara”, Ferrara
Centro di Infertilità S.T.S., Sora
Risultati
La percentuale di campioni con livelli di BPA sopra il LOD è
risultata significativamente maggiore tra le pazienti infertili rispetto
ai controlli (45% vs 22,7%)
Non sono emerse differenze statisticamente significative dalla
misurazione di PFOA, PFOS, DEHP e MEHP nei due gruppi
Endocrine
disruptor
BPA
PFOS
PFOA
MEHP
DEHP
Infertile group
(n=111)
50 (45)
36 (32.4)
48 (43.2)
73 (65.8)
8 (7.2)
Fertile group
(n=44)
10 (22.7)
8 (18.2)
16 (36.4)
27 (61.4)
1 (2.3)
P value
0.01
0.11
0.47
0,71
0.45
OR (CI 95%)
2.79 (1.25 - 6.19)
2.16 (0.91 - 5.12)
1.33 (0.64 - 2.65)
1.21 (0.59 - 2.49)
1.26 (0.40 - 27.5)
Risultati
L’espressione di ERα, Erβ, AR e PXR e’ risultata
significativamente maggiore nel gruppo di pazienti
infertili
Risultati
La concentrazione plasmatica di BPA correlava positivamente con
l’espressione di ERα, Erβ, AR e PXR e AhR
PFOS correlava positivamente con AR e PXR
PFOA correlava negativamente con AhR
MEHP correlava positivamente con ERα, Erβ, AR e PXR e AhR
Recettori nucleari biomarkers di
esposizione agli IE
Erα, Erβ: steroidogenesi, crescita follicolare, ovulazione,
regolazione del ciclo mestruale
AR: ottimizzazione della crescita follicolare, ovulazione
PXR: metabolismo di xenobiotici e degli ormoni
steroidei
AhR: crescita follicolare, biosintesi E2, cross-regolazione
dei recettori nucleari
Un’alterazione della funzione ovarica e/o dell’asse
ipotalamo-ipofisi-gonade puo’ risultare correlata ad una
disregolazione dei recettori nucleari
Esposizione transgenerazionale
Popolazione di studio: 10 coppie madre-neonato nell’area di Roma
(gravidanze fisiologiche con parto espletato mediante taglio cesareo
elettivo e neonati sani)
Marcatori: BPA, PFOS, PFOA, MEHP, DEHP, p-nonilfenolo (p-NP), muschi
sintetici (musk xylene, galaxolide, tonalide, musk ketone). Matrici: sangue
materno, sangue del cordone, meconio, latte materno.
Biomarcatori di dose efficace: ERα, ERβ, AR, AhR, PXR e PPAR-γ valutati
nel sangue materno e nel sangue di cordone
RISULTATI:
◦ Presenza di alcuni IE non persistenti come il MEHP e il BPA, alcuni
muschi e il p-NP nel sangue del neonato
◦ Marcato passaggio transplacentare di MEHP
◦ Incrementata espressione di AR nel sangue di cordone rispetto al
sangue materno
Se il latte materno è inquinato
dobbiamo smettere di allattare?
Gli effetti degli inquinanti chimici sulla salute dei bambini
sono più legati all'esposizione prenatale che alla trasmissione
attraverso il latte materno
Antidoto naturale agli inquinanti ambientali capace di
contrastare in parte gli effetti dell’esposizione nella fase
prenatale
Biomonitoraggio del territorio italiano con lo scopo di
attuare misure che tutelino la salute dei più piccoli a partire
dalle zone più esposte
Anche il latte artificiale puo’ essere inquinato o contaminato
L'esposizione a fumo e altri contaminanti ambientali
diminuisce la durata dell'allattamento materno
Visti i bassi tassi di allattamento presenti nel nostro Paese e
la disinformazione generale che ruota intorno a questa
pratica di salute millenaria a cui non viene data l’importanza
necessaria nella nostra cultura bisogna promuovere
campagne di corretta informazione
Latte artificiale tracce di sostanze chimiche, richiede un
complesso processo di produzione industriale e, nonostante
rigorosi controlli di qualità, con effetti negativi sulla salute
Nel contempo il processo industriale necessario a produrli
provoca maggior inquinamento lungo la catena di
produzione,di distribuzione e di consumo
Raccomandazioni
Aumentare il consumo di alimenti freschi e ridurre l'assunzione di
grassi animali
Lavare e sciacquare frutta e verdura per eliminare i residui di
antiparassitari
Evitare l'esposizione al fumo di tabacco
Evitare l'alcol durante gravidanza e allattamento
Ridurre l'obesità infantile
Evitare una eccessiva perdita di peso durante l'allattamento
Trovare alternative all'uso di materie plastiche contenenti ftalati e
bisfenolo A
Non usare sostanze chimiche comuni che possono contenere
composti tossici
Evitare l'esposizione professionale a sostanze chimiche contaminanti
dall’inizio della gravidanza fino al termine dell'allattamento
Conclusioni
L’esposizione umana agli IE puo’ avvenire direttamente
per esposizione occupazionale/ambientale o
indirettamente attraverso la dieta
L’esposizione fetale inizia gia’ nella fase prenatale
attraverso la contaminazione del liquido amniotico e
continua nelle prime fasi di vita attraverso
l’allattamento.
Il modo migliore per proteggere le madri ed i bambini
dai rischi di contaminazione da chimici è evitare,
ridurre o eliminare la produzione e l'uso di sostanze
chimiche nocive, soprattutto durante la gravidanza e
l'allattamento
Grazie per l’attenzione
Esiste quindi una reale possibilità
di modificare il peso degli IE in
modo da influire sulla capacità di
concepire e sulla possibilità di
contribuire ad avere un figlio sano
