Claudio Mencacci
Direttore Dipartimento Salute Mentale
Neuroscienze ASST Fbf - Sacco Milano
Presidente Società Italiana di Psichiatria
Le 10 Regole per prevenire e
combattere la Depressione
Per i Medici
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1) accorciare i tempi di diagnosi
2)Migliorare la formazione medica
3) Informare e Informarsi
4) Individuare preventivamente rischio stigma
Le 10 Regole per prevenire e
combattere la Depressione
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Per Paziente e Famigliari
1) Curarsi Bene seguire le terapie indicate
2) Non interrompere le cure No fai da te
3) Seguire uno stile di vita sano
4) Prestare attenzione ai campanelli di allarme
5) Non trascurare qualità e quantità sonno
6) Confidarsi e parlarne con le persone care
Introduction
Introduction
Disturbi d'Ansia
7,98
Insonnia
3,99
Depressione Unipolare
3,933
Dipendenza da alcool
1,938
PTSD
1,14
Disturbi di Personalità
0,741
Disturbi Psicotici
0,684
Dipendenza da cannabis
0,57
Disturbi della condotta alimentare
0,513
0
4
8
Milioni
Fattori genetici
Fattori ambientali
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• Geni di suscettibilità
maggiore
• Geni di suscettibilità
minore
Sindromi
depressive
Fattori pre-natali
Perdite
Privazioni
Dolore
Stress( insonnia)
Disastri naturali
Guerra
Sistemi di supporto sociale
Alimentazione
Esercizio
Farmaci
Malattie
Major depression episodes (%)
35
“s” genotype
(n = 581)
35
30
30
25
25
20
20
15
15
10
10
5
5
0
0
0
n = (184)
1
(138)
2
(104)
3
(64)
4+
(91)
“l” genotype
(n = 264)
0
n = (79)
1
(73)
2
(57)
3
(26)
4+
(29)
Groups of individuals having different numbers of life events
…..“Individuals with one or two copies of the short allele of the 5-HTT promoter
polymorphism exhibited more depressive symptoms, diagnosable depression, and suicidality
in relation to stressful life events than individuals homozygous for the long allele.”……
Base
Genetica
1/3
Base
Ambientale
2/3
Base
Genetica
Meccanismi
Epigenetici
Base
Genetica
1/3
Base
Ambientale
2/3
Base
Genetica
Meccanismi
Epigenetici
• 1) La condizione clinica chiamata Depressione NON va
confusa con tristezza o demoralizzazione
• 2) La depressione NON è una condizione Unitaria o
Omogenea ve ne sono differenti nella cui genesi fattori
biologici,psicologici e sociali intervengono in maniera
differente e si curano in modo differente
• 3) La depressione Non è causata da un evento, l’evento
interagisce sempre con una vulnerabilità
individuale,biologica,psicologica. La ricerca valuta i fattori
predisponenti,precipitanti e protettivi.
• Depressione “nuovo crogiuolo su cui
converge tutta la patologia mentale,
annullando le differenze”
• Malattia “circondata da un alone di
malattia mentale e di follia”
• 1)Disturbo da Disregolazione dell’umore dirompente
• 2)Disturbo Depressivo Maggiore (Specificatori di
Gravità/decorso- con caratteristiche:ansia,
miste,melanconico,atipico,psicotico congruente,Non
congruente,catatonia,esordio peripartum, stagionale
• 3)Disturbo depressivo persistente(distimia) con
caratteristiche:ansia,miste,melanconico,atipico,psicotico
congruente,Non congruente,catatonia,esordio peripartum.
Specificare Sind. Distimica pura, con EDM persistente, con
EDM intermittenti con o senza episodio attuale
•
•
•
•
4)Disturbo Disforico Premestruale
5)Disturbo Depressivo indotto da sostanze/farmaci
6)Disturbo Depressivo dovuto a condizione Medica
7)Disturbo Depressivo con altra specificazione
a) Depressione Breve Ricorrente
b) Episodio Depressivo di breve durata
c) Episodio Depressivo con sintomatologia insufficiente
• 8)Disturbo Depressivo senza altra specificazione
Pooled
response
of antidepressants
in MDD
Tassi di
risposta rates
con SSRI
e SNRI nel trattamento
Efficacy trials
della depressione
% of responders
p= n.s.
Papakostas et al., Biol Psychiatry 2007
JAMA Internal Medicine
Treatment of Adult Depression in the United States
Olfson M, Blanco C, Marcus SC
Analisi dei dati provenienti dal Medical Expenditure Panel Surveys,
svoltosi negli USA fra il 2012 e il 2013. Totale cittadini (>18 aa)
coinvolti: 46.417.
Valutazione effettuata tramite il Patient Health Questionnaire-2
(positivo per depressione se > 3), corretto per caratteristiche socio
demografiche.
Valutate la presenza di:
trattamento specifico (qualsiasi tipo) in presenza o meno di positività
per depressione,
tipo di specialista implicato nella gestione del trattamento,
tipo di trattamento (farmaci, psicoterapia, altre figure sanitarie)
Olfson et al., JAMA Int Med, 2016 Oct 1;176(10):1482-1491.
JAMA Internal Medicine
Treatment of Adult Depression in the United States
Olfson M, Blanco C, Marcus SC
L’8.4% (95% CI, 7.9-8.8) dei cittadini è risultato positivo per
depressione, di questi solo il 28,7% risultava in trattamento
antidepressivo.
Al contrario, tra tutti gli adulti trattati con antidepressivi, solo il
29,8% era positivo allo screening e solo il 21,8% soffriva di un
qualche significativo distress psicologico.
Gli adulti con problematiche psicologiche maggiori, in confronto a
quelli con problematiche minori, risultavano più spesso trattati da
psichiatri (33,4% vs 17,3%) o da altri specialisti della salute mentale (16,2%
vs 9,6%) e meno frequentemente trattati esclusivamente dal MMG (59.0% vs
74,4%).
Risultavano inoltre avere più probabilità di usufruire di una psicoterapia (32,5% vs
20,6%) ma non di ricevere trattamento con antidepressivi (81,1% vs 88,6%)
Olfson et al., JAMA Int Med, 2016 Oct 1;176(10):1482-1491.
.
Il social support è un concetto multidimensionale che può comprendere il supporto
emozionale (e.g. incoraggiamenti, empatia), strumentale (e.g. ausilio nella gestione del
domicilio), informativo (e.g. informare qualcuno di una opportunità lavorativa).
Può essere caratterizzato in base all'agente del supporto sociale (coniuge, genitori, parenti,
amici...).
Fondamentale una adeguata caratterizzazione del supporto sociale per valutare quale tipomodalità di supporto possa essere maggiormente protettivo verso episodi depressivi, in
diverse età della vita, infanzia-adolescenza, età adulta, anzianità.
Sono stati considerati 100 studi selezionati fra lavori focalizzati sulla popolazione generale
svolti in Europa, Nord America, Australia e Nuova Zelanda, eseguiti fra il 1988 e il 2015.
Totale della popolazione: 504.966 persone
Social Support e Depressione:
infanzia e adolescenza
31 studi analizzano il rapporto fra supporto sociale e depressione in infanzia e
adolescenza (età considerate: 8-20 aa).
L’84% degli studi indicano come almeno una possibile modalità di social
support risulti protettivo per eventi depressivi in questa fascia di età.
Dagli studi nei quali venivano considerate le differenze di genere,
un’associazione significativa era presente per il sesso femminile ma non per
quello maschile.
Il tipo di “social support” più efficace in questa fascia di età è risultato essere
quello proveniente da genitori, insegnanti e familiari; il supporto amicale e la
percezione generica di supporto risultavano essere meno rilevanti.
Social Support e Depressione:
Adulti
La maggior parte degli studi (89%) riporta associazione
significativa fra Social Support e protezione da eventi
depressivi negli adulti.
Gli studi che effettuavano analisi gender-specific non
riscontravano significative differenze.
Supporto coniugale (100%), familiare (88%), amici (73%), figli
(67%).
Social Support e Depressione:
Anziani
La presenza del coniuge appare essere un rilevante fattore protettivo
contro episodi depressivi (100% degli studi), soprattutto nel sesso
maschile.
Due studi longitudinali indicano come un rapporto povero o
conflittuale con il coniuge, o l'assenza di stessa di un partner siano
associati più frequentemente ad episodi depressivi in età senile nel
sesso maschile (Hefner et al., 2009; Sonnenberg et al., 2013)
Risulta rilevante anche il supporto amicale (71% degli studi) in età
anziana, mentre il supporto dai familiari (non coniuge) risulta invece
meno rilevante (36% degli studi) nel proteggere da episodi
depressivi.
Alcune vie esemplificative …
Verso la psichiatria di precisione
Da decenni ormai si cercano adeguati predictor di risposta
alla terapia antidepressiva ma, nonostante centinaia di
specifici lavori (recentemente di associazione genetica),
l'impostazione della terapia antidepressiva è tuttora basata
sul metodo trial and error.
È elevata la variabilità di strategia di gestione iniziale della
terapia antidepressiva ma addirittura elevatissima la
variabilità fra strategie di secondo livello.
Personalizzazione del Trattamento (i)
Con modalità artigianali rispetto ad altre branche della medicina (vedi oncologia),
anche in psichiatria è già in atto una sorta di personalizzazione dei trattamenti.
In fase di impostazione di terapia, si escludono alcune molecole sulla base dei loro
possibili effetti collaterali nel paziente in oggetto (elevazione soglia convulsivante in
pz a rischio, aumento ponderale in pz obesi/sovrappeso), per poi scegliere una
molecola nel ventaglio delle rimaste.
Tra le rimaste alcuni psichiatri semplicemente scelgono il loro farmaco preferito,
altri si basano su linee guida/protocolli azienzali (talvolta su logiche
costo/beneficio), altri discutono potenziali vantaggi/svantaggi con il paziente.
Non vi è nessuna strategia/protocollo evidence based relativa alla scelta della
terapia antidepressiva, nè vi sono strategie condivise (ed evidence based) circa
eventuali terapie di secondo livello
.
Personalizzazione del Trattamento (ii)
Gli psichiatri già pongono in atto la personalizzazione dei trattamenti
ma con modalità casuali e a volte poco consistenti.
Di fronte ad algoritmi decisionali e/o linee guida, numerosi psichiatri
insistono sul personalizzare il trattamento sulla base di particolari
profili sintomatologici, anche se in assenza di evidenze che
confermino la reale predittività di tale approccio.
Verso la precision medicine:
Predictor di risposta attualmente disponibili
Fenomenologia: tipo di depressione, melancolica vs atipica vs ansiosa
Sintomatologia: risultano predittori di farmacoresistenza: l'insonnia, la riduzione delle
energie, anamnesi positiva per traumi, PTSD e sintomatologia psicotica lieve.
Genetica e genomica: variabilità del Cit. P450 (è possibile predire quale sarà il plasma
level ma manca una reale associazione fra plasma level e risposta terapeutica)
Biomarker: ad esempio, dallo studio GENDEP (Genome-based Therapeutic Drugs for
Depression, Uher et al., 2009) è risultato come i pazienti con PCR <1 mg/l
rispondessero meglio a trattamento con escitalopram mentre con PCR>1 mg/l
rispondessero meglio a nortriptilina. Ma la modesta differenza di efficacia non
giustifica utilizzo di un farmaco con profilo di tollerabilità nettamente inferiore.
In studio: marker neuroimaging, EEG
.
Verso la precision medicine
Aspettando marker più significativi (biologici, neuroimaging,
genomici), per impostare un trattamento preciso (e non solo
personalizzato) per la depressione maggiore, risulta consigliabile
utilizzare indici di probabilità di resistenza al trattamento per
programmare eventuali protocolli più intensivi ab initio
(antidepressivo + psicoterapia, antidepressivo + augmentation con
antipsicotico atipico, etc) per quei casi che verosimilmente
mostreranno resistenza alla risposta.
Come personalizzare la terapia?
Effetti collaterali a breve e lungo termine
degli antidepressivi
Breve termine
Lungo termine
Insonnia
Nausea
Disfunzione
sessuale
Aumento di peso
Ipersonnia
Disfunzione cognitiva
Astenia
modificato da: Papakostas G. J Clin Psychiatry 2007;68:11-17
Antidepressivi e aumento di peso
Serretti e Mandelli, J Clin Psychiatry 2010;71:1259-72
Salvi et al., Eur Neuropsychopharmacol 2016 Oct;26(10):1673-7
Antidepressivi e aumento di peso
Bupropione
Fluoxetina
Sertralina
Venlafaxina
Duloxetina
Trazodone
Basso H1
Bassi α1a, 5HT2c
Paroxetina
Citalopram
Imipramina
Basso H1
Alti α1a, 5HT2c
Mirtazapina
Amitripilina
Nortriptilina
Alto H1
Alti α1a, 5HT2c
Depressione e infiammazione
•Depressione e Infiammazione sono interconnesse
alimentandosi a vicenda. Questo loop bidirezionale in
cui la depressione facilita la risposta infiammatoria e
l’infiammazione promuove la patologia depressione
con evidenti conseguenze sulla salute degli individui.
•Elevati livelli infiammatori caratterizzano numerose
patologie sistemiche che includono patologie
cardiovascolari, diabete, sindrome metabolica, artrite
reumatoide, asma, sclerosi multipla, dolore cronico e
psoriasi. Ciascuno di questi quadri presenta un
aumentato rischio di patologia depressiva.
Shelton et al., Prog Neurobiol 2010; 91:275–299
Slavich et al., . Psychol Bull 2014; 140:774–815
Il ruolo delle citochine
•Tre meta-analisi hanno confermato differenze nei
livelli di citochine pro-infiammatorie tra soggetti con
patologia depressiva e controlli.
•Interleukine-6 (IL-6), tumor necrosis factor-alpha (TNFα) e C-reactive protein (CRP).
•Le forti associazioni osservate nei campioni clinici
rispetto ai gruppi di controllo hanno fornito evidenze di
un effetto dose risposta.
Howren et al Biol Psychiatry 2010; 67:446–457
Liu Y, et al J Affect Disord 2012; 139:230–239
Dowlati et al., n. Biol Psychiatry 2010; 67:446–457
Altre questioni
•La patologia depressiva è una sindrome complessa e
l’infiammazione potrebbe svolgere un ruolo solo in
una subpopolazione di soggetti depressi.
•I dati del National Health and Nutrition Examination
Survey forniscono alcuni elementi in merito:
•47% dei soggetti con livelli depressivi clinicamente
significativi presentavano livelli di CRP ≥3.0 mg/L, e
29% livelli di CRP ≥5.0 mg/L.
•Raison and Miller suggeriscono che si ritrovano indici
infiammatori elevati in circa 1/3 dei pazienti depressi.
Rethorst et al.,: J Clin Psychiatry 2014; 75:e1428–e1432
Raison CL, Miller AH: Is depression an inflammatory disorder? Curr Psychiatry Rep 2011;
13:467–475
Non per tutti…..
•Per quanto l’infiammazione non è di per sé necessaria né
sufficiente ad indurre depressione, gioca un ruolo rilevante in
una subpopolazione di soggetti con depressione clinica. Ne
consegue che risposte clinicamente rilevanti (dal punto di
vista psicopatologico) ad interventi anti-infiammatori siano
osservabili in un gruppo limitato di soggetti. Esistono cioè
specifiche pathways che legano depressione ed
infiammazione che non sono applicabili all’intero campione
clinico di soggetti con depressione.
Glassman et al., Psychoneuroimmunology meets neuropsychopharmacology:
translational implications of the impact of inflammation on behavior.
Neuropsychopharmacology 2012; 37: 137–162
Raison et al., JAMA Psychiatry 2013; 70:31–41
Asse Ipotalamo Ipofisi surrene
•Le citochine promuovono una disregolazione
dell’asse adreno-ipotalamo-ipofisario (HPA), una
caratteristica chiave della condizione depressiva.
Un’abnorme attività glucorticoide può influenzare il
mantenimento e la progressione di un quadro
depressivo.
•Tipicamente i glucorticoidi spengono l’infiammazione
tramite un sistema a feedback. Tale sistema di
controllo sembra subire un danno dalla presenza di
citochine, conducendo ad un mantenimento del
fenomeno infiammatorio
Pace et al., Brain Behav Immun 2007; 21:9–19
Zunszain et al., . Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2011; 35:722–729
Un’esposizione sostenuta ai glucocorticoidi
conduce ad atrofia dendritica in aree
ippocampali ed una diminuzione nella
sopravvivenza delle cellule neuronali tramite
una riduzione del BDNF in ippocampo ed in
regioni corticali.
Tata DA, Anderson BJ: The effects of chronic glucocorticoid ex- posure on
dendritic length, synapse numbers, and glial volume in animal models:
implications for hippocampal volume reductions in depression. Physiol Behav
2010; 99:186–193
Antidepressivi
Terapia psichiatrica
+
+
Constitutive
pathway
TGN
Regulated
pathway
ER
Y
Golgi
Y
BDNF
Neurogenesi
Espressione genica
Fattori trofici
Sensibilità al Dolore…
•Il dolore genera una risposta infiammatoria che
amplifica la sensibilità al dolore e che, come sorgente
addizionale di infiammazione, può provocare sintomi
depressivi.
•L’associazione appare reciproca, maggiore dolore è
associato a più alta prevalenza di depressione e
miglioramento di questa è associata a declino della
sintomatologia algica.
Watkins & Maier Immune regulation of central nervous system functions: from sickness
responses to pathological pain. J Intern Med 2005; 257:139–155
Fishbain et al: Does pain interfere with antidepressant depression treatment response
and remission in patients with depression and pain? An evidence-based structured
review. Pain Med 2014; 15:1522–1539
… e patologia depressiva
•Il dolore aumenta il rischio di ricorrenza depressiva
peggiorando la sintomatologia sottosoglia.
•Maggior severità del sintomo doloroso è associata a
peggior outcome in depressione con maggior rischio
di scarsa risposta al trattamento con antidepressivi.
Fishbain, et al: Does pain interfere with antidepressant depression treatment response
and remission in patients with depression and pain? An evidence-based structured
review. Pain Med 2014; 15:1522–1539
Gerrits et al: Pain, not chronic disease, is associated with the recurrence of depressive
and anxiety dis- orders. BMC Psychiatry 2014; 14:187
Disturbi del sonno
•I Disturbi del Sonno oltre ad essere un sintomo cardine
della patologia depressiva, quando presenti, ne
aumentano il rischio di insorgenza di 2 volte.
•La perdita di sonno stimola la produzione di citochine
proinfiammatorie facilitando lo sviluppo di patologia
depressiva.
•D’altro canto l’aggravarsi del processo infiammatorio
altera la regolazione del sonno mentre bloccanti
farmacologici delle citochine riescono a normalizzare il
sonno.
•In uno studio longitudinale, i disturbi del sonno
aumentano il rischio di infiammazione sistemica a 5
anni di follow-up.
Irwin Annu Rev Psychol 2015; 66:143–172
Lopresti et al J Affect Disord 2013; 148:12–27
Cho et al.,. Brain Behav Immun 2015; 46:319–326
Il dolore e l’effetto sul sonno
•Sonno e dolore risultano essere acceleratori
indipendenti sia di infiammazione che di
depressione e tendono a incrementare il loro
impatto tramite una reciproca amplificazione di
effetto.
Irwin MR, Olmstead R, Carrillo C, et al: Sleep loss exacerbates fatigue,
depression, and pain in rheumatoid arthritis. Sleep 2012; 35:537–543
Research has uncovered many ways that sleep
deprivation impairs mental and physical health.
Some of the best-studied and most significant
impacts are highlighted below.
Scientific American, 2015, Biggio G.
Dal Sonno all’alimentazione
•I cambiamenti di appetito, un altro sintomo cardine sia
dell’infiammazione che della depressione, possono
essere indotti dalle alterazioni del sonno.
•I comportamenti alimentari non salutari che
tipicamente si associano alle fluttuazioni dell’umore
agiscono da promotore sia dell’infiammazione che della
depressione.
Scientific American, 2013
2015
web 3.0
Scientific American Mind, 2008
Exposure and Use of Mobile
Media Devices by Young
Children
Pedriatics, 2015
Deprivazione di sonno
INSONNIA COME SINTOMO E SEGNALE PRECOCE
il tempo trascorso svegli può
influenzare il numero di sinapsi che si
formano o che vengono eliminate nel
cervello adolescente
la deprivazione di
sonno, specialmente
quando è cronica, può
produrre conseguenze a
lungo termine in termini
di formazione dei circuiti
cerebrali
I disturbi del sonno in età giovanile sono correlati all’incidenza
cumulativa di disturbi depressivi nel corso della vita (31,6% vs
10,4 nei controlli).In diversi studi i disturbi del sonno sono
stati associati al comportamento a rischio, all’abuso di
sostanze.
Giedd JN. Linking Adolescent Sleep, Brain Maturation, and Behavior Journal of
Adolescent Health 45 (2009) 319–320
La dieta: una strada ulteriore tra
depressione ed infiammazione?
Studi osservazionali hanno osservato una relazione tra
diete più sane e un minor rischio di depressione.
Anche in studi prospettici comportamenti alimentari
più corretti sembrerebbero avere un ruolo protettivo
rispetto al rischio di sviluppare sia sintomi depressivi
che Disturbi Depressivi.
Lai et al: A systematic review and meta-analysis of dietary patterns and depression in
community-dwelling adults. Am J Clin Nutr 2014; 99:181–197.
Rienks et al., Mediterranean dietary pattern and prevalence and incidence of depressive
symptoms in mid-aged women: results from a large community-based prospective study. Eur
J Clin Nutr 2013; 67:75–82
Esercizio fisico?
•Numerose evidenze supportano l’esercizio fisico come
strumento nella prevenzione della patologia depressiva
e soggetti fisicamente attivi hanno indici infiammatori
più bassi di soggetti sedentari.
•La riduzione dell’effetto infiammatorio potrebbe
giustificare l’effetto antidepressivo associato all’attività
fisica regolare.
Mammen G, Faulkner G: Physical activity and the prevention of depression: a
systematic review of prospective studies. Am J Prev Med 2013; 45:649–657
Gleeson M, Bishop NC, Stensel DJ, et al: The anti-inflammatory effects of exercise:
mechanisms and implications for the prevention and treatment of disease. Nat Rev
Immunol 2011; 11:607–615
Appetito e depressione
•Brevi periodi di digiuno sembrano provocare effetti
positivi sull’umore. Studi clinici osservazionali
riportano riduzione di sintomi depressivi tra il 2° ed il
7° giorno di digiuno.
•In accordo con questi dati l’anoressia transitoria può
essere letta come una funzione adattativa sia nella
depressione clinica che nelle condizioni infiammatorie
indotte da malattie finalizzata a ridurre i processi
infiammatori.
Fond G, Macgregor A, Leboyer M, et al: Fasting in mood disorders: neurobiology and
effectiveness: a review of the literature. Psy- chiatry Res 2013; 209:253–258
94. Maes M, Berk M, Goehler L, et al: Depression and sickness behavior are Janus-faced
responses to shared inflammatory pathways. BMC Med 2012; 10:66
Prevalenza della depressione in comorbidità
Malattia
Prevalenza
%
• Stroke
22-50
• IMA
17-23
• Diabete
• BPCO
• Ipertensione
• Cancro
9-27
22
22
Disfunzione socio-lavorativa e di ruolo
vs controlli sani:
18-39
1. Depressione da sola > 21%
Depressione in comorbidità: > 50%
• Malattia di Parkinson 2. 10-37
Musselmann DL, APA 2006, mod.
Mediatori positivi
“Gli sforzi per personalizzare la terapia hanno
sofferto di eccessiva ambizione, alla ricerca di un
singolo biomarker anziché considerare altri
predittori di risposta.
In realtà, molti studi suggeriscono che le
caratteristiche del paziente possono farci prendere
decisioni che influenzino le probabilità di risposta.”
Perlis R, World Psychiatry 2016;15:288-35
Science, October , 2012
EE’ possibile che tra uno o due
decenni i trattamenti non
saranno indirizzati solo alla
malattia, ma anche al singolo
paziente
100 MIL
to map human brain
