Malattie con
Eredità Mitocondriale
www.fisiokinesiterapia.biz
The human mitochondrial genome
I genomi dei mitocondri e dei cloroplasti sono circolari, con DNA a doppia elica
I mitocondri sono organelli a doppia membrana
presenti all’interno della cellula con la funzione
principale di produrre energia attraverso il processo
della fosforilazione ossidativa
Oltre il 90% dell’energia utilizzata nell’organismo è
prodotta nei mitocondri
Il mtDNA ha un’elevata percentuale di mutazione, 5-10
volte superiore rispetto al DNA nucleare, è più sensibile al
danno ossidativo e viene trasmesso esclusivamente per via
materna in quanto, al momento della fecondazione, il
contributo citoplasmatico, inclusi i mitocondri, proviene
esclusivamente dall'ovocita
I mitocondri sono presenti in tutti i tessuti, quindi, le malattie
mitocondriali, possono colpire qualsiasi organo
L’eredità del genoma mitocondriale presenta
un’altra caratteristica oltre alla trasmissione
materna, un fenomeno noto come
eteroplasmia, cioè la coesistenza, nella stessa
cellula, di copie di mtDNA normale e copie di
mtDNA mutato, che determinano caratteristici
quadri patologici familiari
Ci sono centinaia di molecole di DNA mitocondriale in ogni cellula, e in generale le mutazioni
patogenetiche sono presenti in alcuni ma non in tutti questi genomi.
Come conseguenza, le cellule e i tessuti del futuro nascituro avranno sia DNA mitocondriale
normale che mutato, una situazione conosciuta come eteroplasmia.
Eredità Multifattoriale e
Poligenica
Nell’uomo un certo carattere può essere controllato da diverse coppie
di geni:
caratteri poligenici
Due o più coppie di geni diversi spesso controllano caratteri che si
manifestano con una gradazione di fenotipi
Caratteri che oltre ad essere controllati da più geni sono anche fortemente
influenzati dall’ambiente vengono definiti
multifattoriali
Il sistema mediante il quale i caratteri vengono
trasmessi viene definito eredità multifattoriale
Le malattie poligeniche hanno solitamente una piccola
base genetica, con una probabilità, spesso inferiore al 10%,
di essere ereditata dai genitori
Un soggetto eredita quindi "una predisposizione genetica"
alla malattia, che potrebbe non verificarsi
Tra queste malattie possono essere inclusi i tumori, le
cardiopatie, le malattie autoimmuni, il diabete e molte
altre
Una storia familiare della malattia è un fattore di rischio
per la stessa, e ciò indica che c’è un certo rischio
“ereditato” nei geni
I principali fattori di rischio delle malattie cardiovascolari:
• Ipertensione
• Aterosclerosi
Questi caratteri hanno significativi contributi ambientali così come
ben stabilite componenti genetiche
Nel controllo della pressione sanguigna sono coinvolti almeno 10 geni
(ATG; FPPH)
Aterosclerosi:
squilibrio tra introito alimentare e sintesi, utilizzazione e catabolismo dei lipidi , spt
colesterolo
CONSEGUENZE
Formazione di placche arteriose, blocco del flusso sanguigno…….
Malattie cardiovascolari
Colesterolo viene trasportato attraverso due tipi di lipoproteine:
- LDL (Low Density Lipoprotein) 40% colesterolo
- HDL (High Density Lipoprotein) 20% colesterolo
Rischio di aterosclerosi: correlato al rapporto HDL/colesterolo totale.
Più alto il livello delle HDL, minore è il rischio
Malattia AD: IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE
(causa principale delle malattie cardiovascolari)
Causata da anomalie dei recettori si superficie che regolano entrata di
LDL nelle cellule.
Individui eterozigoti: di colesterolemia
Sviluppano malattia coronarica tra i 40 e 50 anni
Studi genetici sulle malattie vascolari sono finalizzati all’identificazione
dei geni che predispongono alla malattia, dei fattori ambientali
(dieta e esercizio fisico)
che contribuiscono alla progressione della malattia e all’individuazione
dei soggetti a rischio
ALTRI CARATTERI MULTIFATTORIALI:
ª OBESITA’
ª COLORE DELLA PELLE
ª INTELLIGENZA E QI
Imprinting Genomico
L’imprinting genomico è una forma di
controllo dell’attivazione del genoma diretta
da particolari geni che si ereditano in parte
dalla madre e in parte dal padre
Si può definire come una diversa regolazione dei geni nella maturazione
dell'ovocita o dello spermatozoo
Si ha come risultato che il gene si esprime in maniera maggiore o minore
a seconda del sesso del genitore da cui il gamete matura
La differenza non riguarda il genotipo, cioè la quantità e qualità dei geni
ereditati, ma la loro espressione, cioè il fenotipo.
Come avviene l'imprinting genomico?
Metilazione della molecola del DNA, con conseguente attivazione o disattivazione
di certi geni
Grazie all'azione di alcuni enzimi che sono delle specifiche
metiltransferasi, al C-5 della Citosina viene legato un
gruppo metile tramutandola così in 5-Metilcitosina.
Il numero delle Citosine metilate è in relazione con
l'attività genica.
Nei mammiferi la percentuale di Citosine metilate è del
70%.
Le differenze maggiori stanno nella quantità totale di del DNA metilato
(il genoma dello spermatozoo è molto più metilato rispetto a quello
dell’ovocita) e il pattern di metilazione di DNA risiede in particolari
classi di sequenze
Differenze tra i genomi materno e paterno porta a differenze nell’
espressione di alleli di origine materna e paterna
Nei mammiferi l’IMPRINTING GENOMICO (chiamato anche
imprinting gametico o parentale) ci indica che non c’è un’equivalenza
nell’espressione di alleli in alcuni loci, che dipendono dall’origine
parentale
AUTOSOMIC DOMINANT DISEASE
•An affected person usually has at least one affected parent
•Affects either sex.
•Transmitted by either sex.
•A child of an affected × unaffected mating has a 50% chance of
being affected (this assumes the affected parent is heterozygous,
which is usually true for rare conditions)
Carattere / malattia
Localizzazione
cromosomica
Prodotto genico
Descrizione
Acondroplasia
4p
Recettore per il
fattore di crescita dei
fibroblasti (FGF)
Forma comune di nanismo
associata a un difetto nella
crescita delle ossa lunghe
Osteoporosi
7q
Collageno
Indebolimento e fragilità delle
ossa
Ipercolesterolemia
familiare
19 p
Recettore per le
lipoproteine a bassa
densità (LDL)
Caratterizzata da concentrazioni
plasmatiche molto alte di
lipoproteine a bassa densità (LDL);
fattore predisponente nella
cardiopatia
Sindrome di Marfan
15q
Fibrillina
Lassità legamentosa per difetti
del tessuto connettivo,
alterazioni aorta, scoliosi
Neurofibromatosi I
17 q
Gene
oncosoppressore
Gli individui affetti possono
presentare chiazze di
pigmentazione anomala (macchie
color caffelatte) e crescita di tumori
multipli non maligni
(neurofibromatomi) disseminati nel
sistema nervoso
Modified by J Med Genet 29:853-857, 1992
: sindrome di Angelman
In questo albero, la sindrome di Angelman è sempre trasmessa per via materna
e non in modo mendeliano
Sindrome di Angelman : aspetti clinici
VISO :
Microbrachicefalia
Prognatismo
Lingua protrusa all’esterno
Macrostomia
Aumento nello spazio tra i denti
SEGNI NEUROLOGICI
Grave ritardo mentale
Riso ingiustificato
Parola assente
Atassi con movimenti arti ripetuti
Ipotonia
Epilessia
Iper-riflessia
PWS PWS
AS
15
der(15)
22 der(22)
15 der(22) 22
22
The Lancet, 338:638 (1991)
La stessa traslocazione sbilanciata t(15;22)(q12;q11) è
associata a due fenotipi diversi(sindrome di Angelman o
sindrome di Prader-Willi) a seconda che sia ereditata dalla
madre anziché dal padre
Whereas in classical Mendelian genetics, the parental
origin of a gene is unimportant, a small proportion of
genes are imprinted with a ‘memory’ of whether they
are maternally or paternally derived and their
transcription patterns are set accordingly. These
imprints are often uncovered by unusual patterns of
inheritance of genetic diseases.
Soggetto normale
AS
PWS
Delezione 15q11-q13: 70%
Soggetto normale
PWS
AS
Delezione 15q11-q13: 70%
Disomia uniparentale
Pat UPD:2%
Mat UPD:25%
Disomia uniparentale
si indica la trasmissione di entrambe le
copie di un cromosoma da un unico
genitore anziché, come di norma, di una
copia dalla madre ed una dal padre
Differenza caratteristica tra l’UPD materna e paterna:
l’UPD materna costituisce generalmente la conseguenza della
correzione di una trisomia verificatasi nella meiosi (eterodisomia)
L’età riproduttiva materna media è elevata e frequentemente è possibile
dimostrare nella placenta una trisomia, omogenea o in mosaico.
Nei casi di UPD paterna l’origine è generalmente mitotica, è quindi
presente isodisomia, l’età riproduttiva media non è elevata e la placenta
nella maggior parte dei casi non presenta alcuna trisomia
Non disgiunz. alla MI
46 cromos
22 cromos
22 cromat
24 cromos
22 cromat
24 cromat
24 cromat
Uovo con nullisomia per il cromosoma 15
45 cromosomi:
monosomia 15
“Monosomic rescue”
duplicaz. selettiva 15:
46 cromosomi con
UPD 15 paterno
Poiché la non disgiunzione alla meiosi materna
è associata a età materna avanzata, soggetti con PWS o AS
da matUPD o da patUPD nascono da madri con età avanzata
La patUPD è presente solo nel 2% dei soggetti AS (contro il 25%
dei soggetti PWS): verosimilmente la monosomia 15 è letale più
precocemente della trisomia per cui gli embrioni monosomici vengono
di solito abortiti prima che avvenga la “correzione”
La disomia paterna in soggetti AS è in genere isodisomia
La disomia materna in soggetto PWS è in genere eterodisomia
Mappa dell’imprinting nell’uomo
Patologie associate a mutazioni dell’imprinting
