Farmacologia clinica dei farmaci anticoagulanti e antiaggreganti

Farmacologia clinica dei farmaci
anticoagulanti e antiaggreganti
Emostasi e trombosi: farmaci
Emostasi
Processo che porta all’arresto della perdita di sangue dai
vasi sanguigni danneggiati (essenziale per vita)
Una ferita causa:
•Vasocostrizione
•Adesione ed attivazione piastrinica
•Formazione della fibrina
Trombosi
Formazione patologica di un tappo emostatico all’interno
dei vasi in assenza di sanguinamento
LA “TRIADE DI VIRCHOW”
FATTORI CHE PREDISPONGONO ALLA FORMAZIONE DI TROMBI
1) Lesioni della parete vascolare
ipertensione
flusso turbolento
iperlipidemia
diabete mellito
traumi
alcune infezioni
FATTORI CHE PREDISPONGONO ALLA FORMAZIONE DI TROMBI
2) Alterazioni del flusso ematico
Immobilità prolungata
Promuovono la formazione di trombi
causando attivazione dell’endotelio
facilitando il contatto tra piastrine e parete vascolare
evitando la diluizione dei fattori pro-coagulanti
FATTORI CHE PREDISPONGONO ALLA FORMAZIONE DI TROMBI
3) Anormale coagulabilità del sangue
Coagulazione del sangue
MECCANISMI CHE LIMITANO LA PROPAGAZIONE DEL PROCESSO EMOSTATICO
Produzione di PGI2 da parte dell’endotelio intatto
Antitrombina III
ANTI-COAGULANTI
NATURALI
Coagulazione del sangue
MECCANISMI CHE LIMITANO LA PROPAGAZIONE DEL PROCESSO EMOSTATICO
Produzione di PGI2 da parte dell’endotelio intatto
Antitrombina III
Proteina C/Proteina S
ANTI-COAGULANTI
NATURALI
Coagulazione del sangue
MECCANISMI CHE LIMITANO LA PROPAGAZIONE DEL PROCESSO EMOSTATICO
Produzione di PGI2 da parte dell’endotelio intatto
Antitrombina III
Proteina C/Proteina S
Inibitore della via del fattore tessutale (TFPI)
ANTI-COAGULANTI
NATURALI
Coagulazione del sangue
MECCANISMI CHE LIMITANO LA PROPAGAZIONE DEL PROCESSO EMOSTATICO
Produzione di PGI2 da parte dell’endotelio intatto
Antitrombina III
Proteina C/Proteina S
Inibitore del percorso del fattore tessutale (TFPI)
Attivatore tessutale del plasminogeno (tPA)
Coagulazione del sangue
Emostasi e trombosi: farmaci
Terapia farmacologica per promuovere emostasi e’
raramente necessaria (emofilia, eccessivo uso di
anticoagulanti, intervento chirurgico)
Acido
tranexamico
• Analogo della lisina che inibisce competitivamente
l’attivazione del plasminogeno e legame plasmina a
fibrina
• Somministrato per os o per via
immodificato per via renale (t ½ 1-2 h)
e.v.;
escreto
• Effetti indesiderati: nausea, vomito, disturbi nella
percezione dei colori
Acido
aminocaproico
• Analogo
della
lisina,
impedisce
legame
plasminogeno/plasmina alla fibrina; per os o e.v.
Desmopressina
• Aumenta per breve tempo la Cp del fattore VIII
(accelera processo di formazione di fibrina) e del
fattore di von Willebrand (migliora adesione
piastrinica a tessuto sub-endoteliale)
Emostasi e trombosi: farmaci
Terapia farmacologica per promuovere emostasi e’
raramente necessaria (emofilia, eccessivo uso di
anticoagulanti, intervento chirurgico)
Piu’ comune terapia per trattare e/o prevenire trombosi o
tromboembolismo
I farmaci possono influenzare emostasi e trombosi in tre
modi distinti, agendo su:
•Coagulazione del sangue (formazione di fibrina)
•Funzionalita’ piastrinica
•Rimozione della fibrina (fibrinolisi)
Alcune indicazioni all`impiego di farmaci
anticoagulanti e antiaggreganti
Patologie cardiache
Fibrillazione atriale
Protesi valvolari
Post-infarto del miocardio
Patologie traumatologica-chirurgica e vascolare
Arteriopatia periferica
Trombosi venosa profonda
Embolia polmonare
Chirurgia ricostruttiva vascolare
Anomalie congenite o acquisite
Ridotta sensibilita` alla proteina C attivata
Carenza di inibitori fisiologici della coagulazione
Alterazione della fibrinolisi
Trombocitosi
Iperviscosita` ematica
Malattie cerebrovascolari
Carlino P. et al , Italian Oral Surgery 2006, 2:27-34
Anticoagulanti parenterali
Eparina
Glicosamminoglicano (GAG) che si trova nei granuli
secretori delle mastcellule
Eparina non frazionata
Eparine a basso peso molecolare
Differenze farmacocinetiche e farmacodinamiche
10-15 catene di GAG (200-300 unita’) legate a proteina centrale a formare un proteoglicano eparinico
GAG subusce modificazioni, poi proteoglicano trasportato nei granuli della mastcellula dove si
formano frammanti di GAG di varia lunghezza (in media 40 unita’)
Anticoagulanti parenterali
Eparina non frazionata
• Chiamata anche eparina standard, UFH, HMWH; 7000 – 30000 dalton
• Estratta da mucosa intestinale di suino o da polmone di bovino
• Somministrata per via e.v. (boli ripetuti o infusione continua; effetti
immediati) o s.c. (biodisponibilita’ del 30 % e latenza anche di 1-2 h)
• Ha una farmacocinetica dose-dipendente: t½ da 30 min (basse dosi) a 150
min (t½ attivita’ anticoagulante aumenta con dose)
• Legame variabile a proteine plasmatiche e dell’endotelio contribuisce a
variabilita’ interindividuale della dose richiesta per raggiungere adeguato
effetto anticoagulante
• La maggior parte metabolizzata da cellule endoteliali e macrofagi (velocita’
variabile), anche da fegato; una piccola quantita’ eliminata immodificata
nelle urine
Profilo farmacocinetico ed effetti non facilmente prevedibili
Anticoagulanti parenterali
Eparine a basso peso molecolare
• Chiamata anche eparine frazionate, LMWH; < 7000 dalton
• Isolate da UFH
• Somministrata per via s.c. (assorbimento quasi completo; 1 o 2
iniezioni/die)
• t½ da 2 a 6 h (non dipendente da dose)
• Bassa affinita’ per proteine plasmatiche e dell’endotelio
• Scarso legame a cellule endoteliali e macrofagi; eliminazione epatica
(rapida, saturabile) e renale (lenta, non saturabile)
• Hanno un profilo farmacocinetico piu’ prevedibile rispetto a quello di UFH
(non sono richiesti test ematici se non in pazienti con insufficienza renale,
nei quali l’eliminazione e’ ridotta)
ANTI-COAGULANTI
NATURALI
Eparina non frazionata
Eparine a basso peso molecolare
EPARINA E EPARINE A BASSO PESO MOLECOLARE:
MECCANISMO D’AZIONE
HMWH
+
ATIII
Altri meccanismi d’azione comuni:
•Facilitazione del rilascio dalla parete vascolare dell’inibitore della via del fattore
tissutale (TFPI)
•Inibizione aggregazione piastrinica attraverso legame a fattore 4 piastrinico
(soprattutto con UFH)
Anticoagulanti parenterali
Eparina
Glicosamminoglicano (GAG) che si trova nei granuli
secretori delle mastcellule
Eparina non frazionata
Eparine a basso peso molecolare
Fondaparinux
• Pentasaccaride di sintesi
• Somministrato per iniezione s.c. – biodisponibilita’ 100%, t½ 17 h, eliminato
immodificato dal rene (attenzione nei pazienti con insufficienza renale)
• Migliora l’azione intrinseca dell’antitrombina nell’inibire il fattore Xa
• Non contrastato da antidoto contro eparine
Anticoagulanti parenterali
Eparina
Glicosamminoglicano (GAG) che si trova nei granuli
secretori delle mastcellule
Eparina non frazionata
Eparine a basso peso molecolare
Monitoraggio terapia eparinica
Fondaparinux
Con UFH, il grado dell’effetto anticoagulante valutato
tramite aPTT (dovrebbe essere prolungato 1.5-3 volte
rispetto a valore controllo)
Con LMWH e fondaparinux non strettamente necessario
Eparine: usi clinici
Terapia iniziale delle trombosi venose e dell’embolia
polmonare (generalmente con warfarin, eparine almeno x
3-5 gg)
Se sviluppate in seguito a tumore, preferite eparine
(LMWH) al warfarin (vomito e danno epatico da
chemioterapici)
Eparine: usi clinici
Terapia iniziale delle trombosi venose e dell’embolia
polmonare (generalmente con warfarin, eparine almeno x
3-5 gg)
Controllo iniziale di pazienti con angina instabile o infarto
miocardico acuto
Durante
angioplastica
coronarica
cardiopolmonari (no fondaparinux)
o
bypass
Rischio trombosi causata da attivazione del fattore XII
(che fondaparinux non contrasta) indotta da questi
interventi
Eparine: usi clinici
Terapia iniziale delle trombosi venose e dell’embolia
polmonare (generalmente con warfarin, eparine almeno x
3-5 gg)
Controllo iniziale di pazienti con angina instabile o infarto
miocardico acuto
Durante
angioplastica
coronarica
cardiopolmonari (no fondaparinux)
Eparine
(soprattutto
LMWH)
tromboembolismo
venoso
(es.
chirurgico o in soggetti a rischio)
o
bypass
per
prevenzione
dopo
intervento
Antic. di scelta durante la gravidanza (non pass. BEP, no
terat.; dovrebbero essere sospese 24 h prima del parto)
Anticoagulanti parenterali
Eparina: effetti collaterali
• Emorragia (piu’ comune; contrastata da sospensione
e/o solfato di protamina, soprattutto se emorragia da
UFH)
• Osteoporosi (rara complicanza dopo somministrazone
per diverse settimane, dovuta a inibizione osteoblasti; >
con UFH)
• Trombocitopenia/complicanze trombotiche
• Iperkaliemia (inibizione secrezione aldosterone per
riduzione numero e sensibilita’ dei AT-IIR su cellule
zona glomerulare della corticale surrene)
Anticoagulanti parenterali
Eparina: effetti collaterali
• Ipertrigliceridemia (deplezione della
all’endotelio vascolare; > con UFH)
LPL
legata
Eparina puo’ causare il rilascio in circolo di LPL
normalmente presente su cellule endoteliale – nel tempo
si ha perdita di LPL con conseguente aumento di
trigliceridi
• Reazioni di ipersensibilita’
Anticoagulanti parenterali
HIT (Heparin-induced thrombocytopenia)
Seria complicanza dei trattati con UFH (5%), con LMHW (1%) o con
fondaparinux (1%); puo’ insorgere a seguito di una qualsiasi via di
somministrazione (s.c. o i.v.) o quantita’ somministrata
HIT caratterizzata da trombosi venosa profonda ed embolismo
polmonare; anche eventi a carico del letto arterioso (perdita di arti,
infarto miocardico, ictus)
Type I
HIT
• Forma non immunomediata
• Compare tipicamente entro 1-4 gg da inizio terapia
• Trombicitopenia moderata e transiente
Type II
HIT
• Forma immunomediata
• Puo’ manifestarsi entro
5-14 gg da somm. se soggetti naïve (~65%)
ore/giorni in sogg. con pregressa (100 gg) esp. a eparina (~30%)
9-40 gg da sospensione eparina (~3%)
• Complicanze emorragiche e tromboemboliche potenz. letali
BARTHOLOMEW JR et al., 2005
Mechanism of thrombosis in HIT.
Platelet factor 4–heparin–IgG complexes
bind to the Fcg receptor IIA on platelets,
leading
to
platelet
aggregation,
acceleration of soluble clotting reactions
(such as the conversion of factor II
[prothrombin] to factor IIa [thrombin]), and
activation of neighboring endothelial cells.
IgGs bind to heparin–platelet factor 4
complexes on the surface of endothelial
cells, leading to additional endothelial-cell
activation, which in turn may lead to focal
changes in the expression of endothelialderived
procoagulants
and
anticoagulants.
Finally, platelet microparticles, which may
be
increased
in
heparin-induced
thrombocytopenia,
have
increased
procoagulant activity.
Am J Kidney Dis. 2012;60(3):473-486
Anticoagulanti parenterali
HIT (Heparin-induced thrombocytopenia)
Seria complicanza dei trattati con UFH (5%), con LMHW (1%) o con
fondaparinux (1%); puo’ insorgere a seguito di una qualsiasi via di
somministrazione (s.c. o i.v.) o quantita’ somministrata
HIT caratterizzata da trombosi venosa profonda ed embolismo
polmonare; anche eventi a carico del letto arterioso (perdita di arti,
infarto miocardico, ictus)
Diagnosi HIT basata sia su criteri clinici (es. “4T scoring”) che test di
laboratorio (saggi immunologici e funzionali)
Terapia per HIT prevede l’immediata sospensione di eparina, seguita
dalla sua sostituzione con un anticoagulante alternativo (inibitori
diretti della trombina – DIT) – non ritardare terapia in attesa dei
risultati dei test di laboratorio
BARTHOLOMEW JR et al., 2005
Non reagisce con Abs anti-eparina
BARTHOLOMEW JR et al., 2005
No warfarin in pazienti con HIT acuta perche’ puo’ precipitare
gangrena venosa agli arti o necrosi cutanea; va bene nella
gestione della HIT a lungo termine
Anticoagulanti parenterali
Inibitori diretti della trombina
Si legano e inibiscono direttamente
trombina (a differenza di UFH e LMWH)
• Lepirudin (der. ricombinante di irudina)
• Bivalirudin (peptide sintetico)
• Argatroban (solo sito attivo)
Profilassi o trattamento pazienti con trombocitopenia da
eparina; bivalirudin alternativa a eparina durante angiopl.
Dotrecogin alfa
Forma ricombinante di proteina C attivata umana
Entro 48 h, infusione di 96 h riduce mort. per sepsi gener.
Anticoagulanti parenterali
Inibitori diretti della trombina
Anticoagulanti parenterali
Antitrombina
Forma ricombinante di AT umana, prodotta nel latte di
capre geneticamente modificate
Approvata come anticoagulante in pazienti con carenza
ereditaria di AT che debbano sottoporsi a interventi
chirurgici
Anticoagulanti orali
Warfarin
Antagonista della vitamina K, in quanto inibisce a livello
epatico l’enzima vitamina K epossido riduttasi
Compromissione della sintesi epatica dei fattori vitamina
K-dipendenti (II, VII, IX e X)
Fattori della coagulazione dipendenti
dalla vitamina K
Vitamina K
VII
IX
Sintesi di
fattori della
X coagulazione
II
funzionali
Meccanismo di azione della vitamina K
Precursore della
protrombina
Protrombina
Acido
Glutammico
Acido γ
carbossiglutammico
“Carbossilasi”
Viatmina K ridotta
Viatmina K ossidata
Vi e’ un ritardo nella comparsa dell’effetto anticoagulante (massimo dopo 24-36
h), a causa della presenza di fattori della coagulazione circolanti precedentemente
sintetizzati
L’azione anticoagulante persiste alla sospensione del trattamento fino a che non
vengano sintetizzati nuovi fattori (2-5 gg)
Meccanismo d`azione del warfarin
Vitamina K
Antagonismo
vitamina K
VII
Sintesi di
IX fattori della
Warfarin
X
coagulazione
II
non funzionali
Meccanismo d`azione del warfarin
Precursore della
protrombina
Protrombina
Acido γ
carbossiglutammico
Acido
Glutammico
“Carbossilasi”
Vitamina K epossido reduttasi
(VKOR)
Viatmina K ridotta
Warfarin
Viatmina K ossidata
Anticoagulanti orali
Warfarin
Anticoagulante orale di piu’ ampio utilizzo
Assorbimento per os quasi completo, altamente legato a
albumina plasmatica
Eliminato per m. epatico CYP-dipendente (t½ 1-2 giorni)
Uso prolungato richiede
estremanente accurata
valutazione
del
Polimorfismi in CYP responsabili di
interindividuale nella sensibilita’ al warfarin
dosaggio
variabilita’
IT basso (no gravidanza, ma puo’ essere dato durante
allattamento)
3-5 volte piu’
potente
Influenza PK
Influenza PD
Limdi NA and Veenstra DL, Pharmacotherapy 2008, 28: 1084-1097
Warfarin: polimorfismi del CYP2C9
Il ruolo della farmacogenetica nella terapia con warfarin, 2005
Warfarin: polimorfismi del complesso
vitamina K epossido reduttasi (VKOR)
Il ruolo della farmacogenetica nella terapia con warfarin, 2005
DT50
DE50
Anticoagulanti orali
Warfarin
Dosaggio:
Il fattore VII e’ il piu’ sensibile alla carenza di vit. K
• Se non presenti determinati polimorfismi, negli adulti
iniziare con 2-5 mg/die per os per 2-4 gg, poi 1-10 mg/die
in base all’INR (rapporto internazionale normalizzato)
In genere obiettivo e’ di raggiungere INR di 2-3. Es.:
Profilassi trombosi venosa profonda
Tromboprofilassi negli int. chirurgici dell’anca e del femore fratturato
Trattamento della trombosi venosa profonda
Prevenzione del tromboembolismo nella fibrillazione atriale
In alcuni casi obiettivo INR di 4.5: prevenzione trombosi venose
profonde ricorrenti, prevenzione formazione trombi su protesi valvolari
cardiache meccaniche
Anticoagulanti orali
Warfarin
Dosaggio:
Il fattore VII e’ il piu’ sensibile alla carenza di vit. K
• Se non presenti determinati polimorfismi, negli adulti
iniziare con 2-5 mg/die per os per 2-4 gg, poi 1-10 mg/die
in base all’INR (rapporto internazionale normalizzato)
• Puo’ anche essere somministrato per via e.v. senza
modificare dose; no per via i.m. per rischio di ematoma
Anticoagulanti orali
Warfarin
Effetti collaterali:
• Emorragia (piu’ comune; contrastato da vit. K, infusione
fattori coagulazone o plasma fresco congelato)
• Alopecia, necrosi cutanee (per trombosi da squilibrio
livelli proteina C e altri fattori coagulazione; a volte
necessaria
amputazione
arto)
e
reazioni
di
ipersensibilita’ (rare complicanze)
• La somministrazione di warfarin durante la gravidanza
causa difetti congeniti e aborto
• Interazioni farmacologiche (particolarmente importanti)
Antibiotici ad ampio spettro possono aumentare
l’effetto anticoagulante del warfarin in quanto
sopprimono la produzione di vitamina K da parte
dei batteri intestinali
FATTORI CHE POTENZIANO L’AZIONE DEGLI
ANTICOAGULANTI ORALI
Malattie
Malattie epatiche
Ipertiroidismo
Farmaci
Farmaci
Farmaci
Farmaci
Farmaci
Farmaci
che
che
che
che
che
inibiscono il metabolismo epatico
inibiscono la funzionalità piastrinica
spiazzano gli OA dal legame con le proteine
diminuiscono la riduzione della vitamina K
diminuiscono la disponibilità di vitamina K
FATTORI CHE RIDUCONO L’AZIONE DEGLI
ANTICOAGULANTI ORALI
Condizioni del paziente
Gravidanza
Ipotiroidismo
Ipoproteinemia (aumento Vd)
Farmaci
Vitamina K
Farmaci che inducono il metabolismo epatico
Farmaci che diminuiscono l’assorbimento intestinale
Inibitori diretti del fattore Xa orali
Rivaroxaban
Apixaban
Inibiscono fattore Xa della via comune della coagulazione
Vengono somministrati in dose fissa
Non richiedono alcun monitoraggio
Hanno un rapido inizio d’azione e una t½ breve (circa 10 h,
ma aumenta in anziani e soggetti con insufficienza renale)
Trovano indicazione:
Trombosi venose profonde ed embolismo polmonare
Prevenzione stroke ed embolismo sistemico in paz. con FA
Sindrome coronariche acute
Tromboprofilassi in pazienti oncologici, con stroke, allettati
Inibitori diretti del fattore Xa orali
Rivaroxaban
10-20 mg qd
Biodisponibilita orale dell’80%, per 2/3 metabolizzato dal
fegato, escreto immodificato (1/3) o come metabiliti per
via renale; emivita di 9-12 h
Utilizzato per tromboprofilasssi in chirurgia ortopedica
Non esistono attualmente antidoti (concentrati di
complesso protrombinico possono contrastare effetto
anticoagulante)
Presenta vantaggi rispetto a warfarin, il quale possiede
un basso IT, ha un effetto influenzato dalla dieta e da
molteplici interazioni farmacocinetiche, e richiede un
periodico controllo per l’aggiustamento della pososlogia
Anticoagulanti orali
Dabigatran etexilato
Profarmaco attivato da metabolismo di primo passaggio;
metabolita attivo eliminato immodificato dal rene; emivita
13 h (controindicato in pazienti con insufficienza renale)
Inibitore diretto e competitivo della trombina (sia
circolante che legata al trombo, a differenza di eparina
che influenza solo trombina libera)
A differenza di eparina, non si lega a proteine plasmatiche
e per questo dosaggio e’ piu’ prevedibile
Non esistono attualmente antidoti (concentrati di
complesso protrombinico possono contrastare effetto
anticoagulante)
Anticoagulanti orali
Dabigatran etexilato
Presenta vantaggi rispetto a warfarin, il quale possiede
un basso IT, ha un effetto influenzato dalla dieta e da
molteplici interazioni farmacocinetiche, e richiede un
periodico controllo per l’aggiustamento della pososlogia
Utilizzato per tromboprofilasssi in chirurgia ortopedica,
per la prevenzione dello stroke da tromboembolismo
nella FA
Antiaggreganti piastrinici
Antiaggreganti piastrinici
1. INIBITORI DELLE CICLOSSIGENASI
(aspirina)
2. INIBITORI DELLE FOSFODIESTERASI
(dipiridamolo)
3. INIBITORI DEL RECETTORE DELL`ADP
(ticlopidina, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, cangrelor)
4. ANTAGONISTI DEL RECETTORE GPIIb-IIIa
(eptifibatide, abciximab, tirofiban)
5. PROSTANOIDI
(Epoprostenolo – PGI2)
Antiaggreganti piastrinici
Siti di azione dei principali farmaci antiaggreganti piastrinici
Angiolillo DJ et al. Circ. J. 2010, 74: 597-607
Antiaggreganti piastrinici
Dosaggi < di quelli richiesti per
atttivita’ antinfiammatoria
Dopo aspirina, neosintesi di TXA2 non riparte fino a che il
pool di piastrine che sono state influenzate dal farmaco
non vengono rimpiazzate (circa 7-10 giorni)
Antiaggreganti piastrinici
Antiaggreganti piastrinici
Antagonisti recettori P2Y12
ADP
+
Prasugrel
Ticagrelor*
Cangrelor*
Profarmaci, inibitori irreversibili (eccetto ticagrelor e cangrelor)
Antiaggreganti piastrinici
Antagonisti recettori P2Y12
Clopidogrel
• Attivita’
antiaggregante
richiede
bioattivazione
epatica che determina ritardo nell’insorgenza effetto
• Polimorfismi possono determinare resistenza
• Insieme all’aspirina utilizzati spesso in ACS
Prasugrel
• Attivita’
antiaggregante
richiede
bioattivazione
epatica che determina ritardo nell’insorgenza effetto
• Comparabile efficacia del clopidogrel, ma effetto
antiaggregante maggiore e piu’ rapido
• Efficace in pazienti con resistenza al clopidogrel
Ticagrelor
• Inibitore non competitivo di P2Y12, non richiede
bioattivazione epatica
• Efficace in pazienti con resistenza al clopidogrel
IPA (%; 20 μmol/L ADP, final extent) by protocol time and treatment.
Greater IPA (20 μmol/L ADP, final extent) occurred with ticagrelor than with clopidogrel at 0.5, 1, 2,
4, 8, and 24 hours after loading and at 6 weeks
IPA for ticagrelor on day 3 after the last dose was comparable to clopidogrel at day 5; IPA on day 5
for ticagrelor was similar to clopidogrel on day 7 and did not differ from placebo
Gurbel P A et al. Circulation 2009;120:2577-2585
Comparison of onset and offset of
platelet inhibition between ticagrelor
and clopidogrel. Ticagrelor shows a
faster onset and a higher maximum
level of platelet inhibition after loading,
greater suppression of platelet function
under maintenance dose therapy and a
faster recovery of platelet function after
offset compared to clopidogre
Comparison of onset of platelet
inhibition and antiplatelet effects under
maintenance dose therapy between
prasugrel and clopidogrel.
Ticagrelor is predominantly metabolized by
CYP3A4 and to some extent by CYP3A5;
Elimination is through hepatic metabolism.
No dose adjustment is required in patients
with renal impairment
T1/2 = 8 h
30%
T1/2 = 12 h
Nature Reviews Cardiology 10, 121-122 (March 2013)
Ticagrelor is a moderate inhibitor of CYP3A4, CYP2C9, CYP3A5 and CYP2D6
Ticagrelor should be avoided in patients on CYP3A4 inhibitors (ketoconazole,
clarithromycin, nefazodone, ritonavir and atazanavir) and CYP3A4 inducers
(rifampicin, dexamethasone, phenytoin, carbamazepine and phenobarbital)
Additional benefits seen with ticagrelor may be due to the unique inhibition of
nonplatelet P2Y12 receptors such as those in vascular smooth muscle (stimulate
vasoconstriction).
Systemically active drugs, such as ticagrelor, are able to penetrate the vascular wall,
prevent vasospasm and aid in myocardial perfusion. Prodrugs, such as clopidogrel,
have not been shown to inhibit these receptors potentially due to the physical and
chemical properties of the metabolite
Nature Reviews Cardiology 6, 737-738 (December 2009)
Clopidogrel: bioattivazione
Clopidogrel
2-oxo-Clopidogrel
Metabolita attivo
Varianti geniche possono predisporre a un riscio maggiore di sanguinamento
o di trombosi (15-30% non responsivi a clopidogrel)
Xie HG et al, Pharmacology and Therapeutics 2010, doi:10.1016/j.pharmthera.2010.10.001;
Mackenzie IS et al., Journal of Internal Medicine 2010, 268:516-529
Cardiology in Review 2011;19: 95–100
Biotrasformazione delle tienopiridine e possibili
interazioni con gli inibitori di pompa protonica
Mackenzie IS et al., Journal of Internal Medicine 2010, 268:516-529
Inhibition of platelet activation by ADP-receptor antagonists
ADP-receptor antagonists bind irreversibly (clopidogrel and prasugrel) or reversibly (ticagrelor and cangrelor)
to the P2Y12 receptor, thereby inhibiting Ca2+ mobilization and activation of the GPIIb/IIIa receptor.
Inhibition of Ca2+ mobilization reduces activation of PLA2, the enzyme that promotes release of arachidonic
acid from the cell membrane, which is necessary for TXA2 production. Decreased Ca2+ mobilization also
reduces secretion of vasoactive and proaggregatory substances from platelet granules. Reduced activation
of the GPIIb/IIIa receptor prevents conformational changes that result in platelet aggregation.
Acetylsalycylic acid binds irreversibly to COX-1, thereby blocking the synthesis of TXA2. Clopidogrel and
prasugrel are prodrugs that require either a two-step (clopidogrel) or a one-step (prasugrel) conversion to
their active compounds by hepatic cytochrome P450 enzymes. Ticagrelor and cangrelor are both active
compounds requiring no hepatic biotransformation before binding to the P2Y12 receptor. Cangrelor is
administered intravenously, bypassing intestinal absorption.
Paikin, J. S. et al. (2010) New antithrombotic agents—insights from clinical trials
Nat. Rev. Cardiol. doi:10.1038/nrcardio.2010.101
Primary results of the PLATO (Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes)
trial (ticagrelor vs. clopidogrel in acute coronary syndromes). Cumulative KaplanMeier estimates of the rate of the primary efficacy end point (death from vascular
causes, myocardial infarction, or stroke) for ticagrelor and clopidogrel at 12 months
No significant difference in the rates of major
bleeding was found between the groups
receiving ticagrelor or clopidogrel, although
ticagrelor was associated with a higher rate
of major bleeding not related to CABG
(coronary artery bypass graft). In addition,
rates of fatal intracranial bleeds, although
low, were more common with ticagrelor
Predefined hierarchical testing of secondary
end points showed significant differences in
the rates (lower in ticagrelor treated group) of
MI alone and death from vascular causes but
not stroke alone. The rate of death from any
cause was also reduced with ticagrelor
The most common adverse effect with
ticagrelor in this study was dyspnea.
Although there were also more frequent
episodes of ventricular pauses ≥ 3 seconds
Primary results of the PLATO (Study with
of Platelet
Inhibition
and the
Patient
ticagrelor
during
firstOutcomes)
week of
trial (ticagrelor vs. clopidogrel in acutetreatment
coronarycompared
syndromes).
withCumulative
clopidogrel,Kaplanby 30
Meier estimates of the rate of the primary
end point were
(deathnot
from
vascular
days efficacy
the differences
statistically
causes, myocardial infarction, or stroke)
for ticagrelor and clopidogrel at 12 months
significant
Antiaggreganti piastrinici
Antagonisti recettori GPIIb/IIa
Farmaci che inibiscono un punto chiave sul
quale convergono tutte le vie dell’attivazione
piastrinica
Abiciximab
• Si lega irreversibilmente a GPIIb/IIIa (durata
d’azione piu’ lunga della sua breve t½ di 30 min)
• S.e.v. (bolo iniziale, poi infusione continua)
• Riduce aggregazione piastrinica >90% (effetti
rapidi, ma attivita’ piastrinica ripristinata 48 h
dopo cessazione infusione)
Tirofiban
• Si lega reversibilmente a GPIIb/IIIa (t½ di 2 h)
• Infusione continua; aggregazione riprende piu’
rapidamente che con abiciximab
Abiciximab
Proprieta farmacologiche ed effetti collaterali
Utilizzato in combinazione con l`angioplastica
percutanea per la trombosi coronarica
Usato insieme all`aspirina ed all`eparina e` molto
efficace nella prevenzione della ristenosi e
dell`infarto del miocardio ricorrente
Il principale effetto collaterale e` rappresentato
dall`emorragia
Eptifibatide e tirofiban
Proprieta farmacologiche ed effetti collaterali
Epitifibatide e` un peptide ciclico
Tirofiban e` un non-pepetide
Entrambi bloccano lo stesso sito per il fibrinogeno
sul recettore αIIbβ3
Hanno una breve durata d`azione
Somministrati insieme ad aspirina (eptifibatide) ed
eparina (eptifibatide, tirofiban)
Il rischio di emorragia
collaterale piu` importante
rappresenta
l`effetto
Antiaggreganti piastrinici
Dipiridamolo
Interferisce con la funzione piastrinica aumentando le concentrazioni di
nucleotidi ciclici (es. cAMP, cGMP) – effetto mediato da inibizione PDE e/o
blocco ricaptazione adenosina che a sua volta attiva recettori A2)
Dipiridamolo
utilizzato
anche
come
stress
farmacologico
per
la
circolazione coronarica, al
fine
di
individuare
un’ischemia miocardica in
pazienti che non sono in
grado di effettuare attivita’
fisica (basato su fenomeno
del furto coronarico)
Antiaggreganti piastrinici
Usi clinici:
• Prevenzione dell’ictus embolico e di TIA
• Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico
• Prevenzione dell’infarto miocardico in presenza di
angina o di una malattia vascolare periferica
• Prevenzione primaria della cardiopatia ischemica nei
pazienti con ipertensione che hanno un rischio di
malattia cardiovascolare > 20 % nell’arco di 10 anni
• Inibizione coagulazione nella circolazione extracorporea
• Riduzione complicanze ischemiche da chirurgia vasale
(es. inserimento di stent coronarico)
Agenti fibrinolitici
Agenti fibrinolitici
L’efficacia di qualsiasi farmaco fibrinolitico dipende dall’eta’ del trombo (maggiore efficacia contro trombi
recenti) e dalla superficie del trombo esposta al farmaco
Agenti fibrinolitici
L’efficacia di qualsiasi farmaco fibrinolitico dipende dall’eta’ del trombo (maggiore efficacia contro trombi
recenti) e dalla superficie del trombo esposta al farmaco
Ha emivita (1 h) piu’ lunga di alteplase e
reteplase (0.5 h), ma simile a tenecteplase
Forme modificate del t-PA, rispetto al quale
mostrano una maggiore durata d’azione
(reteplase, tenecteplase) e una minore
suscettibilita’ ai PAI (tenecteplase)
Agenti fibrinolitici
Farmacocinetica
• Somministrazione i.v. o i.a.
• Plasminogeno-streptokinasi
degradato
sanguigno; streptokinasi libera eliminata
prodotto da precedenti esposizione o
streptococco (Ab possono persistere con
per diversi anni)
nel
circolo
anche da Ab
infezione da
titolo elevato
• Alteplasi e analoghi metabolizzati nel fegato
• Streptokinasi ha un’inizio d’azione + lento (bassa velocita’
di associazione con plasminogeno) rispetto ad alteplasi e
analoghi
Agenti fibrinolitici
Effetti indesiderati
• Emorragia (generalmente lieve ma puo’ essere grave) –
contrastata da antifibrinolitici o trasfusione di plasma
fresco congelato
• Ipotensione (dose dipendente per rilascio di BK); +
frequente con streptokinasi
• Reazioni allergiche; + frequente con streptokinasi
Agenti fibrinolitici
Usi clinici
• Infarto miocardio acuto
• Ictus ischemico
• Tromboembolia arteriosa periferica
• Embolia polmonare o trombosi venosa profonda
Agenti fibrinolitici
Usi clinici
• Streptokinasi di solito utilizzata per infusione breve (1 ora) per
trattamento dell’occlusione coronarica (per occlusioni arteriose
periferiche o per embolismo polmonare possono essere effettuate
infusioni + lunghe)
• Alteplasi (emivita breve) utilizzata per infusione lunga (3-24h); se
obiettivo e’ lisi di un trombo coronarico, e’ necessaria terapia
anticoagulante con eparina per le successuve 48 h (per ridurre
rischio di riocclusione)
• Reteplase somministrato in bolo di due iniezioni a distanza di 90 min,
il tenecteplase come singolo bolo; eparina somministrata anche dopo
reteplase e tenecteplase