La ricerca scientifica bio-medica: due o tre esempi per il nostro futuro.

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tre esempi per il nostro futuro.
di Giancarlo Abbate.
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In un articolo del luglio scorso ho parlato del Centro Internazionale di
Ingegneria Genetica e Biotecnologie (ICGEB) di Trieste, descrivendone in breve
l'attività di ricerca e di alta formazione. Il Direttore Generale di ICGEB è il
professore Francisco Baralle, argentino, ed il Direttore della Componente
Trieste del Centro è il professore Mauro Giacca, italiano. Non è un caso che, a
suo tempo, la scelta per questi incarichi sia caduta su questi due scienziati.
Potete controllare la loro reputazione, il loro ranking internazionale se
preferite, con qualunque metodo, bibliometrico (h-index, numero di
pubblicazioni, citazioni), conferenze internazionali, fondi acquisiti per
progetti di ricerca, opinioni dei colleghi, il risultato sarà sempre lo stesso:
eccellenza scientifica. Perciò non è un caso che, tra i risultati scientifici
di alto valore ottenuti dai ricercatori di ICGEB negli ultimi anni, due
estremamente rilevanti e promettenti per le implicazioni in campo medico siano
usciti proprio dai due gruppi diretti da Baralle e Giacca.
Il prof. Baralle mi ha descritto le implicazioni che la sua ricerca sui
processi biochimici che coinvolgono alcune molecole come acidi nucleici e
specifiche proteine potrà avere sulla comprensione di alcune malattie neuro degenerative e, di conseguenza, sulla possibilità di intervenire direttamente
sulla causa di queste malattie. Il Prof. Giacca mi ha parlato di come è
riuscito a selezionare un certo numero di micro-RNA (piccole porzioni della
molecola di RNA) che gli hanno permesso di rigenerare porzioni di muscolo
cardiaco danneggiato da un infarto, riportandolo ad una situazione molto vicina
a quella pre-infarto e delle prospettive terapeutiche a medio e lungo termine
delle sue ricerche.
SLA ed altre malattie neuro-degenerative.
L'RNA è la molecola che trasferisce le informazioni genetiche del DNA nel
meccanismo che fabbrica le proteine. Alcune proteine a loro volta sono
responsabili del giusto funzionamento dell'RNA, in particolare ad esempio della
corretta eliminazione dalla catena dell'RNA di tutte quelle parti che non
servono alla produzione delle proteine (non codificano), questa operazione si
chiama “splicing”. Una decina di anni fa, il gruppo di ricerca del Prof.
Baralle studiando questo fenomeno dello splicing ha ipotizzato che una proteina
(chiamata TDP-43) potesse essere coinvolta nello splicing dell'RNA e nei suoi
“errori” connessi con le malattie neuro-degenerative ed ha quindi studiato in
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dettaglio il comportamento della TDP-43. Alcuni anni dopo, un gruppo di
patologi in Pennsylvania ha identificato agglomerati di questa proteina nelle
inclusioni cerebrali di malati di SLA (sclerosi laterale amiotrofica) e demenza
fronto-temporale, tanto che queste malattie sono state definite “TDP-43
proteinopatie”.
Grazie all'approfondita conoscenza pregressa su questa proteina, Baralle e
colleghi hanno iniziato uno studio sistematico, prima di modellistica, poi su
cellule in vitro, ed in vivo sui moscerini della frutta (drosofila), infine su
topi. Baralle esclude che mutazioni genetiche della proteina possano essere la
causa della malattia, esclude anche che gli aggregati possano avvelenare e
quindi uccidere i moto-neuroni (i neuroni che attivano la funzionalità
muscolare), la sua conclusione invece è che la mancanza della proteina dal
nucleo della cellula (sua sede naturale) inibisca la funzionalità dei neuroni.
Lo schema proposto, confermato dagli studi effettuati, è il seguente: un evento
esterno, potrebbe essere anche un farmaco assunto in dosi eccessive, genera un
aggregato di proteine, questo aggregato si auto-alimenta e tende a crescere
(come i prioni della mucca pazza) sequestrando tutte le proteine dal nucleo,
interrompendo l'alimentazione dei moto-neuroni che smettono di funzionare,
originando così il deperimento del muscolo.
Tuttavia il processo, sia in vitro, sia sui moscerini e topi, è reversibile. Il
moscerino privato della proteina ha subìto una paralisi ma ha ripreso la
funzionalità muscolare una volta reintrodotta la proteina. Il passo successivo
è trovare il modo di evitare la formazione o la crescita degli aggregati, cosa
già riuscita in vitro grazie all'uso di sostanze chimiche (tra cui alcuni
farmaci già utilizzati per altri scopi) ed in fase di avanzata sperimentazione
sui moscerini. La sperimentazione sui topi, pur iniziata da qualche anno,
necessita ancora di almeno un anno prima di dare indicazioni sicure, ad esempio
sulla non tossicità del farmaco. In conclusione, le indicazioni sono
estremamente interessanti; non posso e non voglio parlare di “speranze” per una
terapia efficace per la SLA ed altre TDP-43 proteinopatie, tuttavia possiamo
pensare che nell'arco di 2 o 3 anni le sperimentazioni di laboratorio saranno
terminate e, in caso di esito positivo, il farmaco (o i farmaci) selezionati
potranno essere ammessi ai “trial” clinici che, specialmente se i farmaci
fossero tra quelli già approvati per uso medico, potrebbero essere più brevi
del solito.
Rigenerazione del cuore.
L'obbiettivo degli studi del Prof. Giacca è la ricerca di una terapia
post-infarto del miocardio, in particolare cercare di rigenerare porzioni di
cuore che vengono perse in seguito ad un infarto. Uno su tre, il 33%: è questa
la frazione di persone che muore per malattie cardiache nel mondo e,
sorprendentemente, questa sta diventando, secondo un'indagine dell'OMS, la
prima causa di morte anche nei paesi in via di sviluppo. L'infarto,
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l'arteriosclerosi delle coronarie, l'alta pressione e le altre disfunzioni
cardiache provocano la morte di cellule cardiache, con la conseguente
diminuzione della capacità di pompaggio del cuore. Le cellule cardiache rimaste
vitali incrementano la loro attività per compensare la perdita, fino ad un
limite oltre il quale si sfiancano, il cuore si ingrossa e si produce nel
paziente una situazione di scompenso cardiaco. 15 milioni di nuovi casi
all'anno! Le cellule cardiache non si riproducono spontaneamente; questo fatto
è tuttora un mistero scientifico, prima della nascita circa il 40% di queste
cellule si replica ma dopo la nascita questa attività cessa quasi del tutto: in
una persona di 75 anni più della metà delle cellule del cuore sono esattamente
le stesse che aveva alla nascita (questo non avviene, ad esempio, nei pesci o
nelle salamandre ma non si sa ancora il perché).
Lo scopo di Giacca è quindi cercare un modo per “stimolare” la produzione di
nuove cellule cardiache. La sua prima riflessione è che molecole piccole, come
quelle usate comunemente dall'industria farmaceutica, non possono svolgere una
funzione così complessa come rimettere in moto la replicazione di una cellula.
L'idea è che questo compito possa essere svolto da molecole, chiamate
micro-RNA, prodotte da circa 2000 geni che sono presenti nel nostro DNA insieme
con gli altri 24000 che producono (codificano) invece proteine. I micro-RNA
sono quindi piccole catene di RNA, 21 o 22 nucleotidi, che possono appaiarsi a
parti diverse dell'RNA classico, quello che fa le proteine, cambiando così il
percorso metabolico o anche tutto il comportamento della cellula. Per fare un
esempio, è l'azione regolatoria dei micro-RNA che permette alle cellule di
specializzarsi in funzioni diverse. Attraverso uno screening robotizzato di
tutti i micro-RNA umani Giacca ed il suo team sono riusciti ad identificarne
circa 40 ed a selezionarne 6 o 7 capaci di indurre la rigenerazione di
cardiomiociti (le cellule di cui parliamo) in topi e ratti.
Negli animali a cui sono stati somministrati questi micro-RNA dopo l'infarto il
cuore si rigenera mediante la riproduzione cellulare e non mostra segni di
cicatrizzazione post-infarto. Due tecniche di somministrazione sono state messe
a punto, la prima consiste nella sintesi chimica delle molecole e successiva
iniezione nell'animale, la seconda, più efficace, nella introduzione dei geni
che producono quelle molecole di micro-RNA in virus modificati che poi si
attaccano ai cardiomiciti rilasciando in situ le molecole che stimolano la
rigenerazione. Attualmente nel laboratorio di Giacca stanno completando
l'identificazione dell'intero cammino biochimico che porta alla rigenerazione
delle cellule.
Il piano per i prossimi 2-3 anni è di continuare la sperimentazione sui piccoli
animali e su modelli di cuore di grandi animali in particolare per gli aspetti
legati alla sicurezza, cioè escludere assolutamente che molecole che stimolano
la crescita di cardiomiciti possano stimolare anche la crescita, ovviamente non
voluta, di altre cellule. Se tutto andrà bene, si potrà poi pensare all'avvio
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della fase 1 della sperimentazione medica, cioè sempre della fase che si occupa
della sicurezza piuttosto che dell'efficacia del farmaco. Non è quindi
impensabile che in un arco di tempo dai 6 ai 10 anni si possa arrivare ad una
cura ufficialmente approvata, basata su questi risultati. Sarebbe un risultato
atteso da molto tempo, considerando che l'ultima classe di farmaci cardiaci
approvata risale ad esattamente 20 anni fa!
Dall'India un vaccino per la malaria.
Da Wikipedia: “… la malaria è la malattia parassitaria più dannosa per gli
esseri umani e uccide più bambini in tutto il mondo di qualsiasi altra malattia
infettiva. … Mentre non esistono vaccini efficaci per nessuno delle sei o più
specie di 'Plasmodium' che causano la malaria umana, ecc. …”.
Il gruppo del Prof. Virander Singh Chauhan, direttore della Sede di New Delhi
dell'ICGEB, ha completato la fase di ricerca scientifica su un vaccino per le
due specie più pericolose di plasmodium, cioè il p. falciparum ed il p. vivax,
e la fase 1 dei trial clinici è già in corso. Il plasmodium che causa la
malaria è un protozoo iniettato negli esseri umani dalla zanzara Anopheles.
Questo cattivissimo oggetto microscopico cambia rapidamente di conformazione
molecolare, come i virus dell'HIV o dell'influenza, rendendo estremamente
difficile la ricerca di un antigene che possa essere realmente efficace per
realizzare un vaccino. I ricercatori indiani sono riusciti a trovare un
antigene “nascosto” che si mostra al protozoo solo per brevi istanti e, di
conseguenza, le mutazioni genetiche del plasmodium non riescono ad aggirarlo e
a neutralizzarlo.
L'antigene, o meglio una certa miscela di questi antigeni, si è mostrato
efficace nell'aggredire il protozoo sia in vitro che negli animali e c'è una
fondata speranza che possa essere altrettanto efficace nell'uomo. L'efficacia
aspettata non è totale, cioè sul 100% della popolazione a cui è somministrato
il vaccino, ma, sulla base dei risultati ottenuti, si pensa di diminuire
l'impatto della malattia di circa il 70%. Un problema tuttora aperto per
passare alle fasi successive della sperimentazione clinica (trials) è quello di
trovare l'adiuvante migliore: in effetti la Glaxo avrebbe già questo adiuvante
ma non lo mette a disposizione se non previa concessione dell'esclusiva del
brevetto del vaccino, cosa che non è consentita dalle attuali regole
dell'ICGEB. La Bill & Melinda Gates Foundation, che ha finanziato questa
ricerca, sta ora provvedendo a creare una società di interfaccia, tra ICGEB e
Glaxo, per poter risolvere questo problema ed avvicinare quindi il momento in
cui il vaccino sarà disponibile.
Commento finale
Come ho già scritto nel precedente articolo su ICGEB, il finanziamento
ordinario di questo centro è assicurato quasi esclusivamente da fondi del
Ministero degli Affari Esteri italiano. E' un vanto, di cui l'Italia deve
andare giustamente fiera, che grazie al contributo del MAE, proveniente quindi
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dalle tasse degli italiani, possa esistere un centro internazionale di ricerca
la cui attività, i cui risultati potranno portare enormi benefici, in termini
di vite umane, a tutta l'umanità. Mentre scrivo è ancora alta l'eco della
tragedia delle Filippine ed ho la certezza che il MAE interverrà con aiuti
umanitari per alleviare di un poco sofferenze che si annunciano enormi. Sono
soldi pubblici ben spesi, non servono a pagare pensioni d'oro né tantomeno
champagne generosamente offerto da qualche assessore regionale (con soldi non
suoi). E' un obbligo morale, nonché un investimento sul futuro, per il Governo
Italiano sostenere ed aumentare questi finanziamenti, per aiuti umanitari e per
la ricerca pubblica, nazionale ed internazionale, con l'unico vincolo dei
controlli sulle modalità di spesa e sull'efficacia delle rispettive attività.
iMille.org – Direttore Raoul Minetti
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