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“Il ruolo del farmacista nelle malattie polmonari e l’aerosolterapia: patologia, farmacologia e gestione degli apparecchi medicali” parte 2a Giovanni Coniglio - Arezzo DIAGNOSI Roma – Federfarma ROMA 1 – 15 Ottobre 2012 8 - 22 Ottobre 2012 Limitazione del flusso aereo nella BPCO Fattori irreversibili Fattori reversibili Riduzione del flusso aereo nell’asma Spirometria: manovra di espirazione forzata Il parametro più usato per misurare il flusso ed il grado di ostruzione bronchiale è il VEMS ( FEV-1) in stretta correlazione con il diametro delle vie aeree: è il parametro più riproducibile La quantità di aria espirata nel 1° secondo = FEV-1 ( VEMS ) Espirazione forzata • Un soggetto normale espira nei primi: – 0,5 secondi 50%-60% della FVC – 1° secondo 75%-85% della FVC – 2° secondo 94% circa della FVC – 3° secondo 97% circa della FVC – 4° secondo 100% della FVC e la manovra espiratoria è completata Misuratori di respiro Misuratore di Picco di flusso espiratorio Misuratore del Fev-1 Fev-1 ridotto nell’asma spiro Test di reversibilità con salbutamolo 400 mcg Nuova spirometria dopo 20 minuti La reversibilità è significativa se il Fev-1 ( Vems ) migliora del 12% o di 200 ml Presenza di reversibilità nell’asma spiro La reversibilità è significativa se il Fev-1 ( Vems ) migliora di 200 ml o del 12% Fev-1 ridotto nella BPCO Assenza di reversibilità nella BPCO Asma BPCO • Un processo cronico che presenta episodi di attenuazione e di acuzie • Un processo cronico progressivo • Infiammazione eosinofila • Infiammazione neutrofila • Caratteristica reversibilità • Caratteristica mancanza di reversibilità • Presenza ( non sempre ) di un’allergia sottostante • Nella gran parte età “ giovanile “ • età adulta Classificazione spirometrica(*) di gravità della BPCO Molti fumatori interpretano la tosse come “ normale “ reazione al fumo STADIO CARATTERISTICHE I LIEVE VEMS ≥ 80% del teorico II MODERATA 50% ≤ VEMS < 80% III GRAVE 30% ≤ VEMS < 50% IV MOLTO GRAVE VEMS < 30% del teorico o VEMS < 50% del teorico in presenza di insufficienza respiratoria (PaO2 < 60 mmHg) (*) Basata sulla spirometria post-broncodilatatore © 2011 PROGETTO LIBRA • www.goldcopd.it 13 FEV1 (% del valore a 25 anni) Non fumatore o non suscettibile al fumo 100 75 Fumatore suscettibile Fumo sospeso a 45 anni 50 Invalidità 25 Fumo sospeso a 65 anni Morte 0 25 50 75 Età (anni) Fletcher et al., 1977 L’aumento della frequenza delle riacutizzazioni aumenta il rischio di mortalità nella BPCO Probabilità di sopravvivenza 1,0 0,8 A p<0,0002 0,6 B p=0,069 0,4 p<0,0001 C 0,2 0 0 10 20 30 40 Tempo (mesi) n=304 Soler-Cataluna JJ, et al. Thorax 2005;60:925–931 50 60 Gruppo A: assenza di riacutizzazioni acute Gruppo B: 1–2 riacutizzazioni acute Gruppo C: ≥3 riacutizzazioni acute 12 BMI – Indice di massa corporea - Kg/h ( m2 ) Weight loss is a prognostic factor in COPD 1.0 0.8 BMI > 29 Kg/m2 obesità Survival 0.6 BMI 24-29 Kg/m2 eccesso ponderale 0.4 BMI 20-24 Kg/m2 nella norma 0.2 BMI < 20 Kg/m2 denutrizione 0.0 0 6 12 18 24 Follow-up, months 30 36 42 48 La sezione trasversale della muscolatura di metà coscia costituisce un migliore indicatore di mortalità rispetto all’ indice di massa corporea nei pazienti con BPCO Circolo vizioso del paziente BPCO Flusso limitazione Iperinsufflazione dinamica Riduzione della capacità di esercizio Sedentarietà e decondizionamento Aumentata richiesta ventilatoria a parità di esercizio _ Sarà.. ma io respiro sempre male Il valore del FEV-1 è correlato alla mortalità Il fev-1 correla scarsamente con la dispnea e la capacità allo sforzo. La dispnea è dovuta all’ aumentata insufflazione polmonare Magnifico ! Il suo Fev-1 è migliorato Respirazione tranquilla nel normale Livello di riposo respiratorio a fine espirazione normale Capacità inspiratoria: Ci Inspirazione massimale possibile per la scarsa tensione della muscolatura Tensione/lunghezza ottimale Livello di riposo respiratorio Crisi di asma o Evoluzione in enfisema Respirazione ad alti volumi polmonari Nuovo livello di equilibrio respiratorio Livello di riposo respiratorio Aria trattenuta nel polmone Inflazione polmonare Capacità inspiratoria ridotta Capacità inspiratoria: Ci La muscolatura è già contratta e necessità di ulteriore lavoro per permettere l’inspirazione Respirazione ad alti volumi polmonari Nuovo livello di equilibrio respiratorio Aria trattenuta nel polmone Inflazione polmonare Livello di riposo respiratorio • La riduzione della capacità inspiratoria è associata ad una maggiore dispnea e ad una ridotta tolleranza allo sforzo Respirazione ad alti volumi polmonari Nuovo livello di equilibrio respiratorio Aria trattenuta nel polmone Inflazione polmonare Livello di riposo respiratorio Evoluzione in enfisema Legge di Poiseuille: P=Ů/r4 Raggio 1 cm Pressione spinta 1 cm H2O Flusso X Raggio 0,5 cm Pressione spinta 16 cm H2O Crisi di asma Giovanni Coniglio Arezzo Ovvero il flusso diminuisce di 16 volte nella espirazione Trazione compensatoria delle fibre elastiche durante la crisi asmatica Giovanni Coniglio Arezzo torace Assenza broncoste nosi Giovanni Coniglio Arezzo Respirazione ad alti volumi FEV-1 normale muscolatura contratta =dispnea Terapia Broncodilatatori Beta2-agonisti Anticolinergici Metilxantine ( teofillina e aminofillina ) Agiscono in modo diverso È quindi possibile combinare broncodilatatori per ottenere il massimo beneficio. Coinvolgimento muscolare è presente nell’asma e nella BPCO Broncodilatatori beta-agonisti Efficaci sia nell’asma, sia nella BPCO Non hanno azione sull’Enfisema Coinvolgimento muscolare è maggiore nell’asma rispetto alla BPCO Il miglioramento del FEV1 riduce la comorbilità cardiovascolare Cardiovascular mortality in COPD For every 10% decrease in FEV1 cardiovascular mortality increases by approximately 28% and non-fatal coronary event increases by approximately 20% in mild to moderate COPD. Anthonisen et al, Am J Respir Crit Care Med 2002 Beta2-agonisti 2- agonisti β2 agonisti Sistema parasimpatico -n. vago ( acetilcolina ) > contrazione M3 Gq Sistema simpatico ( adrenalina ) > rilasciamento 2 Gs Membrana cellulare cAMP 2 IP3 Canali del Calcio PKA Ca2+ Contrazione della muscolatura liscia Aumentano il trasporto ciliare di muco Scivolamento di filamenti di actina e miosina Β2 - agonisti a breve durata di azione Esordio di azione ( m ) Durata di azione ( h ) Salbutamolo 3–5 4–6 Fenoterolo 3–5 4–6 Terbutalina 3–5 4–6 Farmaci sintomatici , al bisogno per ridurre i sintomi per prevenire sintomi che possono essere scatenati da situazioni specifiche e note come l’esercizio ( sport ) , aria fredda , etc. Β2 - agonisti a lunga durata di azione Esordio di azione ( m ) Durata di azione ( h ) Salmeterolo 20 12 Formoterolo 3–5 12 Indacaterolo <5 > 24 Considerati come farmaci di mantenimento Utilità per prevenire i potenziali disturbi durante la notte salmete dur Salbutamolo completamente idrofilo per cui se va sulla membrana viene respinto; deve andare direttamente sulla tasca recettoriale idrofila CURVA DOSE - RISPOSTA DEI STIMOLANTI BETA – 2 - FARMACOCINETICA DEI FARMACI INALATI 20%- depositato nel polmone Circolazione sistemica 80% deglutita URINE FECI Dove sono i bersagli per i broncodilatatori? 1.0 Densità relativa Muscolatura liscia delle vie aeree 0.5 M3 recettori vagali β2 recettori 0 Trachea Bronchi Bronchioli Alveoli Carstairs et al, Am Rev Respir Dis 132: 541-7 (1985); Mak & Barnes, Am Rev Respir Dis 141:1559-1568 (1990);Jeffrey, p 80-108 in Asthma and Rhinitis, Blackwell Scientific (1995) Recettore Tessuto α1 Muscolatura liscia vascolare Contrazione I recettori beta2 sono i recettori adrenergici Muscolatura liscia genito-urinaria Contrazione predominanti nella muscolatura liscia bronchiale. Fegato Glicogenolisi –gluconeogenesi Muscolatura liscia intestinale Iperpolarizzazione e rilassamento Vi sono recettori beta2 adrenergici anche nel cuore Cuore Aumento della forza contrattile – aritmie α2 Risposte umano, pari al 10-50% del totale dei recettori adrenergici. I recettori beta1 adrenergici sono i Isole pancreatiche ( cellule β ) nel cuore umano. Diminuzione secrezione insulina recettori predominanti Piastrine Terminazioni nervose Muscolatura liscia vascolare Aggregazione Diminuito rilascio di nor-adrenalina Contrazione β 1 Cellule iuxtaglomerulari Cuore Aumento secrezione renina Aumento forza e frequenza di contrazione e velocità di conduzione nodo A-V β 2 Muscolatura liscia (vascolare- bronchiale gastrointestinale -genitourinaria ) Muscolatura scheletrica Fegato Cuore Cellule epitelio vie aeree Rilasciamento β 3 Tessuto adiposo Glicogenolisi,; captazione di potassio Glicogenolisi; gluconeogenesi Contrazione miocardio Aumento battito ciliare e clearance Lipolisi I recettori β2 sono ampiamente espressi lungo l’albero bronchiale Recettore Tessuto Risposte α1 Muscolatura liscia vascolare Muscolatura liscia genito-urinaria Fegato Muscolatura liscia intestinale Cuore Contrazione Contrazione Glicogenolisi –gluconeogenesi Iperpolarizzazione e rilassamento Aumento della forza contrattile – aritmie α2 Isole pancreatiche ( cellule β ) Piastrine Terminazioni nervose Muscolatura liscia vascolare Diminuzione secrezione insulina Aggregazione Diminuito rilascio di nor-adrenalina Contrazione β 1 Cellule iuxtaglomerulari Cuore β 2 Muscolatura liscia (vascolare- bronchiale gastrointestinale -genitourinaria ) Muscolatura scheletrica Fegato Cuore Cellule epitelio vie aeree Rilassamento Tessuto adiposo Lipolisi β 3 Aumento secrezione renina Tremori - crampi Aumento forza e frequenza di contrazione e velocità di conduzione nodo A-V Glicogenolisi,; captazione di potassio Glicogenolisi; gluconeogenesi Contrazione miocardio Aumento battito ciliare e clearance Recettore Tessuto Risposte α1 Muscolatura liscia vascolare Muscolatura liscia genito-urinaria Fegato Muscolatura liscia intestinale Cuore Contrazione Contrazione Glicogenolisi –gluconeogenesi Iperpolarizzazione e rilassamento Aumento della forza contrattile – aritmie α2 Isole pancreatiche ( cellule β ) Piastrine Terminazioni nervose Muscolatura liscia vascolare Diminuzione secrezione insulina Aggregazione Diminuito rilascio di nor-adrenalina Contrazione β 1 Cellule iuxtaglomerulari Cuore Aumento secrezione renina Aumento forza e frequenza di contrazione e velocità di conduzione nodo A-V β 2 aumento del glucosio diminuzione del potassio Muscolatura liscia (vascolare- bronchiale Ev ! Rilassamento gastrointestinale -genitourinaria ) Muscolatura scheletrica Glicogenolisi,; captazione di potassio Fegato Glicogenolisi; gluconeogenesi Cuore Contrazione miocardio Hypokalemic effects of indacaterol may be Cellule epitelio vie aeree Aumento battito ciliare e clearance β 3 Tessuto adiposo potentiated in patients using diuretics, Lipolisi steroids or xanthine derivatives Recettore Tessuto α1 Muscolatura liscia vascolare Contrazione Muscolatura liscia genito-urinaria Contrazione Fegato Glicogenolisi –gluconeogenesi selettività β 1 / 2 – agonista non è mai e rilassamento Muscolatura lisciaLa intestinale Iperpolarizzazione assoluta e viene persa a concentrazioni Cuore Aumento della forza contrattile – aritmie elevate α2 Isole pancreatiche ( cellule β ) Piastrine Terminazioni nervose Muscolatura liscia vascolare Diminuzione secrezione insulina Aggregazione Diminuito rilascio di nor-adrenalina Contrazione β 1 Cellule iuxtaglomerulari Cuore Aumento secrezione renina Aumento forza e frequenza di contrazione e velocità di conduzione nodo A-V β 2 β 3 Risposte Tachicardia Muscolatura liscia (vascolarebronchiale Rilassamento Aritmia ed ischemia in cardiopatici gastrointestinale -genitourinaria Ev !) Muscolatura scheletrica Fegato Cuore Cellule epitelio vie aeree Glicogenolisi,; captazione di potassio Glicogenolisi; gluconeogenesi Contrazione miocardio Aumento battito ciliare e clearance Tessuto adiposo Lipolisi Questi effetti collaterali possono durare per alcuni minuti e possono andare via dopo pochi giorni di uso regolare. A volte gli effetti collaterali persistono e potrebbe essere necessario sospendere il farmaco e provarne un altro tipo. Talvolta sono espressione di un abuso del farmaco o di una non corretta somministrazione. Spesso questi effetti si verificano perché gran parte del farmaco non viene inalato in modo corretto e rimane nel cavo orale. Talvolta vi è un effetto paradosso del farmaco, con peggioramento sintomatologico. Anticolinergici Sistema parasimpatico -n. vago ( acetilcolina ) > contrazione M3 Gq Sistema simpatico ( adrenalina ) > rilasciamento 2 Gs Membrana cellulare cAMP 2 IP3 Canali del Calcio PKA Ca2+ Contrazione della muscolatura liscia Scivolamento di filamenti di actina e miosina Anticolinergici Esordio di azione ( m ) Durata di azione ( h ) ipratropio bromuro 15 – 20 6-8 ossitropio bromuro 15 - 20 7–9 Tiotropio 20 - 30 24 ATEM OXIVENT Anticolinergici I farmaci anticolinergici agiscono in modo diverso dai dai beta-agonisti. Inoltre mentre i beta-agonisti sono indirizzati prevalentemente verso la muscolatura dei bronchioli ( piccole vie aeree ), gli anticolinergici sono diretti verso la muscolatura dei bronchi ( vie aeree più grandi ). Inibiscono i recettori muscarinici bloccando il sistema nervoso parasimpatico Riducono le secrezioni di muco denso Limitato impiego nell’asma Minori effetti collaterali rispetto ai beta-agonisti: secchezza delle fauci visione offuscata ( qualora il medicamento venga a contatto con gli occhi) peggioramento del glaucoma tosse secca. Gli uomini con problemi di prostata possono avere maggiore difficoltà urinaria . Meccanismo d’azione della teofillina Inibizione della fosfodiesterasi Sistema parasimpatico -n. vago ( acetilcolina ) > contrazione Sistema simpatico ( adrenalina ) > rilasciamento M3 Gq 2 cAMP 2 5AMP IP3 Gs fosfodiesterasi Canali del Calcio Membrana cellulare accumulo di cAMP PKA Ca2+ Contrazione della muscolatura liscia Scivolamento di filamenti di actina e miosina Teofillina Breve durata d'azione ( 6-12 ore ) Es. : Theo Dur, Theolair … Lunga durata d’azione ( 24 ore ) Es. : Theo-24, Theolair ritardo .. I dosaggi di teofillina richiedono una gestione attenta per i potenziali gravi effetti collaterali nel sovradosaggio. 7 mg/ Kg / die Teofillinemia. Essa è influenzata, oltre che da vari farmaci, anche dal fumo, alcool, infezioni virali e scompenso cardiaco. I più comuni effetti collaterali sono : tremore, nausea, mal di testa, vertigini; Pirosi , perdita di appetito, irrequietezza, nervosismo e insonnia. Effetti collaterali più gravi: Vomito Aritmie Crisi epilettiche Assunta a stomaco vuoto, 1 ora prima o 2 ore dopo un pasto; con il cibo se si verifica un mal di stomaco Steroidi Meccanismo di azione – azione tardiva Biotrasformazione • Metabolismo di primo passaggio: – Fluticasone propionato – Triamcinolone acetonide – Budesonide – Beclometasone 99% 89% 89% 70% Giovanni Coniglio Arezzo Effetti dei corticosteroidi a livello cellulare Cellule infiammatorie FONDAMENTALI NELL’ ASMA Eosinofilo Cellule strutturali Cellula epiteliale Numero (apoptosi) Citochine Mediatori Linfocita T Cellula endoteliale Citochine Permeabilità Mastocito Numero Glucocorticoidi Muscolo liscio delle vie aeree Macrofago 2-recettori Citochine Ghiandola mucogena Cellula dendritica Numero Secrezione di muco Effetti dei corticosteroidi a livello cellulare Cellule infiammatorie FONDAMENTALI NELL’ ASMA Eosinofilo Numero (apoptosi) Linfocita T Citochine Cellule strutturali Cellula epiteliale Blak blok L’uso dei broncodilatatori Citochine Mediatori senza associazione con i cortisonici espone l’asmatico a morte Cellula endoteliale Permeabilità Mastocito Numero Glucocorticoidi Muscolo liscio delle vie aeree Macrofago 2-recettori Citochine Ghiandola mucogena Cellula dendritica Numero Secrezione di muco Scarsa efficacia nella BPCO Lack of effect of inhaled corticosteroids on airway inflammation in COPD Culpitt et al., AJRCCM 1999 ISEEC: gli ICS migliorano la sopravvivenza Probabilità di sopravvivenza 1,00 Rischio relativo di mortalità da tutte le cause inferiore del 27% 0,95 0,90 0,85 Hazard ratio: 0,73a (IC 95%: 0,55–0,96) p=0,039 ICS Placebo 0,80 0 1 2 Follow-up (anni) 3 4 aStratificato in funzione dei singoli studi e aggiustato per età, sesso, FEV1 basale post-broncodilatatore (% del previsto), abitudine al fumo basale e BMI; n=5085 Sin DD, et al. Thorax 2005;60:992–997 22 Effetti collaterali dei corticosteroidi inalatori • effetti locali (dose-dipendenti) • disfonia e raucedine (fino al 20%) • candidosi del cavo orale • tosse e broncocostrizione (da eccipienti) Questi effetti collaterali possono essere spesso evitati o ridotti sciacquando la bocca dopo l'assunzione del farmaco o utilizzando un distanziatore. • effetti generali • per dosi superiori a • 800-1000 mcg al giorno in adulti • 400-500 mcg al giorno in bambini • soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisario • aumento del turnover dell’osso • assottigliamento cutaneo con fragilità vascolare • cataratta post-capsulare (?) • glaucoma (?) EFFETTO Effetti terapeutici Effetti collaterali CORTICOSTEROIDE INALATORIO DOSE Caratteristiche cliniche dell’eccesso di glucocorticoidi ( per via generale ) CARATTERISTICA Aumento di peso Faccia a luna piena (moon facies) Ipertensione Strie violacee Irsutismo Intolleranza al glucosio Debolezza muscolare prossimale Pletora Irregolarità mestruali Acne Facilità alle ecchimosi Osteopenia Edema dipendente Iperpigmentazione Alcalosi ipokaliemica Effetti collaterali ad alte dosi di steroidi in forma di compresse ( o di piccole dosi somministrate per lunghi periodi di tempo) FREQUENZA (%) 90 75 75 65 65 65 60 60 60 40 40 40 40 20 15 Farmaci in combinazione Interazioni fra corticosteroidi e beta2-agonisti a livello cellulare Corticosteroide Recettore dei glucocorticoidi 2-agonista 2-adrenocettori + + Effetto anti-infiammatorio Broncodilatazione Barnes PJ, Eur Respir J 2002;19:182 La frequenza della somministrazione condiziona l’aderenza al trattamento aderenza regime 87% 1 somministrazione/dì 81% 2 somministrazioni/dì 77% 3 somministrazioni/dì 39% 4 somministrazioni/dì Cramer et al. - JAMA, 1989 Farmaci di combinazione per via inalatoria I più comuni: • beta-agonista a breve durata d'azione - anticolinergico a breve durata d'azione. solo come farmaci al bisogno e non nella terapia di mantenimento possono essere associati ad un aumentato rischio di eventi cardiovascolari fenoterolo/ipatropio salbutamolo/ipatropio DUOVENT BREVA • beta-agonisti a lunga durata d'azione e corticosteroidi per via inalatoria. salmeterolo/ fluticasone formoterolo/ budesonide formoterolo/beclometasone ALIFLUS – SERETIDE SINESTIC FOSTER – INUVER Anti-Leucotrieni MONTEGEN LUKASM Non esiste alcun trattamento per ripristinare il danno bronchiale o alveolare ( enfisema ), danno che è permanente Smettere di fumare - primo trattamento più importante -. può verificarsi un certo miglioramento sulla base di quanto danno è stato procurato al polmone Trattamenti vs controlli Terapie di primo livello Bupropione ( zyban ) Gomme alla nicotina Cerotti alla nicotina Inalatori di nicotina Compresse alla nicotina Spray alla nicotina Consigli del medico, breve counseling individuale Programmi di gruppo Counseling telefonico Terapie di secondo livello Clonidina (catapresan) Nortriptilina ( noritren ) Altre terapie Materiale di auto-aiuto Inibitori del fumo Naltrexone (nalorex) Ipnoterapia Agopunture Pazienti ospedalizzati www.cochrane.org Note necessaria prescrizione automedicazione automedicazione necessaria prescrizione (autom. in Italia) automedicazione necessaria prescrizione (non disp. in Italia) differenza assoluta nel tasso di cess. =2.5% <10’ più contatto telefonico attivo Efficacia (Odds Ratio) 2.1 1.7 1.8 2.1 2.0 2.3 1.7 1.6 2 1.4 necessaria prescrizione necessaria prescrizione 1.9 2.8 solo individualizzato Fumo rapido. Non conclusivo Antagonisti oppioidi 1.4 2 No evidenze No evidenze No evidenze 1.8 Vs agopuntura fittizia + un mese di follow-up Fra i nuovi farmaci, la vareniclina ( Champix ) potrebbe avere un effetto terapeutico aggiuntivo rispetto alle terapie farmacologiche attualmente disponibili nel promuovere la cessazione della abitudine al fumo. Una recente metanalisi ha evidenziato che la vareniclina aumenta la probabilità di smettere di fumare di circa tre volte rispetto al placebo ( astinenza continua a 12 mesi OR 3.22
