Struttura di IL-2 - Corsi di Studio del Dipartimento di Biotecnologie

Università degli studi di Torino
Anno Accademico 2006/2007
Corso di Laurea Specialistica in Biotecnologie Molecolari
Presentazione di Immunologia Molecolare
Interleuchina-2
Silvia Costa
Interleuchina-2
• Scoperta nel 1975
• Proteina di 15kD
• Classificazione:
• STRUTTURALE: a catena corta
• IN BASE ALLA SUBUNITA’ RECETTORIALE: IL-2Rγ
• FUNZIONALE: risposta adattativa
Gaffen S.L. et al., Owerview of interleukin-2 function, production and clinical applications, Cytokine, 28:109, 2004
Struttura di IL-2
1-Locus genico
2-Struttura proteica
con 4α-eliche
tipica della
famiglia delle
citochine di tipo I
Gaffen S.L. et al., Owerview of interleukin-2 function, production and clinical applications, Cytokine, 28:109, 2004
Struttura di IL-2
3-Sito di legame
della proteina
Wang X. et al., Structure of the Quaternary Complex of Interleukin-2 with its α, β, and γc Receptors, Science, 310:1159, 2005
Secrezione di IL-2 da parte di:
• Cellule CD4+ T attivate
• Cellule CD8+ T attivate
• Cellule Thelper 1
In minor quantità da:
• Linfociti B
• Cellule Dendritiche
Gaffen S.L. et al., Owerview of interleukin-2 function, production and clinical applications, Cytokine, 28:109, 2004
Sintesi di IL-2
Otc-1
Gaffen S.L. et al., Owerview of interleukin-2 function, production and clinical applications, Cytokine, 28:109, 2004
Sintesi di IL-2
Promotore prossimale di IL-2
Gaffen S.L. et al., Owerview of interleukin-2 function, production and clinical applications, Cytokine, 28:109, 2004
Regolazione di IL-2
1-A livello trascrizionale:
– Combinazione di più fattori di trascrizione
– Struttura della cromatina
– mRNA: AREs e CIS elements
2-Inibitori naturali:
– CTLA-4
– Glucocorticoidi
– sIL-2Rα
3-Stimolatore naturale:
– Il-2
Gaffen S.L. et al., Owerview of interleukin-2 function, production and clinical applications, Cytokine, 28:109, 2004
Azione di IL-2
Granucci F. et al., IL-2 mediates adjuvant effect of dendritic cells, TRENDS in Immunology, 23:169, 200
Azione di IL-2
Nella risposta innata:
•Maturazione delle DC
•Proliferazione delle cellule NK
Nella risposta adattativa:
•Mantenimento dell’omeostasi dei Linfociti T
•Aiuto nella secrezione di Ab nei Linfociti B
Gaffen S.L. et al., Owerview of interleukin-2 function, production and clinical applications, Cytokine, 28:109, 2004
Reaeli Y. et al., Biochemical Mechanism of IL-2-Regulated Fas-Mediated T Cell Apoptosis, Immunity, 8:615, 1998
Importanza clinica di IL-2
• HIV
• Malattie autoimmuni: -scleroderma
-artriti reumatoidi
• Epatite B
• Cancro
Gaffen S.L. et al., Owerview of interleukin-2 function, production and clinical applications, Cytokine, 28:109, 2004
Università degli studi di Torino
Anno Accademico 2006/2007
Corso di Laurea Specialistica in Biotecnologie Molecolari
Presentazione di Immunologia Molecolare
Interleuchina-15
Silvia Costa
Interleuchina-15
•
•
•
•
Scoperta nel 1994
Altamente conservata
Proteina di 15kD
Classificazione:
• STRUTTURALE: a catena corta
• IN BASE ALLA SUBUNITA’ RECETTORIALE: IL-2Rγ
• FUNZIONALE: risposta innata
Budagian V. et al., IL-15/IL-15 receptor biology: A guided tour through an expanding universe, Cytokine & Growth
Factor Reviews, 17:259, 2006
Struttura di IL-15
1-Sequenza genica
1
2
3 4 4a
5
6
7
8
Budagian V. et al., IL-15/IL-15 receptor biology: A guided tour through an expanding universe, Cytokine & Growth
Factor Reviews, 17:259, 2006
Struttura di IL-15
2-Struttura proteica
con 4α-eliche
tipica della
famiglia delle
citochine di tipo I
B
C
D
A
N
C
Lorenzen I. et al., The Structure of the Interleukin-15α
Receptor and its Implication for Ligand Binding, The
Journal of Biological Chemistry, 281:6642, 2006
Budagian V. et al., IL-15/IL-15 receptor biology: A guided tour through an expanding universe, Cytokine & Growth
Factor Reviews, 17:259, 2006
Struttura di IL-15
3-Sito di legame della proteina
IL-15Rα
IL-15
Lorenzen I. et al., The Structure of the Interleukin-15α Receptor and its Implication for Ligand Binding, The Journal of
Biological Chemistry, 281:6642, 2006
Espressione di IL-15
1-A livello trascrizionale:
L’mRNA è costitutivamente espresso in un
gran numero di tipi cellulari e tessuti.
2-A livello traduzionale:
La proteina è espressa solo in
•
•
•
•
monociti/macrofagi
cellule epiteliali
DC
fibroblasti
Budagian V. et al., IL-15/IL-15 receptor biology: A guided tour through an expanding universe, Cytokine & Growth
Factor Reviews, 17:259, 2006
Sintesi di IL-15
Bulfone-Paus S. et al., The interleukin-15/interleukin-15 receptor system as
a model for juxtacrine and reverse signaling, BioEssays, 28:362, 2006
Budagian V. et al., IL-15/IL-15 receptor biology: A guided tour through an expanding universe, Cytokine & Growth
Factor Reviews, 17:259, 2006
Sintesi di IL-15
Nishimura H.et al., A novel autoregolatory mechanism for transcriptional activation of the IL-15 gene by a nonsecretable
isoform of IL-15 generated by alternative splicing, FASEB J, 19:19, 2005
Regolazione dell’espressione di IL-15
• A livello trascrizionale:
– NF-kB
– IRF
• A livello traduzionale:
– AUGs multipli
– Peptide segnale
– Sito di clivaggio al C-terminale della
proteina
Budagian V. et al., IL-15/IL-15 receptor biology: A guided tour through an expanding universe, Cytokine & Growth
Factor Reviews, 17:259, 2006
Azione di IL-15
Su cellule del
Sistema Immunitario
Bulfone-Paus S. et al., The interleukin15/interleukin-15 receptor system as a model for
juxtacrine and reverse signaling, BioEssays,
28:362, 2006
Budagian V. et al., IL-15/IL-15 receptor biology: A guided tour through an expanding universe, Cytokine & Growth
Factor Reviews, 17:259, 2006
Azione di IL-15
Su cellule NON del
Sistema Immunitario
Budagian V. et al., IL-15/IL-15 receptor
biology: A guided tour through an expanding
universe, Cytokine & Growth Factor Reviews,
17:259, 2006
Importanza clinica di IL-15
•
•
•
•
Artriti reumatoidi
Malattie infiammatorie dell’intestino
Lupus erimatosi sistemica
Malattie autoimmuni: -Diabete Mellito
-Psoriasi
• Ipertensione ed arteriosclerosi
• Malattie muscolari
• Crescita tumorale
Budagian V. et al., IL-15/IL-15 receptor biology: A guided tour through an expanding universe, Cytokine & Growth
Factor Reviews, 17:259, 2006
Confronto tra IL-2 e IL-15
• SIMILITUDINI:
–
–
–
–
Appartengono alla famiglia di citochine di tipo I
Hanno una struttura con 4α-eliche
Hanno i recettori IL-2Rβ e IL-2Rγ/γc in comune
Hanno un’azione simile su cellule dello stesso tipo
• DIFFERENZE:
– IL-2 modula la risposta adattativa,
IL-15 ha uno spettro d’azione più vasto
– IL-2 viene regolata maggiormente a livello trascrizionale,
IL-15 a livello post-trascrizionale
Budagian V. et al., IL-15/IL-15 receptor biology: A guided tour through an expanding universe, Cytokine & Growth
Factor Reviews, 17:259, 2006
Bibliografia
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Gaffen S.L.. et al., Owerview of interleukin-2 function, production and clinical
applications, Cytokine, 28:109, 2004
Wang X. et al., Structure of the Quaternary Complex of Interleukin-2 with its α, β,
and γc Receptors, Science, 310:1159, 2005
Granucci F. et al., IL-2 mediates adjuvant effect of dendritic cells, TRENDS in
Immunology, 23:169, 2002
Reaeli Y. et al., Biochemical Mechanism of IL-2-Regulated Fas-Mediated T Cell
Apoptosis, Immunity, 8:615, 1998
Antony P.A. et al., CD4+CD25+ T Regularory Cells, Immunotherapy of Cancer,
and Interleukin-2, J. Immunother, 28:120, 2005
Budagian V. et al., IL-15/IL-15 receptor biology: A guided tour through an
expanding universe, Cytokine & Growth Factor Reviews, 17:259, 2006
Lorenzen I. et al., The Structure of the Interleukin-15α Receptor and its Implication
for Ligand Binding, The Journal of Biological Chemistry, 281:6642, 2006
•
Bulfone-Paus S. et al., The interleukin-15/interleukin-15 receptor system as a
model for juxtacrine and reverse signaling, BioEssays, 28:362, 2006
•
Nishimura H.et al., A novel autoregolatory mechanism for transcriptional activation
of the IL-15 gene by a nonsecretable isoform of IL-15 generated by alternative
splicing, FASEB J, 19:19, 2005