% risposta
100
Effetto terapeutico
Indice terapeutico
50
Effetto tossico
Margine di sicurezza
0
DE50
DE99
DL1 DL50
Dose mg/Kg
Indice terapeutico = DL50/DE50
Margine di sicurezza = DL1/DE99
effetto
Curva a campana
(bell-shaped curve)
[concentrazione]
La teoria dell’occupazione recettoriale
Una risposta è in relazione con la quantità di recettori occupati
teoria degli anni 30
KA
KD
Bmax
Risposta
(DR)
Tuttora valida ma:
- recettori di riserva
- non tutti gli agonisti danno la stessa risposta
Presenza di un superagonista
Due maniere diverse di concepire un agonista parziale
Partial agonism
Two-state model
Multistate model
Figure 2-6 The interaction of a competitive antagonist with normal and inverse agonists in a system that shows receptor activation in the absence of any added ligands
(constitutive activation). The degree of receptor activation (vertical scale) increases in the presence of an agonist (open squares) and decreases in the presence of an
inverse agonist (open circles). Addition of a competitive antagonist shifts both curves to the right (closed symbols). The antagonist on its own does not alter the level of
constitutive activity (open symbols), because it has equal affinity for the active and inactive states of the receptor. In the presence of an agonist (closed squares) or an
inverse agonist (closed circles), the antagonist restores the system towards the constitutive level of activity. These data (reproduced with permission from NewmanTancredi A et al. 1997 Br J Pharmacol 120: 737-739) were obtained with cloned human 5-hydroxytryptamine (5-HT) receptors expressed in a cell line. (Agonist, 5carboxamidotryptamine; inverse agonist, spiperone; antagonist, WAY 100635; ligand concentration (M = mol/l); see Ch. 9 for information on 5-HT receptor
pharmacology.)
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© 2005 Elsevier
Interazione dinamiche tra
sostanze chimiche
•
•
•
•
Additivo: 2 + 2 = 4. La combinazione degli effetti di due sostanze e’ uguale
alla somma degli efffetti di ciascuna sostanza che agisce da solo. Sinergismo: 2 + 2 = 8 La combinazione degli effetti di due sostanze e’
molto piu’ grande della somma degli effetti di ciascun agente che agisca da
solo.
Potenziamento: 2 + 0 = 10 Una sostanza che non ha effetto su un certo
sistema è in grado di amplificare la risposta di un seconda sostanza che
induce un effetto.
Antagonismo: 2 + (-1) = 1 Due sostanze, quando presenti insieme nello
stesso sistema, interferiscono l’uno con l’azione dell’altro.
Altri tipi di antagonismo
Antagonismo chimico (antidotismo)
- chelanti (dimercaprolo; British anti-lewisite)
- anticorpi
Antagonismo farmacocinetico
- interazione tra farmaci (barbiturici)
Antagonismo fisiologico su organi diversi
- aumento delle prestazioni cardiache e vasodilatatori
Antagonismo fisiologico sullo stesso organo
- fattori costrittori e β-agonisti
M3
M2
bronco
Nervo vago
costrizione
M1
β2
Ghiandola
Surrenale
dilatazione
circolazione
Modificazioni a breve termine della risposta
- Desensitizzazione
- Inattivazione
Risposta cellulare
Modificazioni a breve termine della risposta
- Desensitizzazione
- Inattivazione
E per esposizioni prolungate??
Il recettore GABA-A come esempio riassuntivo
(tra alfa e beta)
(tra alfa e
gamma)
I principali farmaci d’abuso
•
•
•
•
•
•
•
Oppioidi
Cocaina
Nicotina
Cannabinoidi
Fenciclidina (PCP)
Etanolo
benzodiazepine
• agonisti: recettori µ, δ, and κ
• Inibitori dei trasportatori della dopamina
• Agonista recettori nicotinici
• Agonisti dei recettori CB1 and CB2
• Antagonista NMDA
• Recettore GABA? Non specifico?
• Modulatore recettore GABAA
Agonisti esogeni:
Recettori specifici:
Morfina: derivata dall’oppio, il succo
lattiginoso estratto per incisione dai semi immaturi
del Papaverum somniferum
µ, δ, κ
Agonisti endogeni:
Encefaline
Endorfine
Dinorfine
Endomorfine
Eroina: diamorfina, prodotta per acetilazione
dalla morfina
Petidina: totalmente di sintesi
Effetti specifici:
µ
δ
κ
analgesia
Si si si
euforia
Si no no
Depressione
respiratoria
Si no no
Cosa fare in caso di overdose ?
Naloxone, antagonista competitivo µ
Tolleranza: La diminuzione della risposta farmacologica
a somministrazioni ripetute del farmaco; vale a dire la
necessita’ di dosi crescenti per ottenere lo stesso effetto.
Anche: tolleranza eterologa o cross-tolleranza
Aumento della stimolazione (tempo o [agonista])
PP
Diminuito accoppiamento
con la proteina G
P P
β-arrestine
Desensibilizzazione
totale
endocitosi
Trattamento cronico
giornaliero con
morfina
Analgesia valutata
nel test dell’hot plate
Paw-withdrawal latency
β-arrestin 2 determines opiate tolerance
Bohn et al (2000), Nature
Reduced coupling
Reduced receptors
latency
Morphine dose-responses shifts in βarr-/- and wild-type mice
after chronic morphine treatment
Importante: un antagonista si comporterebbe nella maniera opposta
(upregulation)
desensibilizzazione
Agonista
down-regulation
Antagonista
Up-regulation
Dipendenza ed astinenza
• La dipendenza e’ uno stato nel quale
l’organismo si comporta normalmente
solo in presenza del farmaco
– Si manifesta come una dipendenza fisica o
psicologica quando il farmaco non e’ piu’
disponibile
Chronic morphine
Opioid receptor
Reduced sensitivity,
Reduced number
AC
Gi/o
PKA
Chronic morphine
Increases the expression of
AC I, AC VIII, PKA Reg II, and
PKA Cat
Forskolin = activator of Adenylyl cyclase (receptor independent)
Withdrawal
(Abstinence)
400
350
Heroin
300
250
200
150
100
50
0
0
10
20
30
time
40
50
60
Trattamenti utilizzati o ipotizzati per le tossicodipendenze:
Agonista che non presenta euforia per le sue proprieta’ farmacocinetiche
metadone
Agonista parziale
buprenorfina
Antagonista come terapia di supporto:
naltrexone
