Creata la super-proteina che attacca il cancro senza effetti collaterali
Una nuova molecola sintetizzata in laboratorio a partire da cellule dello stesso sistema
immunitario umano, più efficace di 300 volte rispetto ai farmaci oggi a disposizione, ma senza i
gravi effetti collaterali. La Super-2 può essere usata in quantità non tossiche. Garcia (Stanford) a
Quotidiano Sanità: “Ma la strada è ancora lunga”.
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20 MAR - Le proteine del sistema immunitario della classe delle interleuchine sono spesso
sfruttate in medicina per il trattamento di alcune malattie. In particolare l’interleuchina-2 (Il-2) è
usata contro cancro e off-label contro l’Hiv, ma a causa dei pesanti effetti collaterali il suo uso è
piuttosto limitato, nonostante i risultati che induce siano promettenti. Oggi uno studio della
Stanford University School of Medicine potrebbe aver risolto questo problema: modificando la
forma della proteina, potrebbero aver creato una molecola molto più potente ma meno tossica. Lo
studio che ne parla verrà pubblicato su Nature il 25 marzo.
La molecola agisce come un fattore di crescita per molti tipi diversi di cellule immunitarie,
compresi i linfociti T, capaci di riconoscere e attaccare patogeni e tumori. L’Il-2 agisce infatti come
innesco della proliferazione di queste cellule che difendono l’organismo contro i pericoli e dunque
è potenzialmente un alleato nella lotta al cancro. “Sono circa il 7% i pazienti malati di melanoma
metastatico o cancro al rene che possono curare la patologia grazie ad un trattamento con la
proteina”, ha spiegato Christopher Garcia, ricercatore e coordinatore dello studio. Un risultato
ottimo, considerando che molti dei trattamenti per il cancro hanno percentuali di successo molto
basse, soprattutto in fasi avanzate della patologia.
Il problema però è che questa proteina può avere degli effetti collaterali molto gravi, come una
difficoltà di respirazione dovuta ad edema polmonare, o un gonfiore ai polmoni dovuto
all’accumulo di liquido al loro interno. Per eliminare questo inconveniente il team ha allora cercato
di produrre una varietà di diverse versioni della proteina, per poi compararne efficacia e rischio di
effetti collaterali. In questo modo i ricercatori hanno sintetizzato una molecola chiamata Super-2,
che è oltre 300 volte più potente della interleuchina-2 naturale: nei test condotti dai ricercatori la
proteina ha dimostrato di essere più efficace di quest’ultima nell’impedire la crescita tumorale, ma
con un rischio molto minore di produrre edema polmonare in seguito.
Quello che rende la molecola così efficace, secondo gli scienziati, è semplicemente la forma,
meno morbida e flessibile di quella originale, ma maggiormente in grado di legarsi ai recettori che
ha come bersaglio. La molecola così truccata, non innesca i processi che portano allo sviluppo dei
pericolosi effetti collaterali, o almeno non più di quella normale. Per questo motivo, si possono
somministrare delle quantità della sostanza molto più piccole: l’efficacia è comunque maggiore
dell’interleuchina-2 originaria, ma essendo la dose molto minore questa non causa edema
polmonare o accumulo di liquidi.
I ricercatori ora vogliono testare la molecola su altre forme di cancro, per vedere se è efficace
anche su queste, oltre che sui tessuti affetti da melanoma. Abbiamo contattato Christopher Garcia
per sapere se questo trattamento potrà essere usato a breve sugli esseri umani, ma il ricercatore
ci ha spiegato che la strada da percorrere perché entri nella routine clinica è ancora lunga: “Per
ora stiamo facendo altri test su modello animale, e cercando di migliorare ulteriormente Super-2
in modo che possa essere usata sul maggior numero di neoplasie possibili”, ci ha raccontato. “Fare
una previsione rispetto a se e quando questa molecola potrà essere usata sugli esseri umani è
molto difficile. Dovremo completare numerosi studi preclinici, seguiti da approfonditi,
probabilmente costosi e sicuramente lunghi trial sugli esseri umani. La molecola è innovativa e per
quanto possiamo stiamo cercando di accelerare i tempi, in modo che un eventuale farmaco possa
essere usato al più presto, magari prima di quanto non sarebbe con i tempi clinici di routine”.
Laura Berardi
Exploiting a Natural Conformational Switch to Engineer an Interleukin-2 Superkine
Aron M. Levin1,*, Darren L. Bates2,*, Aaron M. Ring2,*, Carsten Krieg3,4,*, Jack T. Lin5, Leon Su5,
Miro E. Raeber3,4, Gregory R. Bowman6, Paul Novick6, Vijay S. Pande6, Holbrook E. Kohrt7, C.
Garrison Fathman5, Onur Boyman3,4,†, and K. Christopher Garcia1,2,†
1
Howard Hughes Medical Institute, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305,
USA.
2
Department of Molecular and Cellular Physiology, and Department of Structural Biology, Stanford
University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USA.
3
Laboratory of Applied Immunobiology, University of Zurich, Zurich, CH-8006, Switzerland.
4
Allergy Unit, Department of Dermatology, University Hospital Zurich, Zurich, CH-8091,
Switzerland.
5
Stanford University School of Medicine, Department of Medicine, Division of Immunology and
Rheumatology, Stanford, CA 94305, USA.
6
Department of Chemistry, Stanford University, Stanford, CA 94305, USA.
7
Department of Internal Medicine, Divisions of Hematology and Oncology, Stanford University,
Stanford, CA 94304, USA.
†
To whom correspondence should be addressed. E-mail: [email protected] (K.C.G.) or
[email protected] (O.B.)
*These authors contributed equally to this work.
Abstract
The immunostimulatory cytokine interleukin-2 (IL-2) is a growth factor for a wide range of
leukocytes, including T cells and natural killer (NK) cells 1-3. Considerable effort has been invested
using IL-2 as a therapeutic agentfor a variety of immune disorders ranging from AIDS to cancer.
However, adverse effects have limited its use in the clinic. On activated T cells, IL-2 signals
through a quaternary “high affinity” receptor complex consisting of IL-2, IL-2Rα (termed CD25),
IL-2R β, and γc4-8. Naïve T cells express only a low density of IL-2R β and γc, and are therefore
relatively insensitive to IL-2, but acquire sensitivity after CD25 expression, which captures the
cytokine and presents it to IL-2Rβ, and thenγc. Here, using in vitro evolution, we eliminated IL-2’s
functional requirement for CD25 expression by engineering an IL-2 “superkine” (termed super-2)
with increased binding affinity for IL-2Rβ. Crystal structures of super-2 in free and receptor-bound
forms showed that the evolved mu
tations are principally in the core of the cytokine, and not
participating in direct IL-2Rβ contacts. Rather, molecular dynamics simulations indicated that the
evolved mutations in super-2 locked a flexible helix in the cytokine’s IL-2R β binding site into a
position similar to a conformation seen when IL-2 is bound to CD25. The evolved mutations in
super-2 also recapitulated thefunctional role of CD25 by enabling potent phosphorylation of
STAT5 and vigorous proliferation T cells irrespective of CD25 expression. Compared to IL-2,
super-2 induced superior expansion of cytotoxicT cells, leading to improved anti-tumor responses
in vivo. Importantly, super-2 elicited proportionally lessexpansion of T regulatory cells and reduced
pulmonary edema, the principal dose-limiting adverse
effects of IL-2 in the clinic. Collectively, we
show that invitro evolution has captured a natural structural
mechanism that enhances IL-2 potency
and regulates target cell specificity, which has implications for immunotherapy.
