RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Octreotide Chemi 50 microgrammi/ml, soluzione iniettabile in siringa preriempita
Octreotide Chemi 100 microgrammi/ml, soluzione iniettabile in siringa preriempita
Octreotide Chemi 500 microgrammi/ml, soluzione iniettabile in siringa preriempita
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni siringa preriempita con 1 ml di soluzione iniettabile contiene 50 microgrammi
di octreotide come octreotide acetato.
Ogni siringa preriempita con 1 ml di soluzione iniettabile contiene 100 microgrammi
di octreotide come octreotide acetato.
Ogni siringa preriempita con 1 ml di soluzione iniettabile contiene 500 microgrammi
di octreotide come octreotide acetato.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 1 ml di soluzione
(essenzialmente privo di sodio)
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
3.
FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione in siringa preriempita.
Soluzione trasparente e incolore.
4.
4.1
INFORMAZIONI CLINICHE
Indicazioni terapeutiche
a)Per migliorare i sintomi associati a tumori gastroenteropancreatici (GEPomi)
inclusi:
• tumori carcinoidi con caratteristiche di sindrome carcinoide
• VIPomi
• Glucagonomi
Octreotide non costituisce un trattamento antitumorale e quindi non è curativo in
questo gruppo di pazienti.
b)Acromegalia:
Nel controllo sintomatico e per ridurre i livelli plasmatici dell’ormone della crescita
(GH) e del fattore 1 di crescita tipo insulina (IGF-1) in pazienti con acromegalia non
adeguatamente controllati dalla chirurgia o dalla radioterapia:
- in trattamenti a breve termine, prima di un intervento chirurgico all’ipofisi, o
- in trattamenti a lungo termine in quei pazienti che non sono adeguatamente
controllati dall’intervento chirurgico all’ipofisi, radioterapia, trattamento con
agonisti della dopamina, o nel periodo intermedio fino a quando la radioterapia
diventi efficace.
-Octreotide è indicato nei pazienti acromegalici che non sono candidati all’intervento
chirurgico.
Dati da studi a breve termine dimostrano che la grandezza del tumore è ridotta in
alcuni pazienti (prima della chirurgia); tuttavia, non ci si può aspettare, con un
trattamento a lungo termine continuato, un’ulteriore riduzione del tumore.
c) Prevenzione delle complicazioni dopo chirurgia pancreatica.
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei
medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Per ridurre sensazioni spiacevoli, prima dell’iniezione lasciare che la soluzione
iniettabile di Octreotide raggiunga la temperatura ambiente. Evitare iniezioni ripetute
a brevi intervalli di tempo nella stessa sede di somministrazione.
La soluzione di Octreotide deve essere controllata visivamente prima della
somministrazione e deve essere impiegata solo se trasparente e senza particelle
visibili.
Tumori endocrini gastroenteropancreatici (GEPomi):
Inizialmente si raccomanda di impiegare una dose di 50 microgrammi una o due
volte al giorno per iniezione sottocutanea. A seconda della risposta clinica, la dose
può essere gradualmente aumentata a 100-200 microgrammi tre volte al giorno. In
circostanze eccezionali, possono essere richieste dosi maggiori. Le dosi di
mantenimento sono variabili. La massima dose giornaliera raccomandata è 600
microgrammi.
Si raccomanda di somministrare il prodotto per via sottocutanea, tuttavia nelle
situazioni in cui sia necessaria una risposta rapida, per esempio crisi carcinoidi, la
dose iniziale di Octreotide può essere somministrata per via endovenosa, diluita e in
bolo, controllando il ritmo cardiaco tramite ECG.
Nei tumori carcinoidi, la terapia deve essere interrotta se non si registra una risposta
benefica entro una settimana, alla dose massima tollerata di Octreotide.
Acromegalia:
Dosi iniziali comprese tra 50 e 100 microgrammi tre volte al giorno per iniezione
sottocutanea. Nella maggior parte dei pazienti, la dose giornaliera ottimale è
normalmente compresa tra 200 e 300 microgrammi. Non deve essere superata la dose
giornaliera di 1500 microgrammi. L’aggiustamento della dose deve basarsi sulla
misurazione mensile della quantità di ormoni della crescita in circolo (GH o di IGF1), sulle variazioni del quadro clinico e sui possibili eventi avversi.
La terapia deve essere interrotta se entro tre mesi dall’inizio del trattamento con
Octreotide non si registra né un calo significativo dei livelli dell’ormone della
crescita (GH) né un miglioramento della sintomatologia clinica.
Prevenzione delle complicazioni dopo chirurgia sul pancreas:
Si raccomanda una dose di 100 microgrammi tre volte al giorno per iniezione
sottocutanea per sette giorni consecutivi, iniziando il primo giorno dell’intervento
almeno un’ora prima della laparotomia.
Uso nei pazienti con insufficienza renale
L’insufficienza renale non modifica l’esposizione totale (AUC: area sotto la curva) a
Octreotide se viene somministrato per iniezione sottocutanea e quindi non è
necessario un aggiustamento della dose.
Uso nei pazienti con insufficienza epatica
Nei pazienti con cirrosi epatica l’emivita di Octreotide può aumentare e ciò richiede
un aggiustamento della dose di mantenimento.
Uso nei pazienti anziani
Nei pazienti anziani trattati con Octreotide, non si è evidenziata una ridotta
tollerabilità né è stato necessario modificare la dose.
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Determinazione AIFA/V&A/P/24978 del 08/03/2013 G.U. n. 34 del 21/03/2013
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei
medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Uso nei bambini:
L’esperienza con l’uso di Octreotide nei bambini è limitata.
4.3
Controindicazioni
Ipersensibilità all’octreotide o ad uno qualsiasi degli eccipienti di Octreotide (vedere
paragrafo 6.1 Elenco degli eccipienti).
4.4
Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
Generale
Octreotide deve essere usato solo sotto la supervisione dello specialista di un centro
ospedaliero con appropriate strutture per la diagnosi e per la valutazione della
risposta.
Siccome i tumori ipofisari secernenti l’ormone della crescita a volte si estendono
causando gravi complicazioni (ad es. difetti del campo visivo), è essenziale che tutti i
pazienti siano attentamente monitorati. Se compaiono evidenze di espansione del
tumore, è consigliabile considerare terapie alternative.
In pazienti femmine acromegaliche i benefici terapeutici di una riduzione dei livelli
dell’ormone della crescita (GH) e la normalizzazione della concentrazione di
somatomedina C (IGF 1) possono ripristinare potenzialmente la fertilità. Le pazienti
in età fertile devono essere informate di utilizzare se necessario durante il
trattamento con octreotide un’adeguata contraccezione (vedere anche paragrafo 4.6
“Gravidanza e Allattamento”).
Nei pazienti in trattamento prolungato con octreotide si deve controllare la funzione
tiroidea.
Nei pazienti in trattamento con Octreotide deve essere controllata la funzionalità
epatica.
Eventi correlati all’apparato cardiovascolare
Sono stati segnalati casi non comuni di bradicardia. Potrebbe essere necessario un
aggiustamento del dosaggio di farmaci quali beta-bloccanti, calcio antagonisti, o
agenti per il controllo idro-elettrolitico.
Colecisti ed eventi correlati
In associazione al trattamento con Octreotide è stata segnalata l’insorgenza di calcoli
biliari stimati tra il 15% e il 30%. L’incidenza della popolazione in generale è del 520%.
Si raccomanda l’esame ecografico per l’individuazione dei calcoli prima e dopo un
intervallo compreso tra 6 e 12 mesi nel corso di trattamenti cronici con Octreotide
Chemi. La presenza di calcoli biliari in pazienti trattati con Octreotide Chemi è
normalmente asintomatica; i calcoli sintomatici devono essere trattati con terapia di
dissoluzione con acidi biliari o con intervento chirurgico.
Tumori endocrini gastropancreatici
Durante il trattamento dei tumori endocrini gastroenteropatici, raramente può
manifestarsi una perdita del controllo sintomatico da parte di octreotide, con un
repentino peggioramento della sintomatologia.
Metabolismo glucidico
3
Determinazione AIFA/V&A/P/24978 del 08/03/2013 G.U. n. 34 del 21/03/2013
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Per l'azione inibitoria sull'ormone della crescita, sul glucagone e sul rilascio di
insulina, octreotide potrebbe influenzare la regolazione del metabolismo del
glucosio. La tolleranza glucidica postprandiale potrebbe essere alterata e, in alcuni
casi, può essere indotto uno stato di iperglicemia persistente come conseguenza della
somministrazione cronica del farmaco.
Nei pazienti con insulinomi è possibile che octreotide produca un aggravamento e un
prolungamento degli episodi di ipoglicemia, in quanto il farmaco è dotato di una
maggiore attività inibitoria della secrezione di GH e glucagone rispetto all'insulina, e
l’attività inibitoria della secrezione di insulina risulta di più breve durata. I pazienti
con insulinomi devono quindi essere attentamente monitorati durante l’inizio del
trattamento con octreotide e nel caso di variazioni posologiche. Marcate fluttuazioni
nella concentrazione di glucosio nel sangue possono essere ridotte assumendo più
frequentemente dosi ridotte.
Octreotide può ridurre il fabbisogno di insulina nei pazienti in trattamento per
diabete mellito di tipo I. Nei pazienti non diabetici e nei diabetici di tipo II, con
riserve parzialmente intatte di insulina, la somministrazione di octreotide può causare
aumenti della glicemia ai pasti.
Pertanto i livelli ematici di glucosio devono essere monitorati attentamente.
Reazioni locali al sito di iniezione
In uno studio di tossicità a 52 settimane nei ratti, principalmente di sesso maschile,
sono stati osservati sarcomi al sito di iniezione sottocutanea solo alla dose più alta
(circa 40 volte la dose massima nell’uomo). Non si sono verificate lesioni
iperplastiche o neoplastiche al sito di iniezione sottocutanea in uno studio di tossicità
a 52 settimane nel cane. Non ci sono state segnalazioni di formazione di tumore ai
siti di iniezione nei pazienti trattati con octreotide fino a 15 anni. Al momento tutte le
informazioni disponibili indicano che le evidenze osservate nel ratto sono specie
specifiche e non sono di rilievo per l’uso del farmaco nell’uomo.
Nutrizione
In alcuni pazienti l’octreotide può alterare l’assorbimento di grassi dal cibo.
In alcuni pazienti trattati con octreotide sono stati segnalati livelli ridotti di vitamina
B12 e anomalie del test di Schilling. Nei pazienti con anamnesi di carenza di vitamina
B12 si raccomanda di monitorare i livelli di vitamina B 12 nel corso del trattamento con
octreotide.
4.5
4.6
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
È stato segnalato che octreotide riduce l’assorbimento intestinale della ciclosporina e
ritarda l’assorbimento della cimetidina. Il trattamento concomitante con octreotide e
bromocriptina aumenta la biodisponibilità della bromocriptina.
Alcuni dati di letteratura indicano che gli analoghi della somatostatina possono
diminuire la clearance metabolica dei composti che vengono metabolizzati
dall’enzima citocromo P450, evento che può essere secondario alla soppressione
dell’ormone della crescita. Poiché non si può escludere che l’octreotide possa
causare questo effetto, gli altri farmaci metabolizzati soprattutto dall’enzima
CYP3A4 e con basso indice terapeutico vanno quindi utilizzati con cautela (ad es.
chinina, terfenadina).
Gravidanza e allattamento
Gravidanza
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Determinazione AIFA/V&A/P/24978 del 08/03/2013 G.U. n. 34 del 21/03/2013
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei
medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Non vi sono studi adeguati e ben controllati condotti in donne in gravidanza. Durante
l’esperienza dopo la commercializzazione, sono stati riportati dati su un numero
limitato di gravidanze esposte in pazienti acromegaliche, tuttavia nella metà dei casi
l’esito della gravidanza non è noto. La maggior parte delle donne è stata esposta a
octreotide durante il primo trimestre di gravidanza a dosi variabili da 100 a 300
mcg/die di octreotide somministrata per via sottocutanea o da 20 a 30mg/mese di
octreotide a lento rilascio. In circa i due terzi dei casi con esito noto, le donne
avevano deciso di continuare la terapia con octreotide durante la gravidanza. Nei casi
con esito della gravidanza noto, non vi sono stati casi di anomalie congenite o
malformazioni causate dall’uso di octreotide.
Studi sugli animali hanno mostrato ritardo transitorio di crescita della prole,
probabilmente conseguenti a specifici profili endocrini di ciascuna specie esaminata,
ma non vi era alcuna evidenza di effetti feto tossici e teratogeni o altri effetti sulla
riproduzione.
L’uso di octreotide nelle donne in gravidanza deve essere prescritto solo in caso di
stretta necessità (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni
d’impiego”).
Allattamento
Non è noto se octreotide passi nel latte materno. Studi nell’animale hanno dimostrato
che l’octreotide è escreto nel latte materno. Le pazienti non devono allattare durante
il trattamento con octreotide.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati condotti studi sugli effetti di Octreotide sulla capacità di guidare
veicoli o sull’uso di macchinari.
4.8
Effetti indesiderati
Le reazioni avverse al farmaco più frequentemente riportate durante la terapia con
octreotide comprendono disturbi gastrointestinali, disturbi del sistema nervoso,
disturbi epatobiliari e disturbi del metabolismo e della nutrizione.
Le reazioni avverse più comunemente segnalate durante gli studi clinici con
octreotide sono state diarrea, dolore addominale, nausea, flatulenza, mal di testa,
colelitiasi, iperglicemia e stipsi. Altre reazioni avverse riportate comunemente sono
state capogiri, dolore localizzato, sabbia biliare, disfunzione tiroidea (diminuzione
dell’ormone tireotropo [TSH], diminuzione del T4 totale e del T4 libero), feci molli,
alterata tolleranza al glucosio, vomito, astenia e ipoglicemia.
In rari casi gli effetti indesiderati a carico dell’apparato gastrointestinale possono
presentare le caratteristiche di un'occlusione intestinale acuta, con progressiva
distensione addominale, grave dolore in sede epigastrica, tensione addominale e
reazione di difesa addominale.
Il dolore, a volte di tipo puntiforme, formicolii e bruciore nel sito di iniezione
sottocutanea accompagnati da arrossamento e gonfiore raramente durano più di 15
minuti.
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Determinazione AIFA/V&A/P/24978 del 08/03/2013 G.U. n. 34 del 21/03/2013
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei
medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Tale sintomatologia può essere attenuata somministrando il farmaco a temperatura
ambiente, o riducendo il volume somministrato con l'uso di una formulazione più
concentrata.
Sebbene l'escrezione misurata dei grassi fecali possa risultare aumentata, non c'è
tuttavia ad oggi evidenza che il trattamento a lungo termine con octreotide abbia
causato un deficit nutrizionale da malassorbimento.
L'incidenza di effetti indesiderati gastrointestinali può essere ridotta somministrando
octreotide nell'intervallo fra un pasto e l'altro o al momento di coricarsi.
In casi molto rari è stata riportata pancreatite acuta entro le prime ore o i primi giorni
di trattamento con octreotide s.c. che si è risolta con la sospensione del farmaco.
Inoltre, è stata riportata pancreatite indotta da colelitiasi nei pazienti in trattamento a
lungo termine con octreotide s.c.
Sia in pazienti con acromegalia sia in pazienti con sindrome carcinoide sono state
osservate alterazioni elettrocardiografiche come prolungamento del QT, deviazione
assiale, ripolarizzazione precoce, basso voltaggio, transizione R/S, progressione
precoce dell’onda R e alterazioni non specifiche dell’onda ST-T. Non è stata stabilita
la relazione tra questi eventi e il trattamento con octreotide acetato in quanto molti di
questi pazienti presentano malattie cardiache concomitanti (vedere sezione 4.4
“Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”).
Le seguenti reazioni avverse al farmaco, elencate nella Tabella 1, sono state raccolte
durante studi clinici con octreotide:
Le reazioni avverse al farmaco (Tabella 1) sono elencate secondo la categoria di
frequenza, riportando per prima la reazione avversa più frequente, e mediante
l’utilizzo della seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, <
1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) molto raro (<
1/10.000), comprese le segnalazioni isolate. All’interno di ciascuna classe di
frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1 - Reazioni avverse al farmaco riportate negli studi clinici
Alterazioni
dell’apparato
gastrointestinale
Molto comune
Comune
Alterazioni
del
nervoso
Molto comune:
Comune:
Alterazioni
del
endocrino
Comune:
sistema
Alterazioni
epatobiliare
sistema
del
Diarrea, dolore addominale, nausea, stipsi,
flatulenza
Dispepsia, vomito, gonfiore addominale,
steatorrea, feci molli, feci chiare
Mal di testa
Capogiri
sistema
Ipotiroidismo, disfunzione tiroidea
(diminuzione del TSH, diminuzione
del T4 totale e del T4 libero).
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Determinazione AIFA/V&A/P/24978 del 08/03/2013 G.U. n. 34 del 21/03/2013
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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Molto comune:
Comune:
Alterazioni del metabolismo e
della nutrizione
Molto comune:
Comune:
Non comune:
Disordini generali e alterazioni
del sito di somministrazione
Molto comune:
Esami diagnostici
Comune:
Alterazioni della cute e del
tessuto sottocutaneo
Comune:
Alterazioni
dell’apparato
respiratorio
Comune:
Alterazioni cardiache
Comune:
Non comune:
Colelitiasi
Colecistite,
sabbia
iperbilirubinemia
Iperglicemia
Ipoglicemia, alterata
glucosio, anoressia.
Disidratazione
biliare,
tolleranza
al
Dolore localizzato al sito di iniezione
Aumento dei livelli di transaminasi.
Prurito, rash, alopecia
Dispnea.
Bradicardia.
Tachicardia.
Post marketing
Le reazioni avverse riportate spontaneamente, presentate nella Tabella 2 sono state
segnalate su base volontaria e non è sempre stato possibile determinare in modo
affidabile la frequenza o una relazione causale con l’esposizione al farmaco.
Tabella 2 Reazioni avverse provenienti da segnalazioni spontanee
Alterazioni del sistema immunitario
Anafilassi, allergia/reazioni di ipersensibilità
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo
Orticaria
Alterazioni del sistema epatobiliare
Pancreatite acuta, epatite acuta senza colestasi, epatite colestatica
Colestasi, ittero, ittero colestatico
Alterazioni cardiache
Aritmia
Esami diagnostici
Aumento dei livelli di fosfatasi alcalina, aumento dei livelli di gamma
glutamiltransferasi.
4.9
Sovradosaggio
E’ stato riportato un numero limitato di casi di sovradosaggio accidentale di
octreotide in adulti e bambino. Negli adulti, le dosi variavano da 2.400 a 6.000
mcg/die somministrati per infusione continua (100-250 mcg/ora) o per via
sottocutanea (1.500 mcg tid). Gli eventi avversi riportati sono stati aritmia,
7
Determinazione AIFA/V&A/P/24978 del 08/03/2013 G.U. n. 34 del 21/03/2013
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all'immissione in commercio (o titolare AIC).
ipotensione, arresto cardiaco, ipossia cerebrale, pancreatite, epatite, steatosi, diarrea,
debolezza, letargia, perdita di peso, epatomegalia e acidosi lattica.
Nei bambini, le dosi variavano da 50 a 3.000 mcg/die somministrati come infusione
continua (2,1 – 500 mcg/ora) o per via sottocutanea (50-100 mcg). L’unico evento
avverso riportato è stato iperglicemia lieve.
Non sono stati segnalati eventi avversi inattesi in pazienti con cancro in trattamento
con octreotide a dosi da 3.000 a 30.000 mcg/die somministrati in dosi refratte per via
sottocutanea.
Il trattamento in caso di sovradosaggio è di tipo sintomatico.
5.
5.1
PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE
Proprietà farmacodinamiche
Gruppo farmacoterapeutico: Inibitore dell'ormone della crescita.
Codice ATC: H01CB02
Octreotide è un analogo octapeptidico sintetico della somatostatina naturale con
effetti farmacologici simili, ma con una durata d’azione più lunga. Inibisce le
secrezioni patologicamente aumentate dell’ormone della crescita (GH) e dei peptidi e
della serotonina prodotti dal sistema endocrino gastroenteropancreatico (GEP), dallo
stomaco, dall’intestino e dal pancreas (ad es. gastrina, insulina e glucagone).
L’octreotide offre un sollievo sintomatico dei sintomi secondari ai tumori funzionali
del sistema endocrino gastroenteropancreatico (GEP) (stomaco, intestino e pancreas)
nei pazienti i cui sintomi non sono controllati dalle altre forme di trattamento come la
chirurgia, l’embolizzazione dell’arteria epatica oppure la chemioterapia.
Non è stato ancora chiaramente documentato l’effetto dell’octreotide sulla
dimensione del tumore, sulla velocità di crescita né sulla formazione delle metastasi.
Nei volontari sani è stato dimostrato che l’octreotide inibisce il rilascio di GH
stimolato dall’arginina, l’ipoglicemia indotta dall’esercizio fisico e dall’insulina, e il
rilascio dell’ormone stimolante la tiroide (TSH) da parte dell’ormone rilasciante la
tireotropina (TRH).
Contrariamente alla somatostatina, l’octreotide inibisce l’ormone della crescita (GH)
e il glucagone in maniera preferenziale rispetto all’insulina.
L’interruzione del trattamento non è seguito da un effetto rimbalzo con
ipersecrezione degli ormoni.
Nei pazienti con tumori carcinoidi, l’octreotide può causare un sollievo dei sintomi,
in particolare delle vampate e della diarrea. In molti casi, questo sollievo è
accompagnato da un calo dei valori plasmatici di serotonina e dalla ridotta escrezione
urinaria dell’acido 5-idrossiindolacetico (5-HIAA).
Nei pazienti con VIPomi, la caratteristica biochimica è una sovrapproduzione del
peptide intestinale vasoattivo (VIP). Nella maggior parte dei casi, l’octreotide allevia
la grave diarrea secretiva tipica di questa condizione, con conseguente miglioramento
della qualità della vita. Questo comporta un miglioramento delle anomalie
elettrolitiche associate come l’ipopotassiemia. È ridotto il fabbisogno della
somministrazione di liquidi e di elettroliti. In alcuni pazienti, la tomografia
computerizzata rivela un rallentamento o un arresto della progressione del tumore o
perfino la riduzione del tumore, in particolare delle metastasi epatiche. Il
miglioramento clinico è normalmente accompagnato dalla riduzione dei livelli
plasmatici del VIP che può rientrare nell’intervallo dei valori normali.
8
Determinazione AIFA/V&A/P/24978 del 08/03/2013 G.U. n. 34 del 21/03/2013
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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Nei glucagonomi la somministrazione di octreotide determina nella maggior parte
dei casi un sostanziale miglioramento del rash necrolitico migratorio che è
caratteristico di questa condizione. L’effetto dell’octreotide che si verifica
frequentemente sul diabete mellito di grado moderato non è marcato e, in genere, non
dà luogo alla diminuzione delle dosi di insulina e agenti ipoglicemizzanti. Nei
pazienti affetti da questa condizione l’octreotide determina un miglioramento della
diarrea e quindi aumento di peso. Sebbene la somministrazione di octreotide causi
spesso una riduzione immediata dei livelli di glucagone plasmatico, questa
diminuzione non viene generalmente mantenuta per un periodo di somministrazione
prolungato, nonostante il continuo miglioramento sintomatico.
Nei pazienti acromegalici, l’octreotide riduce i livelli plasmatici di GH e di IGF-1.
Un calo di GH intorno al 50% o più si registra in oltre il 90% dei pazienti, e una
riduzione del GH plasmatico a valori inferiori a 5 ng/ml può essere raggiunta in circa
metà dei casi. Nella maggior parte dei pazienti, l’octreotide riduce in maniera
significativa i sintomi clinici come il mal di testa, gonfiore della cute e dei tessuti
molli, iperidrosi, artralgia e parestesia. Nei pazienti con adenomi ipofisari di grosso
volume, l’octreotide può causare una riduzione della massa tumorale.
Per i pazienti che devono essere sottoposti a intervento chirurgico sul pancreas, il
trattamento con octreotide peri- e post-operatorio generalmente riduce l’incidenza
delle tipiche complicazioni post-operatorie (per es., fistola pancreatica, ascesso e
conseguente sepsi, pancreatite acuta post-operatoria).
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Dopo somministrazione sottocutanea, l’octreotide viene rapidamente e
completamente assorbito. Il picco della concentrazione plasmatica si raggiunge dopo
30 minuti.
Distribuzione
Il volume di distribuzione è all’incirca 0,27 l/kg e la clearance corporea totale è 160
ml/min. Il legame con le proteine plasmatiche è all’incirca del 65%. La quantità di
octreotide legata alle cellule ematiche è insignificante.
Eliminazione
L’emivita di eliminazione dopo somministrazione sottocutanea è di 100 minuti.
Dopo somministrazione endovenosa l’eliminazione è bifasica con un’emivita di 10 e
90 minuti. La maggior parte della dose è eliminata nelle feci e il 32% circa è escreta
immodificata nelle urine.
L'alterata funzionalità renale non influenza l'esposizione totale ad octreotide (AUC)
somministrato sottocute.
La capacità di eliminazione potrebbe essere ridotta nei pazienti con cirrosi epatica,
ma non nei pazienti con steatosi epatica.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
Tossicità acuta
Studi di tossicità acuta condotti nella cavia con l’octreotide hanno mostrato che la
DL50 è 72 mg/kg per via endovenosa e 470 mg/kg sottocute. Nel topo, la DL 50 è 18
mg/kg (EV). L’octreotide acetato è stato ben tollerato da cani che avevano ricevuto
dosi fino a 1 mg/kg in bolo.
9
Determinazione AIFA/V&A/P/24978 del 08/03/2013 G.U. n. 34 del 21/03/2013
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei
medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Tossicità dopo somministrazione ripetuta
Uno studio di tossicità a 26 settimane nei cani, somministrando dosi di octreotide per
via endovenosa fino a 0,5 mg/kg due volte al giorno, ha rivelato cambiamenti
progressivi nelle cellule acidofile dell'ipofisi contenenti prolattina. Ulteriori indagini
hanno mostrato che questo cambiamento rientra nei limiti fisiologici e
apparentemente non è in relazione con la somministrazione di octreotide. Non ci
sono state alterazioni significative delle concentrazioni plasmatiche degli ormoni.
Nelle femmine della scimmia Rhesus, dopo somministrazione della dose di 0,5
mg/kg due volte al giorno per 3 settimane, non si sono manifestati cambiamenti a
livello ipofisario né alterazioni dei livelli plasmatici dell'ormone della crescita (GH),
della prolattina o del glucosio.
Tollerabilità locale
Mentre il veicolo acido ha provocato nei ratti infiammazione e fibroplasia a seguito
di somministrazioni ripetute, non c’è stata alcuna prova che l’octreotide acetato
potesse causare reazioni di ipersensibilità nelle cavie dopo iniezione intradermica.
In uno studio di tossicità a 52 settimane nei ratti, in prevalenza maschi, è stata
osservata la comparsa di sarcomi nella sede di iniezione sottocutanea ma solo alla
dose più alta (circa 40 volte la dose massima prevista per l'uomo). In uno studio di
tossicità a 52 settimane nei cani, non si sono verificate lesioni iperplastiche o
neoplastiche nel sito di iniezione sottocutanea. Non è stata segnalata la formazione di
tumori nella sede di iniezione in pazienti trattati con octreotide per un periodo fino a
15 anni. Tutti i dati fino ad ora disponibili indicano che gli eventi nei ratti sono
specie-specifici e non sono attinenti all’impiego nell'uomo.
Mutagenicità
Octreotide e/o i suoi metaboliti sono risultati privi di potenziale mutageno in vitro in
test standard. In cellule V79 di criceto cinese in vitro è stato osservato un aumento di
mutazioni cromosomiche solo con concentrazioni elevate e citotossiche. In linfociti
umani incubati in vitro con octreotide acetato aberrazioni cromosomiche non sono
comunque aumentate.
In vivo nessuna attività blastogena è stata osservata (test del micronucleo nella
cavia).
Cancerogenesi
In studi su topi trattati con octreotide acetato sottocute a dosi giornaliere fino a 1,25
mg/kg di peso corporeo, sono stati osservati in alcuni animali, prevalentemente
maschi, fibrosarcomi dopo 52, 104 e 113/116 settimane. La comparsa di tumori locali
si è verificata anche nei topi di controllo, e comunque lo sviluppo di questi tumori è
stato attribuito all'alterata fibroplasia prodotta dagli effetti irritanti del veicolo acido.
Non sono state osservate lesioni neoplastiche nelle cavie trattate con iniezioni
sottocutanee di octreotide, a dosi fino a 2 mg/kg per 98 settimane.
Lo studio di carcinogenesi nel topo ha evidenziato anche la comparsa di carcinomi
dell'endometrio, la cui incidenza diventava statisticamente significativa alla dose
sottocutanea più alta di 1,25 mg/kg/die.
Questo dato era associato a un aumento dell'incidenza di endometriti, a una
diminuzione del numero di corpi lutei, a una riduzione degli adenomi mammari e alla
presenza di una dilatazione delle ghiandole e del lume uterino, indicativi di uno stato
di squilibrio ormonale. Tutte le informazioni disponibili indicano che la comparsa nei
topi di tumori ormono-dipendenti è specie-specifica e quindi non attinente l’uomo.
10
Determinazione AIFA/V&A/P/24978 del 08/03/2013 G.U. n. 34 del 21/03/2013
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei
medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Riproduzione
Gli studi sulla fertilità come anche gli studi pre-, peri- e post-natali nelle femmine del
ratto non hanno rivelato effetti indesiderati sulla capacità riproduttiva e sullo
sviluppo fetale, a dosi giornaliere sottocutanee fino a 1 mg/kg di peso corporeo. Un
ritardo della crescita fisiologica osservato nella prole è risultato transitorio e
attribuibile alla eccessiva attività farmacodinamica sull'inibizione del GH.
I dati preclinici basati su studi convenzionali di sicurezza farmacologica, di tossicità
cronica, di genotossicità e di potenziale carcinogeno non rivelano rischi specifici per
l’uomo.
Gli studi sugli animali hanno evidenziato un ritardo transitorio della crescita della
prole, probabilmente dovuta all’azione farmacodinamica dell’octreotide, ma non
c’era evidenza di fetotossicità, teratogenicità o di altri effetti sulla riproduzione.
6.
6.1
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
Elenco degli eccipienti
(S)-Acido lattico
Sodio cloruro
Sodio idrossido (per regolare il pH)
Acqua per preparazioni iniettabili
6.2
Incompatibilità
Questo prodotto medicinale non deve essere miscelato insieme ad altri prodotti
medicinali ad eccezione di quelli indicati nel paragrafo 6.6.
6.3
Periodo di validità
3 anni
Condizioni di conservazione delle bottiglie di vetro dopo diluzione in soluzione
fisiologica 0,9%:
La stabilità chimico-fisica del prodotto dopo la prima apertura è stata dimostrata per
24 ore a 25°C.
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente.
6.4
Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare in frigorifero tra 2°C e 8ºC.
Durante l'uso quotidiano il prodotto può essere conservato ad una temperatura
inferiore ai 30°C per un periodo di 30 giorni.
Non congelare. Conservare la siringa preriempita nel blister per proteggere il
prodotto dalla luce.
Per le modalità di conservazione del medicinale diluito, consultare il paragrafo 6.3.
6.5
Natura e contenuto del contenitore
Siringa in vetro di Tipo I con ago e copriago rigido e con un pistone (in gomma
bromobutilica) contenente 1 ml di soluzione.
5, 6 o 30 siringhe preriempite sono confezionate in blister termoformati bianchi in
PVC opaco chiusi con un foglio di alluminio.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
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Determinazione AIFA/V&A/P/24978 del 08/03/2013 G.U. n. 34 del 21/03/2013
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei
medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
6.6
Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Prima della somministrazione, la soluzione deve essere ispezionata visivamente per
l’identificazione di variazione del colore o di particelle solide.
Non si raccomanda di miscelare o di diluire le soluzioni di Octreotide Chemi se non
in soluzione di sodio cloruro 0,9%.
Le siringhe preriempite devono essere usate una sola volta.
Somministrazione per via sottocutanea:
Octreotide Chemi deve essere somministrato per via sottocutanea senza essere
ricostituito o diluito.
Somministrazione per via endovenosa:
Tumori endocrino gastroenteropancreatici (GEP) dove è necessaria una rapida
risposta (somministrazione e.v. in bolo):
Octreotide Chemi deve essere diluito con una soluzione di sodio cloruro 0,9% in un
rapporto che non superi 1:100.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere
smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7.
TITOLARE
DELL’AUTORIZZAZIONE
COMMERCIO
Chemi S.p.A.
Via Dei Lavoratori, 54 – 20092 Cinisello B. (MI)
ALL’IMMISSIONE
IN
8.
NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
040625016 - 50 MICROGRAMMI/ML SOLUZIONE INIETTABILE IN
SIRINGA PRERIEMPITA - 5 SIRINGHE DA 1 ML
040625028 - 50 MICROGRAMMI/ML SOLUZIONE INIETTABILE IN
SIRINGA PRERIEMPITA - 6 SIRINGHE DA 1 ML
040625030 - 50 MICROGRAMMI/ML SOLUZIONE INIETTABILE IN
SIRINGA PRERIEMPITA - 30 SIRINGHE DA 1 ML
040625042 - 100 MICROGRAMMI/ML SOLUZIONE INIETTABILE IN
SIRINGA PRERIEMPITA - 5 SIRINGHE DA 1 ML
040625055 - 100 MICROGRAMMI/ML SOLUZIONE INIETTABILE IN
SIRINGA PRERIEMPITA - 6 SIRINGHE DA 1 ML
040625067 - 100 MICROGRAMMI/ML SOLUZIONE INIETTABILE IN
SIRINGA PRERIEMPITA - 30 SIRINGHE DA 1 ML
040625079 - 500 MICROGRAMMI/ML SOLUZIONE INIETTABILE IN
SIRINGA PRERIEMPITA - 5 SIRINGHE DA 1 ML
040625081 - 500 MICROGRAMMI/ML SOLUZIONE INIETTABILE IN
SIRINGA PRERIEMPITA - 6 SIRINGHE DA 1 ML
040625093 - 500 MICROGRAMMI/ML SOLUZIONE INIETTABILE IN
SIRINGA PRERIEMPITA - 30 SIRINGHE DA 1 ML
9.
DATA
DELLA
PRIMA
AUTORIZZAZIONE/RINNOVO
12
Determinazione AIFA/V&A/P/24978 del 08/03/2013 G.U. n. 34 del 21/03/2013
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei
medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
DELL’AUTORIZZAZIONE
Determinazione AIFA n. 2331/2011 del 25.05.2011 SO n. 143 alla GU n. 133 del
10.06.2011
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Marzo 2013
13
Determinazione AIFA/V&A/P/24978 del 08/03/2013 G.U. n. 34 del 21/03/2013
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei
medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).