SARA MASSIRONI

Sindrome da carcinoide:
gli analoghi della somatostatina
«from bench to bedside»
Sara Massironi
Fondazione IRCCS Ca’ Granda
Ospedale Maggiore Policlinico
Gastroenterologia ed Endoscopia
Cremona, 10/11/2016
L’analogo della somatostatina
nella sindrome da carcinoide
SINDROME DA CARCINOIDE
• Flushing
• Ipermotilità GI
5-HT, Bradichinine,
(dolori crampiformi,
diarrea secretoria)
Callicreina,
tachichinine,
Istamina,
Catecolamine
• Cardiopatia
(insufficienza tricuspide 97%
stenosi polmonare 49%)
• Broncocostrizione
• Lesioni cutanee
• Malnutrizione
• Fibrosi/Miopatia/Artrite
SINDROME CARCINOIDE
Analoghi della somatostatina
Octreotide
Lanreotide
Analoghi nella sindrome da carcinoide
• SSA agiscono sia sul controllo di
malattia, sia sul controllo dei
sintomi
• SSA sono il primo farmaco a
bersaglio molecolare
• SSA hanno studi clinici randomizzati (PROMID e
CLARINET) a supporto della loro efficacia
SSAs – controllo di malattia
• PROMID
Più che radoppiato il tempo di progressione di
malattia
• NEN gastroenterici,
unknown primary
(no pancreas)
• Basso grado (G1)
No patients at risk
Placebo
43 21
Octreotide
42 30
9
19
3
1 1
0 0
16 15 10 10 9
0
9
0
6
0
5
0
3
0
1
0
0
SSAs – controllo di malattia
• CLARINET
• NEN Ben e
moderatamente
differenziati (Ki67
<10%)
• Pancreas, GI, o
origine occulta
NEJM 2014; 371:224-33
SSAs – controllo di malattia
PROMID
CLARINET
Controllo dei sintomi
SSA agiscono su:
- CAUSA dei sintomi, riducendo la secrezione di
ormoni/peptidi biologicamente attivi
- SINTOMO diarrea: riducono direttamente motilità
e secrezioni gastroenteriche
Analoghi della somatostatina
• Primo farmaco «targeted»
• Il bersaglio molecolare sono i recettori della somatostatina (15)
SSAs
Octreotide
50%
Reduction of
diarrhea
Reduction in flushing 68%
Most common
Gastrointestinal
disorders, biliary
adverse events
disorders, injection
site Pain
Availability of short- Yes
acting formulation
Frequency of
administration
Tumor response
Lanreotide
45%
54%
Gastrointestinal
disorders, biliary
disorders, injection
site pain
No
Every 4 weeks
Every 4 weeks
69.8% (47–87.5%)
64.4% (48–87%).
Oberg K et al. Annals Oncology 2004; 15: 966-973
Modlin IM , et al. Aliment Pharmacol Ther. 2010;31:169–188
Analoghi della somatostatina
• Octreotide usata per crisi carcinoide (evidenze di
basso grado)
Differenze… Analoghi della somatostatina
• Octreotide solo per i GI NEN? (Promid solo GI)
• Lanreotide per tutti? (Clarinet comprende sia GI sia
pancreas)
• Il sottogruppo dei pancreatici non raggiunge la significatività
da non usare nei pancreatici? (nell’analisi di sottogruppo
del Clarinet i pancreatici perdono la significatività statistica)
Analisi post-hoc e di sottogruppi che allontanano dallo
studio originario
Differenza……….Dal punto di vista pratico….
7-14 gg dosi di octreotide
infraterapeutiche
Lanreotide farmacocinetica
lanreotide
Dosaggi terapeutici già in prima giornata, poi si riduce
progressivamente a 28 gg, steady state dopo 3-4 iniezioni
Differenza……….Dal punto di vista pratico….
Octreotide
INDUZIONE
DOSE
Induzione
• Indicata su scheda tecnica octreotide
• Riportata da alcune linee guida (Oberg, Ann oncol 2004;
ENETS 2010)
ma ….
• Non supportata da evidenze di vantaggio clinico
• Non ben accettata dal paziente (3 iniezioni/die)
E’ possibile ipotizzare una induzione solo se
clinicamente vi è necessità di agire rapidamente sui
sintomi (es: crisi carcinoide, VIP-oma)
Dose ottimale
CONTROLLO DEI
SINTOMI
CONTROLLO DELLA
MALATTIA
Grozinsky-Glasberg S , et al. Endocr Relat Cancer . 2008;15:701–720
CONTROLLO SINTOMI
• Nell’ottica di CONTROLLO dei SINTOMI, la dose migliore
è la minima dose efficace (2030mg q28 gg)
Rubin J et al. JCO 1999;17:600-600
Nell’ottica ANTIPROLIFERATIVA
• PROMID 30 mg
• CLARINET 120 mg
• Attività antiproliferativa non dimostrata con
dosaggi inferiori a 30 mg/120 mg
• SSA vanno utilizzati a dosaggio pieno (30/120
mg) in monoterapia; solo se associati ad altri
farmaci antiproliferativi possono essere
utilizzata a dosaggi inferiori
Punti scoperti
• Sintomi refrattari
20-40% dei pazienti refrettari a SSAs
• Malattia refrattaria
Attività antiproliferativa ad alte dosi (>30
octreo/>120 lanreo)
«La vita ci insegna che bisogna fare il meglio che
si può con quello che Dio ci ha dato»
ALTE DOSI
Ref
Drug
dose
Number of
patients
Efficacy
Eriksson et al.
Ann Oncol 1997
Lanreotide s.c.
750 microg/d,
12,000
microg/d per 12
mo
(330 mg/28gg)
19
CR 5%
SD 70%
biochemical
response in 58% of
patients
Faiss S et al.
Digestion 1999
Lanreotide s.c.
5 mg lanreotide 30
s.c. three times a
day
(400 mg/28gg)
CR 3%
PR 3%
SD 36%
Chadha et al.
Anticancer
research 2009
Octreotide LAR
20-30 mg
60-90 mg
24
30
1yr survival 0.77
1 yr survival 0.88
Antony et al.
Acta oncol 1993
Octreotide
6 mg/die
(168 mg/28gg)
9 mg/die (252
mg/28 gg)
13
C+PR 4/13 (31%)
SD 2/13 (15%)
PR 3/6 (50%)
Lanreotide
13
ALTE DOSI
No treatment related toxicities were seen.
The estimated 1-year survival for patients on conventional dose alone was 0.77 (95% CI of
0.50 to 0.91) and those on high dose was 0.88 (95% CI of 0.68 to 0.96) (p=0.4777) while
median time to any other intervention was 2.9 months versus 17.7 months (p=0.12).
Conclusion: Dose escalation of S-LAR is well tolerated and may provide longer disease
control.
Chadha et al. ANTICANCER RESEARCH 2009; 29: 4127-4130
INTERVALLI RAVVICINATI
‘Shortened interval of long-acting octreotide administration is
effective in patients with well-differentiated neuroendocrine
carcinomas in progression on standard doses.’
No RCT Studio osservazionale
28 pz con WDET
TTP mediano significativamente
più lungo utilizzando intervalli
più corti (q21 gg) rispetto a
standard (q28)
ALTE DOSI
•
•
•
•
•
•
Presupposti fisiopatologici
Pochi studi
Pochi pazienti
Studi osservazionali di bassa qualità
Con risultati contrastanti
Non RCT
…Non solo octreotide e lanreotide
Altra generazione di analoghi
Altri analoghi
• SOM230 (pasireotide): analogo della
somatostatina multirecettore.
– Studi di fase 2
Kvols LK, Oberg KE, O'Dorisio TM, et al. Endocr Relat Cancer. 2012;19:657-66
– Studio di fase 3: pasireotide LAR vs octreotide LAR
Wolin et al. 2015
40 mg (pari efficacia)
• Dopastatina: molecola chimerica formata da un
analogo della somatostatina più un agonista
della dopamina.
Srirajaskanthan R, et al. Neuroendocrinology 2009; 89:308-314
Analoghi caldi…
• PRRT: radioattività veicolata da analoghi della
somatostatina
Grazie per l’attenzione