Firenze
Palazzo dei congressi, 29 novembre 2008
TERAPIA ANTIINFIAMMATORIA NEL
PAZIENTE CON OSTEOARTROSI
Andrea Ungar
Università degli Studi di Firenze
Cardiologia e Medicina Geriatrica
Dipartimento del Cuore e dei Vasi
Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi - Firenze
Osteoartrosi
• L’osteortrosi (OA) è un processo patologico di
natura degenerativa che trae origine dalla
perdita del fisiologico equilibrio tra fenomeni
catabolici e fenomeni riparativi a livello della
cartilagine articolare.
• Il processo coinvolge anche l’osso subcondrale,
la membrana sinoviale e determina uno
scompenso globale dell’articolazione con
rilevanti fenomeni infiammatori.
Osteoartrosi
• L’osteortrosi (OA) è un processo patologico di
natura degenerativa che trae origine dalla
perdita del fisiologico equilibrio tra fenomeni
Sul piano
clinico si riparativi
manifestaa sotto
catabolici
e fenomeni
livelloforma
della di
dolore, infiammazione,
deformità e disabilità.
cartilagine
articolare.
• Il processo coinvolge anche l’osso subcondrale,
la membrana sinoviale e determina uno
scompenso globale dell’articolazione con
rilevanti fenomeni infiammatori.
Epidemiologia dell’OA in
Italia
•
L’OA ha una prevalenza del 56.4% nei soggetti di età
maggiore di 65 anni1
•
Negli individui di età > di 80 anni la prevalenza raggiunge
quasi il 70%.
•
La prevalenza è maggiore nei soggetti di sesso femminile
(70%) rispetto a quelli di sesso maschile (62%)
1. Dati ISTAT 2005.
Impatto dell’OA
• Molti pazienti sono incapaci di svolgere le attività
quotidiane
• Il 57-81% dei pazienti accusa dolore costante
che ne limita la vita di tutti i giorni e le attività
ricreative1,2
• Il 38-52% dei pazienti con OA o AR afferma di
non riuscire a fare ciò che vorrebbe nelle attività
di tutti i giorni2
1. Arthritis Care. OA Nation. Report of the TNS Arthritis Care Survey. 2003.
2. Woolf AD et al. Ann Rheum Dis. 2004;63:342–347.
Obiettivi della terapia dell’OA
1. Controllo del dolore
2. Mantenimento della funzione
articolare e limitazione della disabilità
3. Rallentamento della progressione del
danno articolare
4. Evitare tossicità da farmaci
Strumenti per la gestione dell’OA1,2
Analgesia
Iniezioni intra-articolari
• Paracetamolo
• Cortisonici
• Trattamento topico con
FANS/capsaicina
• Acido ialuronico
• FANS/inibitori
FANS/inibitori selettivi
della
selettivi
COX-2
della
COX-2
• Oppioidi
Interventi psicologici
• Trattamenti ad-hoc
Personale sanitario di supporto
• Fisioterapisti
Chirurgia
• Lavaggio articolare
• Sostituzione protesica
1. Jordan KM et al. Ann Rheum Dis. 2003;62:1145–1155.
2. Zhang W et al. Ann Rheum Dis. 2005;64:669–681.
COX-1 e COX-2
COX-1
COX-2
sito catalitico
dell’
dell’enzima
sito catalitico
dell’
dell’enzima
ch
id
on
i
co
Valina523,
oA
ra
PGH2
Ac
id
PGH2
Isoleucina523,
A
Arginina120
Kurumbail RG et al. Nature 1996
ra
A
o
cid
ico
n
do
i
ch
“tasca laterale”
Arginina120
FANS
Tradizionali
COX-1
COX-2
A
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A
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sito attivo
Kurumbail RG et al. Nature 1996
sito attivo
“ponte
salino”
salino”
con
Arginina120
“ponte salino”
salino”
con
Arginina120
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A
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h
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Ar
Inibitori selettivi
COX-2
COX-1
COX-2
sito catalitico
dell’
dell’enzima
COXIB
sito attivo
Isoleucina523,
Ac
id
oA
ra
ch
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i
co
“tasca laterale”
PGH2
COXIB
Arginina120
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c
A
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r
A
Arg 120
Arg
513
Hist 90
Kurumbail RG et al. Nature 199
Meccanismo d’azione
degli inibitori della COX
Acido arachidonico
COX-1:
Costitutiva
COX-1
piastrine,
parete gastrica,
(costitutiva)
rene e articolazioni
fisiologicamente
presente
Needleman P et al. J Rheumatol 1997
Simon LS et al. J Clin Rheumatol 1996
COX-2:
Inibitori
prevalentemente
COX-2 inducibile specifici
nelle
articolazioni;
della COX-2
(costitutiva
e
costitutiva
nel rene;
inducibile)
assente nella parete gastrica
FANS
produzione aumentata in
corso di flogosi
I “coxib”, inibendo specificamente la COX-2,
possiedono una potente attività antiinfiammatoria
ed analgesica, senza peraltro influenzare la
biosintesi di prostaglandine gastriche citoprotettive
G
st
nt
te
A
in
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A
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N
SA
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C
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la
r
A
nt
ib
io
tic
% of persons age 65+ taking at least one
medication in therapeutic category
Classi terapeutiche di impiego più
frequente nell’anziano
80%
1997
60%
2000
N= 2590 anziani US
non istituzionalizzati
40%
20%
0%
Kaufman DW, JAMA 2002
Primi venti principi attivi OTC a maggiore spesa nel 2007
n= 348 (age= 75 ys)
No of drugs= 1163 (mean 3.3, range 1±14)
**p< 0.01
C= Cardiovascular
B= Anticoagulants
A= Gastrointestinal
R= Respiratory
M= Musculoskeletal
N= Central Nervous System
Ospedalizzazioni da reazioni avverse
a farmaci – dati GIFA
Reazioni avverse
totali (n)
Onder G at al., J Am Geriatr Soc 2002
Fattori di Rischio per complicanze GI
indotte da FANS
J Reumatol 2006;33:140-57
Ibuprofen
Etoricoxib
Am J Gastroenterol
2003; 98:1725-33.
Celecoxib vs naprossene :
punteggio composito WOMAC (Dolore, Rigidità,
Funzionalità fisica alla 12° settimana)
Miglioramento medio del punteggio
dal basale alla settimana 12
(-) Miglioramento (+)
15
*
*
*
celecoxib
200 mg bid
(n=202)
naprossene
500 mg bid
(n=198)
*
10
5
0
Placebo
(n=203)
celecoxib
celecoxib
†
50 mg bid 100 mg bid
(n=203)
(n=197)
*p≤0,05 vs placebo. †Celecoxib 50 mg bid non è un dosaggio autorizzato nell’UE. I dosaggi autorizzati per celecoxib nell’OA
sono 200 mg uid o 100 mg bid, entrambi incrementabili a 200 mg bid. Il dosaggio massimo giornaliero è di 400 mg. 1. Bensen
WG et al. Mayo Clin Proc. 1999;74:1095–1105. 2. Celecoxib, Riassunto delle caratteristiche del prodotto.
Celecoxib vs ibuprofene:
punteggio WOMAC alla 6°settimana (mITT)
16
(metodo dei minimi quadrati)
Variazione media del punteggio
dal basale alla settimana 6
(-) Miglioramento (+)
18
14
*
†
12
10
Placebo (n=78)
Celecoxib 200 mg uid (n=151)
Ibuprofene 800 mg tid (n=152)
8
6
4
2
0
Totale
mITT=intent-to-treat modificato.
*p≤0,002 vs placebo; †p≤0,02 vs placebo; ‡p=0,02 vs ibuprofene.
Adattato con permesso da Martín-Mola E et al. Ann Rheum Dis. 2005;64(suppl III):495.
Efficacia di celecoxib nell’OA: conclusioni
• Celecoxib ha dimostrato un’efficacia sovrapponibile
a quella di:
– naprossene
– ibuprofene
quando somministrati alle dosi raccomandate1
• I pazienti preferiscono celecoxib vs paracetamolo
per il sollievo dal dolore2
1. Deeks JJ et al, BMJ 2002; 325: 619-623.
2. Pincus T et al. Ann Rheum Dis. 2004;63:931–939.
ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 48, No. 1, January 2003, pp 12–20
Anno 2003…
Studio randomizzato controllato
Studio VIGOR: eventi avversi tromboembolici
in pazienti non-ASA
2,5
Rofecoxib 50 mg (n=4047)
Naprossene 500 mg bid
(n=4029)
2,0
Incidenza di
gravi eventi
avversi
tromboembolici
(%)
RR=2.38
(95% IC, 1,39–4,00)
R vs N
1,5
1,0
0,5
p<0,001 rofecoxib vs naprossene
0,0
0
40 80 120 160 200 240 280 320 360
Giorni
VIGOR=Vioxx Gastrointestinal Outcome Research.
Adattato con permesso da Mukherjee D et al. JAMA. 2001;286:954–959.
…Anno 2004
…Anno 2004
…Anno 2004
Ipotesi protrombotica
COX 1
COX 2
Prostaciclina
vascolare
TXA2
piastrinico
FANS tradizionali
Blocco
parziale
Inibitori selettivi
della COX-2
Vasodilatazione e
funzione endoteliale
Nessun blocco
del TXA2
Aggregazione piastrinica
e vasocostrizione
Lo squilibrio potrebbe indurre uno stato
protrombotico e aumentare così l’incidenza di
eventi CV
FitzGerald GA. N Engl J Med. 2004;351:1709-1711.
Studio randomizzato controllato
Studio CLASS: eventi avversi tromboembolici gravi
Celecoxib vs FANS (diclofenac and indobufene)
ASA1
Non-ASA2
Celecoxib 400 mg bid (n=882)
FANS (n=857)
4,0
Celecoxib 400 mg bid (n=3105)
FANS (n=3124)
Pazienti (%)
3,5
p=0,666
Test dei
ranghi
logaritmici
3,0
2,5
2,0
p=0,973
1,5
1,0
0,5
0
0
40 80 120 160 200 240 280 320 360
Giorni
0
40 80 120 160 200 240 280 320 360
Giorni
CLASS=Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study.
1. http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/05/slides/2005-4090S1_06_01_Pfizer-Celebrex.ppt
(consultato il 14 febbraio 2006)
2. Riprodotto con permesso da White WB et al. Am J Cardiol. 2002;89:425–430.
p=0,03
3,00
(1,09-8,31)
Odds Ratio aggiustato* (95% IC)
3,5
3,0
2,5
p=0,05
2,0
1,5
1,0
1,00
0,84
(riferimento) (0,67-1,04)
1,06
(0,96-1,17)
p=0,03
1,23
1,14
(0,89-1,71)
(1,00-1,30)
1,13
(1,01-1,27)
0,5
0,0
Controllo
Celecoxib
(uso remoto)
Ibuprofene Naprossene Rofecoxib
≤25 mg
*Aggiustati per età, sesso e piano sanitario regionale.
†Dosi >25 mg di rofecoxib non sono autorizzate nell’UE.
Rofecoxib
>25 mg†
Altri FANS
Graham DJ et al. Lancet. 2005;365:475–481.
RR aggiustato (95% IC)
Rischio di ospedalizzazione per IM in pazienti in
corso di terapia con rofecoxib, celecoxib e
FANS tradizionali
2,0
1,80
(1,47-2,21)
1,8
1,68
(1,52-1,85)
1,45
(1,09-1,93)
1,6
1,50
(0,99-2,29)
1,25
(0,97-1,62)
1,4
1,2
1,0
1,00
0,0
Non trattati
Celecoxib
Rofecoxib
Johnsen SP. Arch Intern Med. 2005;165:978–984.
Altri inibitori Naprossene
selettivi della
COX-2
Altri FANS
(no ASA)
Celecoxib Regimen
• Pooled analysis of data from
7950 pts (mean age 64
years) in 6 placebo-controlled
trials comparing celecoxib
with placebo.
• Planned FU ≥ 3 years.
• Celecoxib in 3 dose
regimens:
• 400 mg QD,
• 200 mg BID,
• 400 mg BID.
• Primary combined
outcome of CV death, MI,
stroke, HF, or
thromboembolic event.
Solomon SD et al. Circulation. 2008;117:2104-2113.
Celecoxib Regimen and Cardiovascular Risk
• Pooled analysis of data from
7950 pts (mean age 64
years) in 6 placebo-controlled
trials comparing celecoxib
with placebo.
• Planned FU ≥ 3 years.
• Celecoxib in 3 dose
regimens:
• 400 mg QD,
• 200 mg BID,
• 400 mg BID.
• Primary combined
outcome of CV death, MI,
stroke, HF, or
thromboembolic event.
Solomon SD et al. Circulation. 2008;117:2104-2113.
ADAPT Research group
PLos Clin Trials. 2006; 1: e33
Altri fattori implicati???
Meccanismo di competizione dei FANS tradizionali
con l’aspirina
Meccanismo di competizione dei FANS tradizionali
con l’aspirina
1. Attenzione alla
sommisnistrazione di FANS in
pazienti in trattamento cronico
con ASA
2. In caso di necessità
somministrare FANS solo
distanti dall’assunzione di ASA
(oltre l’emivita del FANS stesso)
3. Spiegare al paziente (ed al
personale sanitario…) che
assumere FANS non è
equivalente ad assumere ASA
Rischio
GI
basso
Rischio CV COXIB o
FANS
basso
Rischio CV FANS
moderato
Rischio CV FANS?
Diclofenac e
elevato
ibuprofene
Naprossene?
Rischio GI
Moderato
Rischio GI
elevato
COXIB
COXIB
COXIB ?
COXIB ?
Rischio
GI
basso
Rischio CV COXIB o
FANS
basso
Rischio GI
Moderato
COXIB
Rischio GI
elevato
COXIB
Attenzione
all’aspirina
Rischio CV FANS
moderato
Rischio CV FANS?
Diclofenac e
elevato
ibuprofene
Naprossene?
COXIB ?
COXIB ?
Baigent C, Patrono C,
Lancet 2008, November 15
2001
2004
2008
Grazie per l’attenzione
