alterazione dei meccanismi di controllo della proliferazione cellulare

ALTERAZIONE DEI MECCANISMI DI CONTROLLO DELLA
PROLIFERAZIONE CELLULARE
Una cellula staminale deve:
- dividersi solo quando sono necessarie nuove cellule
- mantenere la sua localizzazione tissutale/sede
L'aumento incontrollato del ritmo di crescita conferisce
ad una cellula caratteristiche di malignità trasformando
cellule normali in cellule tumorali.
Le cellule tumorali si definiscono
in base a due caratteristiche:
- si riproducono incuranti delle limitazioni previste
normalmente (inibizione da contatto) e diventano immortali
- invadono e colonizzano territori solitamente riservati ad
altre cellule.
Le cellule che presentano solo la prima caratteristica cioè
continuano a proliferare eccessivamente, ma rimangono
aggregate in una unica massa formano un tumore benigno.
FENOTIPO DELLA CELLULA TUMORALE
E’ stato catalogato un gran numero di differenze, sia strutturali
che biochimiche, tra le cellule sane e quelle tumorali.
Tuttavia, esistono anche molte differenze tra un tipo di cellula
tumorale e un altro, tali da rendere impossibile la descrizione
delle proprietà di una “tipica” cellula tumorale.
Molte delle conoscenze fino ad oggi ottenute si hanno grazie
allo studio di tali cellule tumorali lasciate crescere in coltura
(crescono più facilmente).
Cellule sane possono essere convertite in cellule “tumorali”
tramite un trattamento con un cancerogeno chimico, radiazioni
o un virus tumorale infettivo : la trasformazione.
CAUSE DEL CANCRO
Sostanze chimiche
Radiazioni
Virus a DNA e RNA
(retrovirus)
Alimentazione
Altro
Le alterazioni che avvengono
a seguito della trasformazione sono:
- Assetti cromosomici aberranti
- Cambiamenti morfologici nel citoplasma
(citoscheletro ridotto o disorganizzato)
- Cambiamenti sulla superficie cellulare:
• espressione di antigeni tumorali
• minore adesività
(perdita del contatto con matrice extracellulare e cellule
circostanti)
• mobilità in coltura
(perdita dell’inibizione da contatto)
- Minore dipendenza dalla presenza di siero
(le cellule tumorali proliferano senza dipendere da segnali
trasmessi dai loro recettori di superficie)
- Mobilità in coltura
(non necessitano di un substrato solido per crescere,
perdono la dipendenza dall’ancoraggio)
- Non subiscono processi di invecchiamento
(continuano a dividersi indefinitamente es. ripristinata
attività telomerasica)
GENETICA DEL CANCRO
Lo sviluppo di un tumore maligno (tumorigenesi) è un
processo a più stadi caratterizzato da una progressione
di alterazioni genetiche per le quali le cellule diventano
sempre meno rispondenti ai normali meccanismi di
controllo.
Non basta una mutazione sola
per rendere cancerosa una cellula.
Generalmente sono necessarie
almeno cinque o sei mutazioni indipendenti
perché una cellula diventi maligna.
L’effetto combinato di un certo numero di mutazioni è
ritenuto responsabile dello sviluppo dello stato maligno
conclamato.
In molti casi il primo stadio nello sviluppo di un tumore
maligno è la formazione di un tumore benigno.
Alcuni tumori benigni rimangono tali, altri hanno molte
probabilità di produrre cellule che oltrepassano il confine
tra lo stato benigno e quello maligno.
Il cancro deriva da un accumulo di mutazioni.
GENI COINVOLTI NELLA CANCEROGENESI
Esistono due categorie di geni che, se mutati, sono
responsabili della trasformazione in cellule neoplastiche.
I prodotti di tali geni sono responsabili di attività come:
-
la progressione della cellula nel ciclo cellulare
-
l’adesione della cellula alle vicine
-
il riparo dei danni del DNA
1) Geni oncosoppressori :
codificano per proteine che inibiscono la proliferazione cellulare
e capaci di sopprimere la crescita neoplastica
(funzione protettiva)
Es. gene oncosoppressore p53
Funzioni di p53
S
1
2
3
La p53 agisce come:
1) Fattore trascrizionale che attiva l’espressione p21
(blocco in G1-S)
2) Svolge un ruolo diretto nei meccanismi di riparo del
DNA
3) Dirige la cellula lungo un percorso che porta a morte
per apoptosi
Struttura del core domain di
p53.
I sei aminoacidi più
frequentemente mutati nei
tumori umani sono segnati in
giallo e sono quelli di legame al
DNA.
Gli oncosoppressori agiscono in maniera recessiva.
Se vengono alterati o deleti entrambi gli alleli di una cellula
questa diventerà neoplastica (azione recessiva).
Sono necessari quindi due eventi mutazionali somatici per
determinare la perdita della capacità di
inibire la
proliferazione cellulare.
In alcuni tumori ereditari l'individuo nasce con una copia del
gene già alterata (mutazione della linea germinale) per cui
per sviluppare il tumore è sufficiente un solo evento cioè una
sola mutazione somatica.
2) Oncogeni:
nel nostro organismo esistono dei geni normali (protoncogeni)
che codificano per recettori, fattori trascrizionali, protein
kinasi, fattori di crescita presenti nella cellula.
I prodotti di questi geni sono coinvolti nei meccanismi di
regolazione della proliferazione dove svolgono un ruolo
fondamentale.
Versioni alterate (mutazioni) dei protoncogeni vengono
chiamati oncogeni.
E' sufficiente che venga alterato (attivato) uno solo dei due
alleli perché la cellula inizi a proliferare in maniera
incontrollata (azione dominante).
Es. un allele difettoso di un recettore per un fattore di crescita
rimane sempre attivo anche in assenza del suo ligando
(fattore di crescita).
Oncogeni: codificano per proteine che promuovono la
perdita del controllo di crescita e la conversione allo stato
maligno (cioè la cellula non è più in grado di controllare il
proprio stato proliferativo).
Esistono diversi tipi di oncogeni:
- che codificano per i fattori di crescita o loro recettori
- che codificano per protein Kinasi citoplasmatiche
- che codificano per fattori nucleari di trascrizione
- che codificano per prodotti che regolano l’apoptosi
L’oncogene è il risultato di una mutazione somatica.
E’ possibile che un oncogene ereditato conduca alla morte
dell’embrione (fenotipo letale), il che spiegherebbe perché
tali geni non siano associati a predisposizione ereditaria a
sviluppare il cancro (eccezioni).
Le modalità con le quali un protoncogene si trasforma in
oncogene sono:
attivazione non virale
mutazione puntiforme
amplificazione genica=presenza di più copie dello stesso gene
riassetto cromosomico
Fusione con forte
enhancer
overespressione
Fusione di due geni
di cui uno
attivamente
trascritto overespressione
VIRUS E TUMORI
Le infezioni da virus possono determinare l’insorgenza di
numerosi tipi di tumori mediante l’introduzione di oncogeni o
di altri geni che promuovono la divisione o per soppressione
di geni che inibiscono la divisone cellulare.
Esistono due tipi di virus:
Retrovirus
Il loro genoma è formato da RNA.
Questo, che può contenere geni che inducono la
proliferazione cellulare (di solito omologhi dei protoncogeni
umani), si integra nel genoma della cellula ospite.
I geni che promuovono la proliferazione hanno un vantaggio
selettivo per i retrovirus stessi in quanto le cellule che
infettano si moltiplicano più velocemente aumentando la
possibilità che il virus possa dare origine a nuovi cicli di
infezioni.
I virus tumorali a DNA
Hanno come materiale genetico DNA.
Di solito non contengono oncogeni che siano riconoscibili
come forme anormali di geni della cellula ospite.
Al contrario, i geni contenuti da questi virus, causa di
crescita incontrollata, sono di origine esclusivamente virale.
attivazione da retrovirus
1) mutazione durante la trasduzione
2) associazione con una zona
regolatrice virale e successive trasduzione
Il cancro è una malattia che deriva da alterazioni nel
comportamento delle cellule, alterazioni causate da
fondamentali cambiamenti nell’informazione genetica delle
cellule stesse.
Tali alterazioni (mutazioni) rendono le cellule indipendenti
dai controlli sulla proliferazione e la sopravvivenza cellulare.
Le neoplasie vengono definite
sulla base di due caratteristiche:
- si riproducono senza tenere conto dei limiti che
solitamente controllano la crescita (tumore benigno)
- invadono e colonizzano territori che normalmente sono
riservati ad altre cellule (tumore maligno)
Un tumore è considerato un cancro soltanto se maligno,
cioè solo se le sue cellule hanno la capacità di invadere altri
tessuti e formare tumori secondari o metastasi.
Le forme di cancro sono classificate a seconda del
tessuto e del tipo cellulare da cui esse derivano.
Es.
- cellule epiteliali: carcinomi
- tessuti connettivo o muscolare: sarcomi
- tessuto ghiandolare: adenocarcinomi
- cellule emopoietiche: leucemie
- cellule del sistema nervoso: neuroblastomi ecc.
FATTORI EPIGENETICI
Lo sviluppo di un cancro può essere favorito da fattori che
non alterano la sequenza del DNA della cellula.
Esistono:
- sostanze che si comportano da iniziatori tumorali, cioè
provocano mutazioni nei geni (es.: alcune sostanze chimiche
dette cancerogeni = agenti alchilanti, idrocarburi policiclici,
ecc; le radiazioni come raggi X, UV, ecc)
- sostanze di per sé non mutagene, dette promotori tumorali
(es.: esteri del forbolo) che provocano il cancro solo se
agiscono dopo un iniziatore.
I promotori tumorali si pensa che agiscano principalmente
stimolando la crescita e la proliferazione delle cellule, non
essendo in grado di indurre mutazioni, e ciò favorisce il
verificarsi di ulteriori mutazioni che producono il cancro e che
sono necessarie affinché le cellule diventino completamente
maligne.
I cambiamenti provocati da un iniziatore tumorale sono
irreversibili.