Acetilcolina - Docenti.unina

PARASIMPATICOLITICI
ANTIMUSCARINICI
ORIGINE E CHIMICA
• L’ATROPINA (IOSCIAMINA) É UN
PRODOTTO NATURALE
– ATROPA BELLADONNA
– DATURA STRAMONIUM
• LA SCOPOLAMINA HYOSCIAMUS
NIGER
Midollo spinale
simpatico
parasimpatico
somatico
neurone
pre-gangliare
ganglioplegici
acetilcolina
acetilcolina
recettore
nicotinico
acetilcolina
parasimpaticolitici
recettore
nicotinico
Muscolo scheletrico
neurone
post-gangliare
parasimpaticomimetici
acetilcolina
Midollare
del surrene
acetilcolina
noradrenalina
recettori
muscarinici
recettori
adrenergici
Organi effettori
adrenalina
H
+
N
CH3
Atropina
Atropa belladonna
(d-l iosciamina)
H
HO
CH2
*C
Datura stramonium
O
C
O
H
+
N
CH3
Scopolamina
H
(l-iosciamina)
HO
CH2
*C
Hyoscyamus niger
O
C
O
O
Atropina = antagonista muscarinico dell’Ach (antagonismo competititvo)
RECETTORE
(accoppiato a proteine G)
MUSCARINICO
M1
(attivazione PLC)
LOCALIZZAZIONE
RISPOSTA ALL’ Ach
• cellule nervose
• memoria
• cellule gastriche
• secrezione
• cuore
• diminuzione
?
acida
M2
(apertura canale K+,
inibizione adenilato
ciclasi)
M3
• muscolatura
liscia
parametri cardiaci
• aumento del tono
(attivazione PLC)
• ghiandole
• aumento delle secrezioni
Effetti dell’Atropina in relazione alla dose
DOSE
EFFETTO
0.5 mg
Moderata secchezza delle fauci; inibizione della sudorazione,
lieve rallentamento della frequenza cardiaca.
1 mg
Pronunciata secchezza delle fauci; sete; accelerazione battito
cardiaco; lieve dilatazione della pupilla.
2 mg
Tachicardia; marcata secchezza delle fauci; pupilla dilatata;
moderato offuscamento della visione da vicino.
5 mg
Accentuazione dei sintomi precedenti; difficoltà nella parola;
irrequietezza; cefalea; difficoltà nella minzione; ridotta peristalsi
intestinale.
10 mg
Sintomi precedenti ancor più pronunciati; vista offuscata; cute
secca; irrequietezza ed eccitazione; allucinazioni e delirio; coma.
Sensi biltà degli organi ad Atropina
aumento o Decremento (%)
80
60
Secrezione
Salivare
(-)
40
2
0
Velocità
Minzione
(-)
Frequenz
a
cardiaca
(+)
Accomodazione
(-)
0
0.5
1
Atropina (mg/70 kg)
2
etto bifasico dell’ Atropina sulla frequenza cardiaca
80
Frequenza
70
60
50
0
2
6
4
Dose di Atropina (µg/kg)
8
10
Perchè la dose-risposta all’atropina
è bifasica?
1. CNS- Basse dosi di atropina possono agire
preferenzialmente sul SNC ed aumentare il tono
parasimpatico
2. Effetto presinaptico di una bassa dose di Atropina
Le basse dosi di Atropina possono agire preferenzialmente
sui recettori muscarinici presinaptici sulle teminazione
causando un aumento del rilascio di acetilcolina sul cuore.
recettori presinaptici inibiscono il rilascio di Ach dalle
terminazioni parasimpatiche post gangliari
ACh
ACh
ACh
ACh mAChR
XX
ACh
mAChR ACh
I recettori muscarinici presinaptici inibiscono il rilascio di Ach
ACh
ACh
ACh mAChR
XX
mAChR ACh
Perciò:
menoACh rilasciata,
Frequenza non viene ridotta molto
Diminuito rilascio di Ach e bradicardia quando i recettori
presinaptici sono bloccati da basse dosi di Atropina
ACh
ACh
ACh
ACh mAChR
ACh
Atropine
mAChR
ACh
etto bifasico dell’ Atropina sulla frequenza cardiaca
80
Frequenza
70
60
50
0
2
6
4
Dose di Atropina (µg/kg)
8
10
Perché l’atropina a basse dosi può provocare bradicardia ?
neurone
pre-gangliare
5
1
2
11
12
recettore pre-sinaptico
6
3
4
acetilcolina
7
8
10
neurone
post-gangliare
M
9
acetilcolina
M2
Perché blocca i recettori pre-sinaptici sulle fibre vagali post-gangliari
N. vago
atropina
L’atropina provoca midriasi e cicloplegia
Controllo
Simpatico
della pupilla (A)
e sito
d’ azione dei
midriatici (B)
e
miotici (C)
omatropina
Tropicamide
IMPIEGHI TERAPEUTICI DELL’ATROPINA
• bradicardia del nodo del seno
• esame fondo oculare
• intossicazioni da organofosforici
IMPIEGHI TERAPEUTICI DEGLI ATROPINICI
Derivati ammonici quaternari
spasmolitici
scopolamina butill bromuro (Buscopan)
omatotropina metil bromuro
propantelina bromuro
anti-asmatici
ipratropio bromuro
tiotropio bromuro
Derivati amminici terziari
midriatici
ciclopentolato
tropicamide
spasmolitici
diciclomina cloridrato
oxifenciclimina cloridrato
anti-parkinson
benzatropina mesilato
triesifenidile cloridrato
antiulcera
pirenzepina [anti-M1]
Anticolinergici
Nell’asma
•Ipratropio
•Tiotropio
Gli agonisti β2-adrenergic agiscono maggiormente sulla
muscolatura liscia bronchiolare. A I farmaci atropinici
causano broncodilatiazione bloccando il tono colinergico ,
Costrittire ed agiscono sulle vie grandi vieaeree .
Buscopan ® compresse rivestite
Composizione
N- butilbromuro di joiscina 10 mg
Che cosa è
BUSCOPAN è un antispastico, anticolinergico, appartenente alla classe degli
alcaloidi della belladonna semisintetici, composti ammonici quaternari.
Perché si usa
BUSCOPAN si usa nel trattamento sintomatico delle manifestazioni spastico
dolorose del tratto gastroenterico e genito-urinario.
Quando non deve essere usato
• ipersensibilità nota verso i componenti o altre sostanze strettamente
correlate dal punto di vista chimico.
• glaucoma.
• ipertrofia prostatica o altre cause di ritenzione urinaria.
• stenosi pilorica ed altre condizioni stenosanti il canale gastroenterico.
• ileo paralitico, colite ulcerosa, megacolon.
• esofagite da reflusso.
• atonia intestinale dell’anziano.
• miastenia gravis.
• bambini di età inferiore ai 6 anni.
Buscopan ® compresse rivestite
Precauzioni prima dell’uso
Gli anticolinergici devono essere usati con prudenza negli anziani, nei
pazienti con turbe del sistema nervoso autonomo, nelle tachiaritmie
cardiache …….., nei portatori di affezioni epatiche e renali.
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari: gli
anticolinergici possono indurre disturbi dell’accomodazione visiva e
sonnolenza …..
Quali medicinali o alimenti possono modificare l’effetto del medicinale
L’effetto anticolinergico di antidepressivi triciclici, fenotiazine, butirrofenoni,
antistaminici ….. può essere accentuato da BUSCOPAN.
Il trattamento concomitante con antagonisti della dopamina, come la
metoclopramide (Plasil ®) può determinare una riduzione dell’effetto di
entrambi I farmaci sul tratto gastro-intestinale.
La tachicardia indotta da farmaci -adrenergici può essere accentuata da
BUSCOPAN.
Poiché gli antiacidi possono ridurre l’assorbimento intestinale degli
anticolinergici, questi farmaci non debbono essere somministrati.
Buscopan ® compresse rivestite
Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di medicinale
Sintomi – non sono mai stati osservati nell’uomo sintomi di intossicazione al
sovradosaggio ……..
All’occorrenza – si consiglia di praticare lavanda gastrica ……. I sintomi da
sovradosaggio
di
BUSCOPAN
rispondono
al
trattamneto
con
parasimpaticomimetici. Nei pazienti affetti da glaucoma, somministrare
pilocarpina. Se necessario somministrare neostigmina, 0.5-2.5 mg per via
endovena o intramuscolo.
………
………
ANTIMUSCARINICI
•
•
•
•
•
Chinetosi (scopolamina)
Disturbi oculari (ciclopentolato)
Apprato respiratorio (ipratropio)
Ossibutinina (spasmi vescicali)
Imipramina e propiverina (incontinenza)
GANGLIOPLEGICI
Midollo spinale
simpatico
parasimpatico
somatico
neurone
pre-gangliare
ganglioplegici
acetilcolina
acetilcolina
recettore
nicotinico
acetilcolina
neurone
post-gangliare
parasimpaticomimetici
parasimpaticolitici
acetilcolina
acetilcolina
noradrenalina
recettori
muscarinici
recettori
adrenergici
recettore
nicotinico
Muscolo scheletrico
Midollare
del surrene
adrenalina
IL RECETTORE NICOTINICO
•
•
•
•
Glicoproteina di membrana formata da
5 subunità: 2
Soltanto le subunità  legano l’ACh
Perché il canale si apra è necessario
che due molecole di ACh si leghino
contemporaneamente alle subunità 
Il recettore cambia conformazione
determinando l’apertura di un poro che
permette il passaggio di Na+ e K+
seguendo ciascuno il proprio gradiente
elettrochimico
I RECETTORI NICOTINICI DELLA GIUNZIONE
NEUROMUSCOLARE
RECETTORE EXTRAGIUNZIONALE
RECETTORE POSTSINAPTICO
Strutturalmente uguale al giunzionale tranne ghe
per la subunità  che è sostituita da una
subunità  definita anche fetale.
L’ingresso di Na + provoca
depolarizzazione della cellula muscolare
con conseguente attivazione dei canali
del Na + voltaggio dipendenti, situati nelle
immediate vicinanze della placca motrice.
La sua funzione ancora non è perfettamente nota
ma si presuppone che giochino un ruolo
predominante nell’insorgenza delle clonie e della
rigidità da denervazione
Una volta che si è generato un PdA nella cellula
muscolare si attivano anche i canali del Ca++
voltaggio dipendenti con mobilizzazione del
calcio stesso e attivazione dei meccansmi che
determinano la contrazione.
RECETTORE PRESINAPTICO
Ha la funzione di aumentare
ulteriormente il rilascio di ACh con un
sistema a feedback +.
LA TRASMISSIONE NEUROMUSCOLARE
La motilità volontaria e involontaria e il
trofismo muscolare si attuano attraverso
un’organizzazione nervosa complessa
costituita da:
•
VIE DISCENDENTI a partenza dalla
CORTECCIA(PIRAMIDALE) e dai
NUCLEI DELLA
BASE(EXTRAPIRAMIDALE) con il
controllo del livello CEREBELLARE
•
UNITA’ MOTORIA
1. Corpo cellulare del MOTONEURONE
2. L’ASSONE dello stesso
3. La PLACCA NEUROMUSCOLARE
LA PLACCA NEUROMUSCOLARE
La parte terminale dell’assone (SINAPSI)
è deputata alla produzione ed al rilascio di
ACETILCOLINA.
La SINAPSI è separata dalla FIBRA
MUSCOLARE da un VALLO SINAPTICO di
ampiezza di 50 nm.
La PLACCA MUSCOLARE è una porzione
della fibra muscolare in cui viene
propagato l’impulso elettrico per la
contrazione, in cui sono presenti i
RECET. NICOTINICI ACETILCOLINERGICI
EVENTI SINAPTICI
POTENZIALE DI RIPOSO= -90 mV
POTENZIALE D’AZIONE= apertura
canali Na+ e depolarizzazione della
membrana conCa++ intracitoplasmatico
e liberazione dell’ACETILCOLINA
contenuta nelle vescicole per fusione
della loro membrana con quella cellulare
e quindi rilascio nel vallo sinaptico di Ach.
EVENTI SINAPTICI
ACETILCOLINA
•
Sintetizzata dalla COLINA+ CoA
•
Contenuta in vescicole(5000-10000
molecole di Ach ogni vescicola)
•
Viene liberata in QUANTA
•
Ogni PdA si liberano 200-400
quanta di Ach che rappresenta il
0.2-0.5% delle vescicole presenti
all’interno della terminazione
dell’assone. Questo meccanismo è
di sicurezza per assicurare la
liberazione di Ach nella
contrazione sostenuta.
EVENTI VALLO SINAPTICO
•
•
•
•
All’interno del vallo sinaptico si
trova una membrana basale
sulla quale si trova adeso
l’enzima
ACETICOLINESTAERASI
Tale enzima è prodotto dai
miotubuli delle cellule nevose
Idrolizza rapidamente la
molecola di acetilcolina
I prodotti di degradazione
vengono riassorbiti dalle
terminazioni nervose e
riutilizzate per la risintesi
dell’ACh
EVENTI MUSCOLARI
Il legame dell’ACh con il recettore
nicotinico post-sinaptico determina
l’insorgenza di depolarizzazione della
placca motrice con conseguente e
progressiva depolarizzazione della fibra
muscolare striata anche per attivazione
dei canali Na+voltaggio dipendente
localizzati al di fuori della placca motrice;
questo determina mobilizzazione del Ca++
dai tubuli T e dal reticolo sarcoplasmatico
e conseguente contrazione per legame
del Ca++ con le proteine contrattili
muscolari (actina, miosina….)
CLASSIFICAZIONE
Si dividono in
AGONISTI = DEPOLARIZZANTI
ANTAGONISTI = NON DEPOLARIZZANTI
DEPOLARIZZANTI
•
•
•
•
•
•
•
2 molecole di ACh legate con
legame estereo
Depolarizza la placca motrice per
legame AGONISTA con i recettori
nicotinici.(simula il
neurotrasmettitore endogeno)
Non idrolizzabile dalle
aceticolinesterasi del vallo
sinaptico
Scissa dalle colinesterasi
plasmatiche
Rapido onset
Breve durata
EFFETTI COLLATERALI: mialgie,
stimolazione vagale, K+, PIC,
pressione intragastrica
NON DEPOLARIZZANTI
•
•
•
•
Sono ANTAGONISTI del recettore nicotinico: bloccano il recettore impedendo
al neurotrasmettitore endogeno di legarsi
Sono PACHICURARI (molecole molto grandi)
Sono antagonizzabili con inibitori dell’acetilcolinesterasi
Le varie molecole si differenziano tra loro essenzialmente per caratteristiche
farmacocinetiche
METABOLISMO
AMINISTEROIDEI
Metabolismo epatico e renale
Alcune molecole generano
metaboliti attivi.
BENZILISOCHINOLINICI
Metabolizzati a livello plasmatico
secondo HOFFMANN
Via metabolica non enzimatica
dipendente dalla t° e dal PH
CH3
O
H3C
CH3
H3C
CH2
+
N
+
C
H2
Acetilcolina
CH3
CH2
CH2
CH3
CH3
Esametonio
H3C
N
+
CH3
CH2
CH2
CH2
+
CH2
CH3
CH2
CH2
N
CH3
O
CH2
N
N
Trimetafano
S+
Agenti antagonisti competitivi non
depolarizzanti
N CH3
CH3
CH2
Tetraetilammonio
O
H2
C
CH2
CH3
Ach
Tetraetilammonio
Trimetafano
?
Esametonio
Ach
Organi e tessuti
OCCHIO
Effetti farmacologici
• cicloplegia
• lieve midriasi
VASI
• ipotensione (ortostatica)
CUORE
• lieve tachicardia
TRATTO
GASTROINTESTINALE
• lieve riduzione secrezioni
• inibizione motilità
Usi terapeutici
• iperriflessia vegetativa (lesioni del midollo spinale)
• riduzione intraoperatoria della pressione arteriosa