Lez. 9/05/2013
Immunoreazioni patogene:
Iniziamo a vedere le classificazioni:
Sono classificabili in 7 tipi in base al meccanismo patogenetico.
Sono reazioni immunologiche esattamente come quelle che abbiamo descritto nella
prima parte del corso, solamente che si attuano in maniera tale da causare una
malattia. In alcuni testi le troverete classificate fino a 4 tipi perché il 5°, 6° e 7°
rientrano nelle classificazioni di tipo 2 e 3. Questa classificazione in 7 è un po’ più
chiara secondo me. In alcuni testi troverete le 4 classificazioni, non confondetevi, io
preferirei la divisione in 7.
Io preferisco che elenchiate in questo modo ma insomma a me interessa che sappiate
il meccanismo che causa la malattia, andiamo a vederle:
TIPO1:
Causato prevalentemente da immunoglobuline di tipo E, le cosiddette reagine. Sapete
che ci sono diversi isotipi di immunoglobuline, lo ricordate. Queste IgE sono
generalmente attive contro i parassiti (tra le funzioni principali, poi rientrano in tanti
altri processi di modulazione). Qual è il meccanismo che agisce come cellule effettrici:
prevalentemente mastociti basofili, eosinofili, che sono quelle cellule dell’ immunità
innata che hanno il recettore per le IgE. Ricordate che ci sono dei recettori per le
immunoglobuline (l’avete incontrato quando abbiamo fatto le NK), l’FC receptor (per il
frammento cristallizzabile delle Ig).
Quando un mastocita lega una IgE legata all’antigene, c’è il rilascio di molecole
farmacologicamente attive, per esempio, l’esempio classico è quello dell’istamina che
è contenuta all’ interno dei mastociti eosinofili o basofili e causa la vasodilatazione
come patologia generale (ammine vasoattive che causano vasopermeabilità in modo
che sia proteine che cellule siano più agevolate nel fuoriuscire nel tessuto circostante
dove sta avvenendo quella reazione).
Fanno parte ti queste reazioni di primo tipo fondamentalmente tutte le malattie
atopiche. Come malattie atopiche intendiamo le allergie, l’asma, l’anafillassi, alcune
dermatiti da allergeni appunto, le allergie alimentari.. Quindi andiamo dalle malattie
chiamiamole banali diciamo, anche se fastidiose, quale può essere una rinite allergica
(di cui sapete c’è una sorta di epidemia nel mondo occidentale), fino all’anafilassi (lo
shock anafilattico può causare la morte) o l’asma bronchiale, che è altrettanto una
malattia che può essere estremamente grave. Quindi dalle banali allergie fino all’asma
bronchiale.
C’è da spendere qualche parola su questi meccanismi.
Innanzi tutto vediamo quali sono le sostanze che più spesso possono causare reazioni
di ipersensibilità. Già più o meno le conosciamo, sono cose di cui tutti abbiamo
abbastanza contezza. Possono essere sostanze inalate, inoculate, ingerite o a cui si è
esposti per contatto. Fondamentalmente vedete tutte le vie di trasmissione degli
antigeni di cui abbiamo parlato all’inizio del corso.
Sostanze inalate: pollini, pelo di animali domestici, acari della polvere
Sostanze inoculate: veleno degli insetti (della vespa ad es.), alcuni farmaci.
Queste sostanze al primo contatto non causano nulla, ci si sensibilizza. Si monta una
risposta anticorpale di tipo IgE. Si producono IgE e queste rimangono nell’organismo
ed a tutti i successivi contatti con quelle sostanze poi causano la malattia allergica
atopica. Altrettanto per la puntura della vespa a cui ci si può sensibilizzare una volta:
alcuni soggetti (predisposti geneticamente) producono una quantità eccessiva di
immunoglobuline di tipo E che rimangono all’interno dell’organismo ed al secondo
contatto con l allergene provocano la reazione patogena.
Sostanze ingerite: arachidi, crostacei (sono tutte sostanze che sensibilizzano più
facilmente un individuo)
Per contatto: alcuni vegetali o il nichel contenuto in alcune molecole.
Questo è il meccanismo con cui avviene: c’è la produzione di IgE e in seguito al
contatto con queste sostanze che vi ho detto.
Le IgE hanno una particolarità rispetto agli altri isotipi di immunoglobuline.
Si legano ad altissima affinità all’oFC receptor. Ci sono tanti tipi di recettori per il
frammento FC delle Ig. Ne avete sentito parlare del cd16 delle cellule nk che legava le
igG nelle lezioni precedente. Tra i vari tipi di fc receptor a cui sono stati dati tanti
nomi, a questo tcell receptor non è stato dato un altro nome quindi dobbiamo
chiamarlo così, questo FcEr.1 non gli è stato dato un nome particolare e biasogna
chiamarlo così . è il recettore ad alta affinità per le ige. Vi dicevo è un legame
potentissimo ad affinità molto maggiore di tutti i legami che si istaurano tra ig e
recettore. È talmente potente che Quando c è una produzione importante, eccessiva di
ig nei confronti di una sostanza x di queste elencate. Le Ige si legheranno al loro
recettore presente sui mastociti sui basofili, sugli eosinofili, e si legherà in modo tale
che questo legame non si stacca più (è ad aqltissima affinità). Per cui Le cellule che
esprimono recettore per le ige saranno coperte da igE che vi saranno legate e che
saranno specifiche per un determinato allergene da cui siamo stati sensibilizzati.
Quindi la sensibilizzazione consiste nel fatto che queste cellule che contengono questi
granuli di sostanze vasoattive hanno le iGe sulla membrana.Quando le igE vedono per
la seconda volta l’antigene cioè c’è un contatto con l allergene, il segnale che parte è
di degranulazione, per questi granuli di cui sono infarciti i basofili. Mast cellule deriva
da Mast zellen che in tedesco vuol dire “ben nutrite”, ,cellule ben rigonfie per la
presenza di questi granuli. C’è quindi il rilascio di queste sostanze quando l’antigene
lega. Questi mastociti presenti sulla cute, sulle mucose, lì dove ci sono le prime
barriere dell immunità innata, a contatto con l allergene degranulano causando l
infiammazione.
Quali sono le sostanze rilasciate dai mastociti a seguito di questa stimolazione e del
legame con le igE?
Sono tutta una serie di enzimi che modellano il tessuto in cui sta avvenendo la
reazione:
Mediatori tossici: istamina, eparina.
Questa istamina è tossica per i parassiti. Perchè sono tutti mediatori contro i parassiti.
(I parassiti sapete sono più grandi di una cellula del sistema immunitario, non
potrebbero essere fagocitati. Per questo abbiamo bisogno di queste sostanze tossiche
per i parassiti, per contenere queste parassitosi. Nelle fasi primordiali della vita
dell’uomo i parassiti erano qualcosa che metteva a repentaglio l’esistenza stessa della
specie. Non è più così, anche se in alcuni paesi tropicali prevalentemente, il clima
favorisce e le condizioni igienico-sanitarie sono scarse, troviamo la maggior parte della
popolazione a contatto con questi parassiti e c’è una produzione di IgE maggiore.
Questi soggetti hanno meno allergie, trovare IgE elevate in quei soggetti è normale,
per noi no, trovare delle igE elevate nel nostro mondo dobbiamo sospettare più
facilmente la presenza di una immunoreazione di tipo 1.)
Cosa fanno queste sostanze?
Aumentano la permeabilità vascolare (dei fluidi, del muco.. questo spiega la rinite
allergica anche) e contrazione della muscolatura liscia. Per questo nell’ asma noi
possiamo avere anche delle crisi respiratorie. La contrazione improvvisa della
muscolatura liscia dei bronchioli accompagnata da una ipersecrezione mucosa può
portare ad una crisi asmatica che se perdura può mettere a repentaglio il paziente con
un’insufficienza respiratoria. Poi ci sono le citochine in particolare il tnf.
Allora in rosso sono elencate le sostanze che sono già presenti nei granuli e che
vengono degranulate quando la sostanza lega le IgE. Ricordate che il mastocita ha le
IgE già legate (perché è un soggetto sensibilizzato), quindi nel momento in cui arriva
l’ antigene, quello degranula improvvisamente.
Queste invece sono citochine, chemochine.. che amplificano la risposta immunitaria
innata a seguito del contatto e che vengono prodotte successivamente al contatto con
l’antigene. Quindi non soltanto il rilascio immediato ma anche l’amplificazione che
avviene dopo: prevalentemente citochine di tipo Th2 che provocano una ulteriore
produzione di anticorpi e prevalentemente di tipo IgE.
Vi dicevo che anche gli eosinofili, così come i basofili hanno il recettore per le igE. Ed
anche loro (sebbene soprattutto i basofili) possono essere richiamati in questi siti
periferici da questi enzimi e da queste sostanze che vengono prodotte (IL-5, GM-CSF
sono molto attivi nel richiamare ed attivare gli eosinofili).
Questi eosinofili, anche loro hanno granuli citoplasmatici ed anche loro concorrono alla
malattia. Perché con lo stesso meccanismo di tossicità per i parassiti rilasciano delle
proteine tossiche che hanno sì tossicità per i parassiti ma hanno fondamentalmente
tossicità anche per le cellule nostre. Quindi anche in questo caso sempre in rosso i
granuli preformati in bianco quelli che vengono secreti (fa riferimento alla tabella). Si
amplifica ulteriormente con il richiamo di altri linfociti e si amplifica anche perchè
questi enzimi, insieme alle proteine tosscihe presenti all’ interno degli eosinofili, sono
in grado di dare un rilascio di istamina da parte dei basofili.
Si crea un circolo vizioso per cui i mastociti degranulano, richiano gli eosinofili, questi
degranulano ulteriormente, creano danno tissutale. Questo spiega molto bene perché
malattie croniche come asma non riescono più a passare dopo che c’è il contatto con l
allergene, ed anche successivamente perché il rilascio di istamina si innesca spesso
anche dopo il contatto con gli eosinofili e si amplifica il segnale. Come spesso accade
nell’immunologia c’è un concatenamento di eventi che causano la reazione. Reazione
che è pensata per proteggermi da parassiti ma che in questo caso invece le IgE (che
sono di per sé qualcosa di innocuo) montano una risposta che causa una malattia.
Quali sono queste reazioni allergiche mediate da IgE? Vi dicevo prima: dall’anafilassi,
vi può essere gonfiore, infiammazione, la puntura di un insetto, la rinite allergica,
l’asma, le allergie alimentari. Queste sono le principali immunoreazione di tipo 1.
L’anafilassi non la possiamo chiamare allergia (è una immunoreazione molto grave di
tipo1), per allergie si riserve il termine alle riniti, orticarie..
Cosa può causare una anafilassi sistemica? (Può portare a morte il paziente!) Varie
sostanze, purchè raggiungano il circolo perché è sistemica, non è locale. Mentre molte
allergie sono localizzate (nel punto di entrata e rimangono lì), per l’anafilassi sistemica
abbiamo un edema generalizzato, aumento della permeabilità vascolare, questo può
causare un collasso cardiocircolatorio e può portare anche alla morte del paziente.
In generale, noi possiamo dire che gli effetti della degranulazione dei mastociti
variano in base al tessuto in cui avviene. Se siamo nei vasi sanguigni (e quindi a
livello sistemico), questo può causare aumento della permeabilità vascolare generale,
edema, infiammazione..
Se sono nelle vie aeree abbiamo una bronco costrizione ed un aumento della
secrezione del muco (pensate all’asma bronchiale).
Ovviamente la tosse è il tentativo di espellere di questo contenuto dalle vie aeree e fa
parte di questa sintomatologia.
Qualcosa di simile avviene a livello gastrointestinale se abbiamo delle allergie
alimentari (cioè se siamo stati sensibilizzati contro arachidi, fragole che spesso sono
cause), con vari stadi di gravità si può avere aumento della secrezione mucosa,
aumento della peristalsi, con tentativo di espulsione del contenuto, diarrea quindi.
Quindi vediamo come può funzionare l’anafilassi.
L’anafilassi sistemica è provocata da allergeni che raggiungono il circolo sanguigno.
Tutti i mastociti tissutali presumibilmente possono essere attivati, a seconda della
quantità di antigene. Quindi l’ allergene esce dai vasi, arriva nei tessuti, si lega alle
IgE presenti sui mastociti e abbiamo la degranulazione che è sistemica, cioè in vari
distretti e si hanno effetti altrettanto diffusi.
I più importanti riguardano cuore e vasi. L’aumento della permeabilità vascolare può
causare l’edema [voi non avete ancora fatto patologia generale ma l’edema è un
accumulo di tessuti liquidi che dai vasi passa all’interstizio e dove avviene
l’infiammazione il gonfiore che si ha è legato proprio alla presenza di questi liquidi che
nel caso infiammatorio prende proprio il nome di essudato].
Quindi fondamentalmente abbiamo questo rigonfiore dei tessuti che si infiammano e
questo può riguardare anche distretti come la glottide, questa regione ipofaringea,
dove c’è tessuto lasso e l’edema in questa regione può impedire la respirazione
(avviene nelle anafilassi gravi in cui l’edema generalizzato colpendo anche la glottide
impedisce di respirare).
In ogni caso c’è ipotensione quindi il non poter respirare bene accompagnato da
questo crollo della pressione arteriosa perché c’è fuoriuscita di liquidi dal circolo verso
i tessuti, dà lo shock anafilattico che può portare a morte il paziente.
Nel tratto respiratorio abbiamo anche la contrazione della muscolatura liscia che
aggrava l’insufficienza respiratoria nel caso di una reazione anafilattica e nel tratto
gastrointestinale ci saranno crampi addominali, vomito e si può avere aumento della
secrezione, diarrea, ecc.. l’abbiamo detto. Quindi si combinano i vari sintomi, le varie
conseguenze della risposta anafilattica.
Viceversa molte, i più frequenti tipi di reazioni allergiche sono caratterizzate da forme
inalatorie, sicuramente le più diffuse.
Sono causate dall’esposizione al polline o qualcos’altro che possiamo andare a
respirare (molte sono stagionali). Respirando, alcune di queste sostanze vengono
captate localmente e trasportate agli organi linfoidi secondari attivazione di linfociti t
specifici help alle cellule B per la produzione di igE queste una volta ritornate al
sito in cui abbiamo l’allergene provocano la degranulazione dei mastociti che sono
presenti nella mucosa aerea al successivo contatto. La prima volta che mi espongo
all’allergene abbiamo la sensibilizzazione, la seconda volta abbiamo invece la
patologia: patologia che può andare dalla semplice rinite allergica all’asma a seconda
della gravità della patologia.
Nell’asma avviene la stessa cosa, i mastociti hanno igE specifiche per quell’allergene
legate al loro recettore, per via aerea arrivano degli altri mastociti (siamo nella
mucosa bronchiale), degranulazione, edema, aumento del muco e contrazione delle
fibre muscolari (effetti dell’istamina e delle altre sostanze rilasciate). Nei bronchioli
questa può provocare insufficienza respiratoria. Poi la reazione si può cronicizzare, si
può avere richiamo di eosinofili o basofili, questi possono rilasciare ulteriori danni
(proteine tossiche) che amplificano il tutto. Ma il meccanismo patogenetico è questo
dovrebbe rimanervi.
Gli eosinofili contengono sostanze che fanno rilasciare ulteriori granuli di istamina ai
mastociti e contengono dei veleni, proteine tossiche che possono causare questa
cronicizzazione, rimodellando, danneggiando il tessuto in cui avviene questa reazione.
Tutte le reazioni allergiche fondamentalmente hanno una fase immediata ed una
tardiva.
Coincidono più o meno con il rilascio immediato dei granuli ed invece il richiamo di
ulteriori cellule che avvengono nelle ore successive (sostanze prodotte dai mastociti
e/o eosinofili e basofili). La reazione immediata è dovuta al rilascio di istamina dei
mastociti (quando abbiamo la puntura di zanzara ad esempio, veleni degli artropodi),
di quei pochi mastociti che sono in loco. Il gonfiore successivo è dovuto al richiamo
delle altre cellule dell’immunità innata (fasi più tardive parliamo sempre di qualche
ora).
Vedete che quando eseguiamo lo skin test (quello per le allergie) (vedi figura sopra).
Questo è l antigene, vedi che per la degranulazione per basse dosi dell’antigene noi
abbiamo la risposta A. poi questa è la soluzione fisiologica che dobbiamo mettere
come controllo perché ovviamente un minimo di reazione anche alla puntura c è
ovviamente. Questo invece è un confetto con l’istamina (I) :se un paziente pensate
che sia allergico a questa sostanza avrà una reazione che sarà simile a quella
dell’istamina, causata dalla penetrazione nel sottocute dell’allergene. Se il paziente è
sensibilizzato ha le igE specifiche sulla membrana, rilascia i mediatori ed abbiamo la
presenza di questo fluido che dà il gonfiore con le proteine che fanno parte
dell’essudato infiammatorio.
Questa è un’idea del meccanismo patogenetico mediato da IgE.
TIPO 2:
Non siamo più nelle immunoreazioni, non siamo più nella malattia atopica. In generale
tutte le altre reazioni riguardano prevalentemente processi autoimmunitari (sostanze
self) che reazioni verso qualcosa di esterno (quindi non self), però innocuo (come
erano le allergie). Abbiamo la perdita della tolleranza immunitaria e la reazione verso
qualche antigene self.
Il meccanismo qual è? È costituito da immunoglobuline. Prevalente IgG che sono le
più frequenti. Azione diretta delle IgG contro qualcosa di self. Infatti in molte malattie
come anemia emolitica o alcune glomerulonefriti sono proprio le igG che si legano
alcune cellule bersaglio nostre (non malate come può avvenire o cellule infettate da
virus o da altri organismi in generale). I meccanismi sono di attivazione del
complemento o della fagocitosi. Sapete che una cellula legata all’anticorpo crea la
opsonizzazione. In funzione dei recettori FC per le IgG presenti sulle membrane dei
fagociti.
Nell’anemia emolitica autoimmune noi produciamo anticorpi contro i globuli rossi.
Essi hanno dei glicolipidi che fungono da antigene e questi sono riconosciuti nella
patologia autoimmune da anticorpi e dopo il legame possono andare incontro a lisi o
per attivazione del complemento (il complemento sono proteine sieriche che attivate
con una cascata complicata, si legano agli anticorpi causando la lisi del bersaglio, più
o meno come per la perforina che avete visto l’altra volta- si creano dei polimeri che
creano dei fori nella membrana cellulare, anche se la perforina era contenuta nei
granuli mentre queste sono proteine sieriche). Oppure altro meccanismo è la
fagocitosi perchè il globulo rosso coperto da anticorpi viene captato dall’Fc receptor ed
eliminato dal circolo. Se abbiamo anticorpi contro le nostre emazie abbiamo
un’anemia emolitica. Ma non necessariamente deve essere un’anemia emolitica, nel
caso di una trasfusione sbagliata noi abbiamo esattamente lo stesso tipo di
immunoreazione sempre di tipo 2. Perché voi sapete che nel nostro organismo esiste
la serie di sistemi che devono essere rispettati per le trasfusioni (ABO soprattutto e
tanti altri). Perché avviene il danno? Perché noi nel sistema ABO abbiamo individui con
antigeni di tipo diverso ed in base alla presenza o meno dell’antigene A o B o entrambi
possiamo effettuare trasfusioni di tipo diverso.
Individuo di tipo 0 ha anticorpi sia anti-A sia anti-B.
Alcuni batteri saprofiti hanno lo stesso tipo di antigeni (non solo questi, anche altri)
che hanno le nostre emazie (questo è un caso assolutamente casuale). Quindi
l’individuo AB che ha questi antigeni sulla sua superficie avrà fatto in modo di non
avere anticorpi anti A e anti B per non autodistruggersi. Mentre un individuo di gruppo
0 che non ha né l’antigene A né l’antigene B, avrà gli anticorpi anti-A e anti-B derivati
dai batteri commensali. E via dicendo l’A avrà anticorpi anti B ed il B avrà anticorpi
anti A. Quindi morale: chi è gruppo 0 può dare sangue a tutti ma può ricevere solo da
0 perchè se noi mettiamo antigeni A o B o entrambi in questo soggetto che ha
anticorpi anti A e anti B, esso ucciderà tutte le emazie che gli stiamo dando
(attivazione del complemento o fagocitosi da parte dei macrofagi) e può portare anche
a gravi conseguenze, febbre, malessere, morte del paziente.
Quindi non soltanto anemia emolitica, questa è una patologia indotta dallo sbaglio del
sanitario (oggi si fanno molti controlli per evitare ciò).
Anche la malattia reumatica, febbre reumatica è inclusa nelle immunoreazioni di
tipo 2. I vecchi testi dicevano “morde il cuore e lambisce le articolazioni”.
Oggi sappiamo che la malattia reumatica è dovuta ad una infezione inziale da
streptococco beta-emolitico di tipo A verso cui noi montiamo una risposta anticorpale
(una sorta di sensibilizzazione). Montiamo una risposta anticorpale contro questi
batteri che sono poi quelli che davano delle faringiti anche gravi. E’ il motivo per cui si
toglievano le tonsille: In un alto numero di soggetti affetti dalla malattia residuavano
degli anticorpi anti-streptococco. Questi anticorpi hanno un brutto difetto: andare a
reagire con alcuni antigeni che sono contenuti nelle fibrocellule muscolari cardiache
(per un fenomeno di mimetismo molecolare). Quindi c’è una grossa reazione tra gli
anticorpi che neutralizzano lo streptococco ma che una volta in circolo possono
andarsi a legare sia in parte a livello delle articolazioni sia a livello delle fibrocellule del
muscolo cardiaco. Quindi diciamo è sempre una Ig che sbaglia e si lega contro un self.
Un alto titolo antistreptolisinico (la TAS) espone a questi problemi in soggetti
predisposti.
TIPO 3: sono sempre Ig ma legate all’antigene, quindi il complesso immune che
precipita. L’antigene legato ad un anticorpo tende a precipitare a livello vascolare, a
livello renale e crea questi immuno-complessi. Essi vengono catturati dai fagociti,
creano un’infiammazione e se sono eccessivi, precipitando possono causare una serie
di patologie.
Vediamo il meccanismo: è sempre un basofilo oppure una mast cellula. Ecco
l’antigene, gli anticorpi vi si legano, si forma un immunocomplesso (inizialmente
piccolo, poi tendono ad aggregarsi tra loro quindi diventano delle macromolecole) che
precipita a livello vascolare e possono richiamare, anche in seguito al rilascio di
sostanze vasoattive dei mastociti, richiamare macrofagi ed altri fagociti (neutrofili e
polimorfonucleati principalmente) che precipitando causano queste malattie. Quindi è
una reazione infiammatoria legata alla precipitazione dei complessi autoimmuni.
Esempi:
Il lupus eritematoso sistemico. Malattia autoimmune molto grave caratterizzato da
questo eritema a farfalla del volto (è sintomatico), è accompagnato purtroppo in
maniera ingravescente da una serie di patologie (si chiama sistemico infatti perché la
patologia riguarda vasi-può portare vasculiti, artcolazioni-può portare artriti ed il
paziente può arrivare alla morte per glomerulonefrite da deposito di
immunocomplessi). Il nome lupus deriva dalla facies della malattia.
Gli immunocomplessi nel lupus sono anticorpi anti-dna, anti nucleo, che sono ad
elevato titolo, tipici della malattia.
In realtà questo è l unico caso che io sappia in cui un acido nucleico (dna) è
riconosciuto da recettori di linfociti o immunoglobuline, però in questo caso viene
riconosciuto dna che viene liberato in seguito al danno cellulare, all’infiammazione che
si crea, al danno tissutale.
Studente: ”ma allora riconosce la sequenza?” prof.:“ riconoscerà i singoli epitopi, ci
possono essere legami a siti interni o a distanza, tra un nucleotide ed un altro ma non
necessariamente una sequenza di nucleotidi che viene riconosciuta”.
TIPO 4: Qui c’è di mezzo una cellula non una Ig. Ci deve essere di mezzo un linfocita.
È una immunoreazione patogena causata da un linfocita. Prevalentemente di tipo TH1.
È detta anche ritardata. Azione diretta di un Linfocita che deve riconoscere
specificamente un antigene sulla cellula che sta distruggendo. al solito, antigene
introdotto, c’è una presentazione, il linfo T stravasa, riconosce l antigene e dà luogo al
reclutamento di altri antigeni. Perché è detta ritardata? Perché mentre le Ig, sia le IgE
e soprattutto le IgG sono già un certo numero, i linfociti sono presenti in un numero
limitato in grado di riconoscere quell’antigene. E allora hanno bisogno dell’espansione
clonale quindi di aumentare, di reclutare altri linfociti per causare la patologia (che qui
evidenziamo come la presenza di edema, ecc..), quindi rispetto ad altre reazioni che
abbiamo visto avvenire in poche ore, questa avviene tra 24 e 72 ore.
E’ tipica quella alla tubercolina (test per vedere se si è stati sensibilizzati). Oltre
all’immunoreazione tubercolinica (esempio che si porta sempre come malattia di
tipo 4), abbiamo anche il diabete di tipo 1. Malattia endemica del mondo
occidentale, tanto quanto le allergie.
È insulino dipendente, detto anche diabete mèllito, è una immunopatologia di tipo 4.
(diabete ce ne sono di più tipi, il tipo secondo non rientra tra queste patologie).
Se diamo l’insulina esogena, il paziente ha un livello di vita accettabile.
Cosa succede? Sappiamo che nel pancreas ci sono le cellule Beta che secernono
insulina. Bene, c’è un antigene non bene identificato sulle cellule B del pancreas che
causa una reazione di questo genere. Il linfocita T attacca le cellule B del pancreas
addette alla produzione di insulina. Vedete nell’immagine le cellule di un soggetto
normale ed accanto quelle di un soggetto affetto dalla patologia e vedete che sono un
residuo di cellule perché sono quelle che sono sopravvissute, ma non sufficienti alla
giusta produzione di insulina. Ovviamente questo paziente avrà bisogno di insulina
esogena.
Anche la celiachia, patologia di diffusione attuale, può essere considerata una
patologia di tipo 4.
È una malattia come ben sapete dove c’è una intolleranza al glutine (sostanza
contenuta in gran parte degli alimenti tipici della nostra dieta, in cereali, grano, alcuni
orzi). Il glutine viene degradato a livello intestinale e viene deaminato ad opera di
questi enzimi le transglutamminasi. Questi residui, epitopi, peptidi che derivano dalla
digestione a livello intestinale del glutine, possono essere riconosciuti dalle cellule T
del nostro organismo (però i motivi ad esempio possono essere legati anche ad alcune
predisposizioni di HLA, ci sono alleli correlati più facilmente a questa patologia ma non
dovete fare l’equazione hla=patologia).
Il riconoscimento del glutine da parte di questo linfocita identifica una
immunoreazione di tipo 4. E’ qualcosa a metà strada tra una allergia ed una
immunoreazione di tipo 4. Perché è vero che il glutine è qualcosa di esterno, quindi è
a metà tra un’allergia ed una immunoreazione di tipo 4. Questa flogos continua
diventa cronica e determina atrofia dei villi intestinali. Questi pazienti digeriscono
male, turbe gastrointestinali. C’è anche la produzione di anticorpi sia contro la
diadina(?) che è un costituente del glutine ma anche contro la transglutamminasi (e
quest’ultima cosa è un po’ meno chiara).
Altra malattia di tipo 4: artrite reumatoide.
In questo caso sono colpite le articolazioni, inizialmente le piccole articolazioni poi si
estende verso gomito e ginocchia. Diventa molto invalidante, è la cosiddetta artrite
deformante. Le cure sono abbastanza limitate, ci sono anticorpi anche anti tnf. Ci sono
linfociti che riconosco antigeni nel panno sinoviale tra le superfici articolari. Non si sa
quale sia l’antigene che reagisce a livello delle articolazioni ma esiste una reazione tra
linfociti (tutti con lo stesso recettore) ed antigeni esposti su queste articolazioni.
Il momento iniziale patogenetico è l’attivazione di linfociti.
TIPO 5: torniamo alle immunoglobuline. (come vedete linfociti che riconoscono
l’antigene sono ristrette solamente al tipo 4, in tutte le altre c’è di mezzo almeno un
tipo di Ig). In questo caso sono esclusivamente immunoglobuline. Spesso vengono
fatte rientrare per questo motivo nel tipo 2(ma lì c’è un danno diretto). Qui non c’è un
danno diretto: qui c’è un anticorpo che si comporta da agonista di un recettore. Cosa
significa? Lo capite meglio analizzando questa patologia che è il morbo di graves.
Il morbo di Graves è un ipertiroidismo caratterizzato dal classico esoftalmo
(protrusione del bulbo oculare) . E come avviene? La tiroide è sotto il controllo
dell’ipofisi che secerne TSH. L’ormone tireostimolante (TSH) si lega al recettore sul
follicolo tiroideo inducendo la secrezione di ormoni tiroidei T3 e T4 (regolano vari
metabolismi). Una volta che tali ormoni vengono secreti, essi funzionano a feed-back
sulla ghiandola ipofisaria (più ormone c’è meno tsh viene rilasciato). Se si abbassa il
livello degli ormoni tiroidei, l’ipofisi rilascia più TSH e la ghiandola produce più ormoni
tiroidei: questo fisiologicamente.
Nella patologia di tipo 5, in cui c’è una immunoglobulina che si va a legare al recettore
del follicolo tiroideo, essa si comporta da agonista, cioè il legame della Ig al recettore
mima il legame del TSH inducendo la secrezione di ormoni tiroidei. Questi
spegneranno la produzione di TSH (che sarà comunque basso perché riceverà il feedback), ma il riconoscimento dell’antigene da parte del nostro sistema immunitario farà
sì che queste immunoglobuline continueranno ad essere secrete con un’ipersecrezione
quindi continua di stimolazione alla ghiandola che porta all’ipertiroidismo con tutte le
conseguenze della patologia (aumento pressione arteriosa, dimagrimento,
impossibilità al riposo notturno, ecc..).
In questo caso la Ig è diretta contro l’antigene self (recettore del TSH), ma non c’è un
danno diretto. Induce solo una secrezione di ormoni tiroidei. Perché è agonista
rispetto al ligando naturale che è il TSH.
Anche la malattia morbo di Cushing fa parte di questo gruppo.
TIPO6: è a metà strada. Anche qui c’è una immunoglobulina ma ci vogliono anche
delle cellule ed in particolar modo cellule NK.
Il tipo 6 è facilmente ricordabile perché utilizza un meccanismo patogenetico della
citotossicità anticorpo dipendente: l’ADCC, un meccanismo attivatorio che avete
incontrato con la prof. Bonaccorsi quando avete fatto le cellule NK.
Allora questo meccanismo che in genere è un meccanismo attivatorio delle cellule Nk,
cellule tumorali,cellule infettate da virus.. Allora in questo caso se è vero che quel
residuo, in patologia autoimmune quando c’è una Ig diretta contro un antigene
tiroideo(perché è questo che accade) abbiamo la tiroidite di Hashimoto perché l’
infiltrato è prevelentamente di cellule NK, ma esse in quel caso hanno bisogno di una
Ig che riconosca l’antigene sulla superficie della cellula bersaglio. È un ipotiroidismo in
questo caso. Poi il tireocita viene distrutto dall’attacco della cellula NK che va ad
attivarsi ed a lisare perché vede un anticorpo legato al tireocita.
La tiroidite di Hashimoto è il più classico esempio di immunoreazione di tipo 6.
TIPO 7: è al contrario del tipo 5. (spesso questi tipi 5,6 e 7 sono inseriti nelle
immunoreazioni di tipo 2 ma sono cose un po’ diverse perchè lì c’è la lisi diretta
mentre qui nel tipo 5 abbiamo l’anticorpo agonista funzionale, nel 6 l’intervento delle
NK)
Nel 7 invece che esserci un anticorpo che funziona da agonista qui è un anticorpo che
funziona da inibitore. Quindi un esempio la miastenia gravis o il morbo di Addison
(contrario del morbo di Cushing) cioè blocco del recettore.
Nella miastenia gravis abbiamo anticorpi antirecettore:
Sapete che è una malattia che colpisce la placca neuromuscolare, causa la paralisi
dell’individuo, comincia la ptosi palpebrali, poi si estende ai vari muscoli volontari ed
anche involontari perché anche i respiratori sono interessati.. man mano non c’è più
innervazione, il muscolo non si può contrarre e quindi il paziente, se continua la
patologia va incontro ad asfissia o morte. Cosa avviene normalmente? Abbiamo il
rilascio del neurotrasmettitore che causa differenza di potenziale e quindi contrazione
muscolare. In questa patologia noi abbiamo un anticorpo diretto contro il recettore per
questo neurotrasmettitore (ad es. l’acetilcolina). Quindi quando arriva l’impulso il
neurotrasmettitore non si può legare al recettore perché trova un anticorpo che
occupa lo spazio, l’anticorpo non si comporta da agonista ma da antagonista perché
blocca il recettore e non invia l’impulso. Perché? Dipende dall’epitopo dove si lega: (in
quel caso mimava l’interazione col ligando) in questo caso copre il sito di legame, non
lo attiva funzionalmente ed impedisce stericamente il legame del neurotrasmettitore
quindi non c’è differenza di potenziale ed il muscolo non si può contrarre. In più il
legame con questi anticorpi spesso comporta la loro internalizzazione e degradazione
e quindi abbiamo anche meno recettori presenti sulla membrana. Questi anticorpi
vengono prodotti in maniera rilevante, la malattie è progressiva e man mano tutti i
muscoli vengono colpiti e la contrazione diventa impossibile per il paziente. Altri
esempi di 7tipo è il diabete insulino-resistente.
Vi ho detto che nel tipo mellito c’è una cellula che distrugge le cellule che producono
insulina. In questo caso anche se ho insulina c’è un anticorpo che che blocca il sito di
legame dell’insulina al suo recettore. Per cui l’insulina è presente ma il recettore è
bloccato dall’anticorpo e poi il recettore viene anche degradato quindi il paziente
diventa poco responsivo. È meno grave come patologia ma c’è meno cura perché non
abbiamo la possibilità di dare insulina esogena perché il problema è il recettore.
Altri due concetti:
abbiamo detto che quando si rompe la tolleranza immunitaria abbiamo la malattia
autoimmune.
A dimostrazione di questo, cioè che c’è una risposta specifica, lo sapete che in ogni
caso sia che riguardi i linfociti T (immunoreazione di tipo 4), sia che riguardi
immunoglobuline il meccanismo patogenetico identifica l’immunoreazione, ma non c’è
produzione di immunoglobuline se non abbia l’help da parte dei linfociti T. quindi ci
vuole comunque una presentazione ai linfociti T (CD4 prevalentemente ).
Queste sono associazioni tra malattie autoimmuni e determinati alleli di HLA:
La spondilite anchilosante nella quasi totalità degli affetti (95%)è presente un allele di
tipo B27 (il rischio è maggiore).Mentre dei pazienti che non hanno il B27 solo il 9% ha
un rischio di contrarre la malattia.
Anche le malattie successive hanno numeri simili.
Morbo celiaco: DQ2 E DQ8 sono presenti nella quasi totalità dei casi quindi chi ha
questo tipo di alleli ha un rischio maggiore di 30 volte di contrarre la malattia.
Diabete di tipo 1: DQ2 e DQ8
Sclerosi multipla:DQ6 elevata frequenza.
Artrite reumatoide DR4
Artrite reumatoide giovanile:DR8
Psoriasi (è una malattia cellulo-mediata): Cw6 (solo qumentato di 7 volte)
È chiaro non sono elementi con qui fare diagnosi ma elementi con cui ci si può
orientare e dimostrano l’interessamento di una risposta immunitaria nei confronti di
alcune patologie.
La proteina presentata da B27piuttosto che da un altro allele è un epitopo diverso e
quindi è un motivo di immunogenicità. Alcuni di noi possono avere nei confronti di un
determinato antigene un peptide ristretto in maniera differente ed alcuni HLA
presenteranno antigeni in modo che favoriscono l’insorgenza della malattia
autoimmune.
Ultimo concetto: associazione tra malattia infettiva e autoimmunità.
Spesso si associano o come insorgenza o nella recrudescenza (cioè la patologia di
ripresenta in seguito ad un’infezione). C’è molta associazione ma non confondiamoci
Non è che le patologie autoimmuni sono causate da infezioni, però o perché c’è
attivazione del sistema immunitario e allora un’infezione generalizzata può causare un
errore nella presentazione di antigeni self, ma sicuramente (vabbè la febbre reumatica
è diretto perché c’è un mimetismo, la clamidia per alcune artriti c’è un’associazione
importante, per alcune artriti e per alcune patologie intestinali lo sono pure ed il
diabete di 1 tipo con alcuni virus coxsackie col virus della rosolia è stato messo in
relazione)tra l’altro l’associazione è anche tra malattie ed HLA.
Uno delle cose interessanti però è ciò di cui abbiamo già parlato per la febbre
reumatica:
Alcuni peptidi di un patogeno che vengono presentati possono essere simili ad un
peptide self che è diverso ma ha una conformazione simile. (avviene una cosa simile
nella malattia reumatica ma là era una immunoglobulina). Allora può avvenire che la
presentazione di un patogeno possa provocare un’espansione clonale di una
popolazione di T che poi per mimetismo molecolare va a riconoscere un antigene self.
Ecco perché ci può essere associazione tra malattia infettiva con la patologia
autoimmune.
