Patologia generale, Ia ora
6 Ottobre 2012
Reazioni di ipersensibilità
Anche se sembra che il nostro sistema immunitario stia funzionando male, in raltà il nostro sistema
immunitario sta funzionando secondo le sue leggi. Anche se provoca dei danni. E' una sorta di iperreattività del nostro sistema immunitario, che non riesce a controllare in maniera adeguata la propria
reattività nei confronti degli antigeni.
Il sitema immunitario non ha compiti facili. Deve difendere la nostra identità e la nostra integrità. Deve
riconoscere il self dal non-self. Siamo a contatto continuo con antigeni. E ogni volta deve valutare se questo
antigene è pericoloso o non lo è.
Noi non rifiutiamo tutto ciò che non è self. Infatti riusciamo a convivere con il non self, in equilibrio con
esso, purchè non comprometti la nostra identità e la nostra integrità ( es: flora normale). Essendo un'
operazione non semplice, è chiaro che qualche volta la regolazione della reattività e quindi dell' equilibrio
nei confronti di qualche antigene viene meno. E avremo le cosiddette reazioni di ipersensibilità. Altro non
sono che delle razioni eccessive o inappropiate ad uno stimolo antigenico.
Coombs e Gell ne distinsero 4 tipi, sulla base delle seguenti caratteristiche
Tipo 1: ipersensibilità immediata, si scatena dopo minuti o ore dopo l'incontro con l'antigene ed è
dovuta, come meccanismo di base, ad una sintesi di IgE. Gli antigeni che evocano questo tipo
risposta immunitaria vengono definiti per questo motivo allergeni.
Tipo 2: è una reazione mediata da Ig classicche, IgG e IgM, che si legano a costituenti dei nostri
tessuti, della nostra matrice cellulare e a cellule. Depositandosi a livello della matrice cellulare,
determinano le cascate successive al complesso antigene e anticorpo che abbiamo visto l'anno
scorso.
Tipo 3: è la cosidetta malattia di immunocomplessi circolanti. In questo caso si formano complessi
immuni, non su superfici fisse ( come la matrice cellulare) , ma in circolo. Esempi sono: malattia da
siero, febbre da fieno, SLE (molto comune).
Tipo 4: è una reazione mediata da cellule T specifiche per l'antigene. Evoca la risposta cellulo
mediata. Viene anche chiamata reazione di ipersensibilità ritardata, perchè ha una latenza
abbastanza lunga.
Nel tipo 1 abbiamo la degranulazione dei mastociti e basofili, grazie al legame delle IgE con il recettore Fc
epsilon a livello della membrana dei basofili e dei mastociti, porta al segnale di degranulazione e liberazioni
di mediatori che evocano la risposta immunitaria.
NB: che l'allergene si lega a 2 IgE.
I mastociti sono cellule residenti nei tessuti, specifiche per tessuto, posseggono recettore Fc epsilon ad alta
affinità per le IgE.
I basofili sono gli equivalenti dei mastociti, però in circolo.
Il tipo 2 è rivolto contro un antigene legato ad un bersaglio. Il meccanismo ciotossico è mediato dalle cellule
NK ( se ci ricordiamo dall'anno scorso sono in grado di espletare attività citotossica anticorpo mediata).
Il bersaglio ( cellula o struttura extracellulare della matrice) quando lega un antigene, oltre ad essere
attaccatto dalle cellule NK, diventa bersaglio anche del complemento ( via classica, che si attiva in presenza
del complesso AG-Ab e che porta a liberazione di anafilotossine, C3a e C5a,le quali amplificano la risposta
infiammatoria, sono anche fattori chemiotattici e vasodilatatori) . Il complemento oltre ad essere
opsonizzante, porta alla formazione del complesso di membrana, anche contro le nostre cellule, qualora
fossero dei bersagli.
Il tipo3 è mediato da immunocomplessi circolanti che vanno a depositarsi, di solito, nel glomeruolo renale (
a livello della membrana basale), vasi e articolazioni.
Le conseguenze saranno: attivazione del complemento, attrazione fattori chemiotattici, che si legano a Fc,
mediando la fagocitosi.
NB: le Ig sono opsonizzanti, perchè i macrofagi presentano recettori per l'Fc ( frammento costante). Se si
depositano queste Ig complessate con l'antigene, stimolano la fagocitosi frustrata. Così chiamata perchè i
granuli dei fagociti vengono riversati all'esterno, visto le dimensioni del bersaglio ( cellula, membrana
basale ecc..). Ciò amplifica il danno e la risposta infiammatoria.
Nel tipo 4 gli antigeni vengono riconosciuti dai linfociti T. Avremo secrezioni di citochine-->risposta
infiammatoria eccessiva.
Ipersensibilità di tipo 1
L'allergene è definito come l'antigene, che provoca l'ipersensibilità immediata, con secrezione di IgE
specifiche. Le IgE si legheranno da una parte all'allergene e dall'altra al FCepsilonR . Alla prima esposizione
non succede nulla, nessun effetto patologico. Avremo stimolazione nella produzione di IgE,che si legano
stabilmente a basofili e mastcelle.
Ad una nuova esposizione, avremo il cross-linking IgE legate alle mastcellule e ai basofili ( cioè a queste IgE
si lega l'allergene), con conseguente degranulazione. Vengono liberati i contenuti dei granuli: istamina,
eparina e triptasi ( mediatori preformati) prodotti dell' ac. arachidonico ( a partire da questo si formano
leucotrieni e prostaglandine, da parte della lipossigenasi e ciclossigenasi), proteine specifiche, citochine (
TNF alfa, IL4). Tutti mediatori della risposta infiammatoria.
NB: Il4 è quella che alimenta il processo di sintesi di Ab IgE
L'istamina è il principale responsabile della risposta infiammatoria acuta. Di contro vengono somministrati
al paziente farmaci anti-staminici.
Invece le citochine e l'infiltrato cellulare sono responsabile della risposta infiammatoria cronica. Quando
siamo esposti in modo cronico agli allergeni. ( vedremo il caso dell'asma bronchiale)
Si parla di anafilassi quano l'antigene entra immediatamente nel circolo e provoca reazione generalizzata.
Degranulazione dei mastociti a livello sistemico e liberazione in modo massivo dei mediatori
dell'infiammazione--> aumento vasodilatzione e della permeabilità, quadri caratteristici dello shock
anafilattico--> Caduta immediata della pressione a livelli non compatibili con la sopravvivenza.
Questo tipo di ipersensibilità venne scoperto sul cane, da parte di 2 scienziati. Erano a bordo dello yoth del
principe di Galles e si resero conto che alcune meduse avevano degli effetti tossici sulla pelle e volevano
studiarle. Preparano degli estratti di queste meduse e gli iniettarono ai cani, alcuni morirono altri no.
Evidentemente erano dei cani resistenti. Risomministrando dopo 22 giorni gli estratti ai sopravissuti, questi
morirono. Evidenziavano difficoltà respiratorie, convulsioni, diarrea. Morirono dopo 25 minuti.
Conclusione: riesposizione dell'allergene--->morte immediata
Esempi clinici
Puntura di ape1* e reazione orticarioide*2
1
* casi frequenti al pronto soccorso. A volte si arriva allo shock anafilattico altre volte invece la reazione è
localizzata, come vedete in figura.
2
* A causa di allergene ingerito. Dopo diverse ore si ha questo rush, ma che scompare dopo ore o 1 giorno
al massimo, se però di smette di ingerire l'allergene.
(Slide 7 non commentata)
Questo è quello che succede a livello della mucosa bronchiale, nasale, congiuntivale:
Liberazione fattori chemiotattici. Agiscono in loco sulla parete dei bronchi---> bronco-costrizione. Edema
che infiltra la parete e raggiunge il lume. Ipersecrezione di muco, filtrato cellulare ( eosinofili,
basofili,macrofagi) e mediatori dell'infiammazione nel lume. Iperplasia della membrana basale,
vasodilatazione, desquamazione dell'epitelio danneggiato, ipertrofia delle cellule muscolari lisce. Tutto ciò
compromette la fase di espirazione, meccanismo in genere passivo e non solo porta a restingimento del
lume. In altre parole avremo crisi asmatica e poi morte se non si interviene.
Le IgE in genere sono poco rappresentate in circolo, perchè la granparte sono legate ai mastociti e basofili.
Sono in maggior numero nei pazienti atopici ( è meglio chiamarli così piuttosto che soggetti allergici).
Il termine atopia significa maggiore tendenza a sviluppare ipersensibilità di tipo 1. Sono soggetti con una
concentrazione di IgE alti. Fin da bambini vanno in contro ad una serie di patologie che convolgono
l'apparato respiratorio, intestinale. A causa di questa loro predisposizione. In risposta alla stimolazione da
parte dell'allergene, le IgE aumentano ulterirmente.
I meccanismi alla base dello sviluppo di questa ipersensibilità ancora non si conoscono. Però c'entra
l'equilibrio tra le diverse citochine, IL 4 e IL 16 si pensa che abbiano un ruolo stimolatorio alla produzione
delle IgE. Invece Il 10 inibisce la sintesi di IgE e aumenta la sintesi delle IgG.
Anche gli eosinofili sono importanti. Stimolati da IL5. posseggono al loro interno la proteina cationica
eosinofila, basica maggiore, leucotrieni, chemochine IL3 e IL5.
( Anche se non elenca tutti i granuli per mancanza di tempo, però fa intendere che sono comunque da fare,
ve li riporto)
Eosinofili:
Mastociti:
NB: la liberazione dei mediatori dell'infiammazione quando avviene a livello dei vasi, in maniera
generalizzata, avremo shock anafilattico.
Come si arriva alla sintesi delle IgE?
Obiettiovo produzione di IgE. Quindi attivazione dei linfociti B, da parte dei T helper.
Innanzitutto dobbiamo avere la presentazione dell'antigene ( allergene) da parte delle APC ( cellule
presentanti l'antigene) ai linfociti T, in base all'ambiente citochino avremo un orintamento verso T helper 1
o T helper 2.
INF gamma--->Th1---> aiuta i magrofagi durante la fagocitosi, contro i patogeni intracellulari.
IL4 --->Th2--->Aiutano i linfociti B nella sintesi anticorpale. Poi avremo ulteriore secrezione di IL4 e lL13 che
portano i linfociti B a secernere specificamente IgE.
Quale sia la ragione per cui alcuni antigeni determino la secrezione di IgE e altri IgA o IgG non è
perfettamento noto. In parte è dovuto ai meccanismi di ricombinazione genica e all' IL10.
Cenni sulla ricombianzione genica
Dopo che vengono assemblati le parti variabili delle catene pesanti, ho la ricombinazione del segmento VDJ
con le parti costanti delle catene costanti. NB: La catena pesante delle IgE e contigua a gamma4. Per cui la
regolazione dell'espressione verso IgE o verso IgG è finemente regolata. In presenza di eccesso di IL10 la
cellula esprime soprattutto IgG4. Verso la fine della risposta infiammatoria, per portarla a termine.
A basse concentrazioni o assenza di IL10 la cellula produce IgE.
IL 10 viene secreta dai linfociti Treg ( CD+), i quali down regolano la risposta infiammatoria, secernendo
anche il TGF beta.
IgE---> Amplificano la risposta infiammatoria.
IgG4--->Sono Ig ant-ifinammatorie perchè non attivano il complemento. Anche se si forma
l'immunocomplesso. Solo le IgG 1 e 3 legano il complemento, amplificando la risposta infiammatoria.
C'è ancora molto da capire al riguardo! Questo è quello che si sa fin ora.
Conclusione: maggiore sarà la produzione di IL10 minori saranno le probabilità ad andare incontro a
fenomeni di ipersensibilità di tipo 1, anche in presenza di allergeni
