Il Criptorchidismo (estratto) - Prof. Claudio Spinelli – Chirurgo

Il Criptorchidismo
Fisiopatologia, Clinica,
Terapia Medica e Chirurgica
1
Dello stesso Editore
BAILEY - Semeiotica chirurgica. I segni fisici nella clinica chirurgica
BASMAJIAN - Riabilitazione medica
BAZAN - Le suturatrici meccaniche in chirurgia
CANUTO/TOVO - Medicina legale e delle assicurazioni
CATALIOTTI - Elementi di chirurgia pediatrica
CEVESE/CHIAPPETTA - Patologia iatrogena del paziente chirurgico
CHIARANDA - Guida illustrata delle emergenze
COLOMBRARO - Pediatria per i CDU
DADDI/PASARGIKLIAN/ALLEGRA/MANCINI - Trattato di pneumologia
DE NEGRI - Manuale di neuropsichiatria infantile
DEL GAUDIO - Anatomia chirurgica e corso di operazioni
DODI - Colon-proctologia ambulatoriale. Trattato per i chirurghi, gastroenterologi e
medici pratici
DOMINI - L'ipertensione portale dell'infanzia
DOMINI - Chirurgia delle ernie diaframmatiche e del reflusso gastroesofageo
DOMINI-LIMA - Chirurgia delle malformazioni digestive
DOMINI/DE CASTRO- Chirurgia delle malformazioni urinarie e genitali
DOMINI/BELBUSTI/LIMA/SIGNORETTI/JASONNI - Argomenti di andrologia
chirurgica pediatrica
DOMINI/MICCOLI/SPINELLI/FEDERICI - Endocrinopatie pediatriche d'interesse
chirurgico
FEGIZ - Il cancro del retto
FEGIZ/MARRANO/RUBERTI - Manuale di chirurgia generale
FORFAR/ARNEIL - Trattato di pediatria
FRADA' - Semeiotica medica nell'adulto e nell'anziano
FRANCHINI/CALZOLARI - L'educazione alimentare nell'età evolutiva
GAVELLI/LENTINI - Guida alla diagnostica per immagini con le tecniche computerizzate
GOGLIA - Embriologia umana
GREESPAN - Endocrinologia clinica
HENRY - Le vie d'accesso allargabili
HESS - Le malattie delle vie biliari e del pancreas
KATZUNG - Farmacologia generale clinica
KEIGHLEY/WILLIAMS - Chirurgia di ano-retto e colon
MACCABRUNI/ CASELLI - l'AIDS pediatrico
MAINGOT - Chirurgia addominale
MAZZEO/FORESTIERI - Trattato di chirurgia oncologica
MAZZUCCATO - Anatomia radiologica, tecnica e metodologia propedeutiche alla
diagnostica mediante immagini
McBRYDE - Segni e sintomi
OTTOLENGHI - Urologia pediatrica
VAUGHAN - Atlante di urologia pediatrica
2
CLAUDIO SPINELLI
Specialista in Chirurgia Pediatrica
Aiuto Chirurgia Generale IIa,
Università degli Studi di Pisa
MARIO LIMA
Straordinario di Chirurgia Pediatrica,
Università degli Studi di Bologna
STEFANO BERTELLONI
Endocrinologia Pediatrica, Divisione Pediatria II,
Università degli Studi di Pisa
PAOLO SIGNORETTI
Specialista in Chirurgia Pediatrica
Aiuto Chirurgia Generale,
Ospedale S. Croce, Fano
GIANFRANCO FRANCHI
Primario U.O. di Pediatria e Neonatologia,
Ospedale S. Croce, Fano
Il Criptorchidismo
Fisiopatologia, Clinica,
Terapia Medica e Chirurgica
Presentazione dei Professori
Remigio Dòmini e Paolo Miccoli
Edizione a cura di Paolo Signoretti
PICCIN
3
TUTTI I DIRITTI SONO RISERVATI
Nessuna parte può essere riprodotta in alcun modo
(compresi fotocopie e microfilms)
senza il permesso scritto dell'Editore
ISBN 88-299-1625-0
Stampato in Italia
© 2001 by Piccin Nuova Libraria, S.p.A. - Padova
4
Indice generale
Presentazione R. Dòmini
9
Presentazione P. Miccoli
11
Prefazione
13
PARTE I
EMBRIOLOGIA, EPIDEMIOLOGIA, CLINICA
Cap. 1 Sviluppo embriologico e la discesa del testicolo normale
S. Bertelloni, C, Spinelli, F. Sodini, G. Baroncelli
17
Cap. 2 Epidemiologia, classificazione e clinica del criptorchidismo
P. Signoretti, C. Spinelli, P. Ghirri, S. Bertelloni, GF. Franchi,
G. Barocci, A. Boldrini
35
Cap. 3 Il criptorchidismo nelle sindromi malformative genetiche
G. Corsello, S. Bertelloni, C. Spinelli, A. Bertocchini
51
Cap. 4 La diagnostica per immagini nel criptorchidismo
S. Di Maio, LM. Sarteschi, C. Spinelli, P. Signoretti,
F. Menchini Fabris
61
Cap. 5 Aspetti psicopatologici nel criptorchidismo
G. Masi, S. Millepiedi
73
5
PARTE II
TERAPIA MEDICA E CHIRURGICA
Cap. 6 Criptorchidismo:terapia ormonale
S. Bertelloni, R. Lala, F. Sodini, C. De Sanctis, G. Saggese
85
Cap. 7 Criptorchidismo: terapia chirurgica
P. Signoretti, C. Spinelli, M. Lima
91
Cap. 8 Chirurgia laparoscopica del testicolo non palpabile
M. Lima, C. Spinelli, P. Signoretti, M. Dòmini, U. Caccioppoli
99
PARTE III
COMPLICANZE, FOLLOW-UP
Cap. 9 Aspetti istopatologici del testicolo criptorchide
P. Viacava, C. Spinelli
107
Cap. 10 Criptorchidismo e fertilità
C. Spinelli, V. De Sanctis, L. Urso
113
Cap. 11 Criptorchidismo e tumori del testicolo
P. Signoretti, C. Spinelli, GF. Franchi, PG. Lomartire,
G. Quintini, L. Landa
123
Cap. 12 Criptorchidismo e follow-up
S. Bertelloni, C. Spinelli, F. Sodini, V. Basiloni, G. Saggese
139
Sigle
151
Indice analitico
153
6
Collaboratori
GIUSEPPE BAROCCI
U.O. di Pediatria e Neonatologia, Ospedale S. Croce, Fano
GIAMPIERO BARONCELLI
Endocrinologia Pediatrica, Divisione Pediatria II, Ospedale Santa Chiara, Università di Pisa
VALENTINA BASILONI
Endocrinologia Pediatrica, Divisione di Pediatria II, Ospedale S. Chiara, Pisa
ANTONIO BOLDRINI
Neonatologia, Dipartimento di Medicina della Procreazione e dell'Età Evolutiva,
Università degli Studi di Pisa
UMBERTO CACCIOPPOLI
Divisione di Urologia Pediatrica, Ospedale Santobono, Napoli
GIOVANNI CORSELLO
Cattedra di Neonatologia, Dipartimento Materno-Infantile, Divisione di Neonatologia e TIN,
Ospedale Cervello, Università di Palermo
CARLO DE SANCTIS
Endocrinologia Pediatrica, Ospedale Regina Margherita, Istituti Pediatrici Universitari, Torino
VINCENZO DE SANCTIS
Divisione di Pediatria ed Adolescentologia, A. O. S. Anna, Ferrara
SALVATORE DI MAIO
Struttura Complessa di Auxologia ed Endocrinologia, A.O.R.N. "Santobono Pausilipon", Napoli
MARCELLO DOMINI
Ricercatore Clinica Chirurgica Pediatrica, Università degli Studi di Bologna
PAOLO GHIRRI
Neonatologia, Dipartimento di Medicina della Procreazione e dell'Età Evolutiva,
Università degli Studi di Pisa
7
ROBERTO LALA
Endocrinologia Pediatrica, Ospedale Regina Margherita, Istituti Pediatrici Universitari, Torino
LUCIANO LANDA
Direttore U.O. di Chrurgia Generale, Ospedale S. Croce, Fano
PIERGIORGIO LOMARTIRE
U.O. Chirurgia Generale, Ospedale di Fano
GABRIELE MASI
Divisione Universitaria di Neuropsichiatria Infantile, Università di Pisa,
IRCCS Stella Maris, Calambrone, Pisa
FABRIZIO MENCHINI FABRIS
Ordinario di Andrologia, Dipartimento di Medicina della Procreazione e dell'Età Evolutiva,
Università degli Studi di Pisa
STEFANIA MILLEPIEDI
Divisione Universitaria di Neuropsichiatria Infantile, Università di Pisa,
IRCCS Stella Maris, Calambrone, Pisa
GRAZIANO QUINTINI
U.O. di Pediatria e Neonatologia, Ospedale S. Croce, Fano
GIUSEPPE SAGGESE
Ordinario di Pediatria, Università degli Studi di Pisa
MARIO SARTESCHI
Andrologia, Dipartimento di Medicina della Procreazione e dell'Età Evolutiva,
Università degli Studi di Pisa
FEDERICA SODINI
Endocrinologia Pediatrica, Divisione Pediatria II, Ospedale Santa Chiara, Università di Pisa
LUIGINA URSO
Divisione di Pediatria, Ospedale di Arzignano, Vicenza
PAOLO VIACAVA
U.O. di Anatomia Patologica Ia, Università di Pisa
8
Presentazione
In questo libro, che mi viene presentato per esprimere un giudizio, la c. d. "sindrome criptorchide" si trova sviscerata nelle sue più diverse sfaccettature perchè,
partendo dalla disembriogenesi malformativa e dalla maldiscesa fetale - che costituiscono il presupposto per la validità dei criteri classificativi e dei dati epidemiologici
presentati - si giunge a delineare la terapia medica e chirurgica e se ne analizzano i
risultati, non solo sotto il profilo trofico ed endocrino, ma anche sotto quello esocrino
e procreativo, senza trascurare l'aspetto dell'incombenza neoplastica ed i problemi
psicopatologici - non privi di riflessi sociali - che possono iniziare già in età
adolescenziale e che sono potenzialmente destinati ad accrescersi negli anni successivi, soprattutto in caso d'infertilità.
Vaste e pluriennali esperienze cliniche e scientifiche, interdisciplinari e
policentriche (Pisa, Bologna, Torino, Ferrara, Napoli, Palermo, Fano, Vicenza), hanno finito col trovarsi qui compendiate per un desiderio, sentito dagli Autori, di
suffragarle, infine, in una veste monografica. Che non cerca solo il successo editoriale ma un Lettore - Pediatra o Medico di base - che l'accetti come una testimonianza scientifica di cui possa avvantaggiarsi per l'aggiornamento professionale finalizzato alla prescrizione di accertamenti diagnostici e provvedimenti terapeutici, quanto più tempestivi ed ottimali possibili.
Prof. Remigio Dòmini
Ordinario di Chirurgia Pediatrica
nell'Università degli Studi di Bologna
Direttore della Scuola di Specializzazione in Chirurgia Pediatrica
Bologna, 20 maggio 2001
9
10
Presentazione
Il criptorchidismo ha sempre costituito un punto nodale di interesse
endocrinologico e chirurgico. Come tale la Scuola Pisana, sia chirurgica che
pediatrico-endocrina, ha dedicato all'argomento un interesse ed un'attenzione costante.
Nessuno credo, meglio di Claudio Spinelli, Mario Lima e Paolo Signoretti, potevano unificare e coordinare queste valenze culturali senza perdere di vista gli aspetti
squisitamente terapeutici, primo fra tutti quello legato alle nuove tecniche di chirurgia mini-invasiva.
Anche le vaste implicazioni fisio-patologiche, che condizionano le complicanze
di questa complessa malattia, sono trattate con una grande ampiezza di vedute
multidisciplinari, ma sempre con sicuro e documentato piglio clinico.
Un'opera dunque che si raccomanda ad un pubblico ampio ma anche allo specialista più esigente, e che come tale si imporrà certamente, nel sia pur affollato, panorama editoriale italiano
Prof. Paolo Miccoli
Ordinario di Chirurgia Generale
nell'Università degli Studi di Pisa
Direttore Chirurgia Generale II
Pisa, 22 maggio 2001
11
12
Prefazione
Il criptorchidismo rappresenta la più frequente anomalia dell'apparato riproduttivo nell'uomo e costituisce, a tutt'oggi, una patologia di particolare interesse per i
pediatri, pediatri endocrinologi, chirurghi pediatri, urologi pediatri, andrologi,
genetisti, oncologi sia per i molteplici quadri clinici a cui può essere associata questa
anomalia, nelle forme a patogenesi complessa, sia per l'aumentato rischio d'infertilità
e di neoplasia in età adulta presente anche in caso di criptorchidismo isolato. Per tali
motivi questa condizione può essere considerata una vera e propria patologia sociale. Infatti, tenendo presente che risulta affetto da criptorchidismo il 3-5% dei nati a
termine e il 9-30% dei nati pretermine e che in Italia nell'anno 2000 le nascite siano
state di circa 280.000 maschi, si può calcolare che nel nostro paese siano nati in
quell'anno almeno 15.000-30.000 bambini criptorchidi.
Sebbene molti di questi neonati presenteranno una discesa spontanea dei testicoli
nel 1° anno di vita, teoricamente alcune migliaia di bambini resteranno criptorchidi
e necessiteranno di appropriati percorsi diagnostici e terapeutici.
Purtroppo al criptorchidismo viene probabilmente dedicata un'attenzione inferiore a quella che realmente merita, basti pensare a quanto siano rari gli studi longitudinali
e controllati dall'età pediatrica a quella adulta per verificare l'effettivo risultato delle
varie terapie sulla futura fertilità. Inoltre, l'impatto del criptorchidismo sulla vita
adulta viene a volte sottostimato dagli stessi medici, per cui i bambini a volte giungono a un preciso inquadramento clinico e/o vengono avviati lungo un razionale
percorso diagnostico e terapeutico, troppo tardi. Ancora oggi l'andrologo si trova,
infatti, a dover affrontare i problemi di fertilità di adulti ex-criptorchidi che non sono
stati adeguatamente trattati in età pediatrica. Vi è quindi la necessità di una
sensibilizzazione della classe medica, e forse anche dei genitori, su questo importante problema sanitario.
Partendo da queste premesse e tenendo in considerazione i progressi che si sono
verificati negli ultimi anni sulle basi fisiopatologiche che regolano la discesa del
testicolo, sull'inquadramento clinico della malattia, sulle indicazioni alla terapia
ormonale, sulle tecniche chirurgiche e sul follow-up a lungo termine di questi pazienti, abbiamo cercato di condensare in un volume aggiornato, ma nello stesso tempo di facile consultazione, le più recenti indicazioni emerse in letteratura su questo
argomento.
13
Ciò non è stato sicuramente facile, considerando, ad esempio, che effettuando una ricerca computerizzata su Medline, limitata agli ultimi 20 anni,
alla voce "cryptorchidism" risultano oltre 3600 voci bibliografiche, che spesso riportano dati e/o opinioni contrastanti tra loro.
Nell'impostazione e nella preparazione della monografia abbiamo cercato,
quindi, di coprire soprattutto gli aspetti clinici pratici, pur non trascurando
alcune linee emergenti dal punto di vista della ricerca. Alla stesura dei vari
capitoli hanno collaborato qualificati specialisti ed esperti nel campo del
criptorchidismo.
Ringraziamo sinceramente tutti per l'entusiasmo e l'impegno con cui hanno
aderito al nostro invito e siamo certi che la loro fatica sarà adeguatamente
ricompensata dall'apprezzamento dei lettori.
Ci auguriamo che il volume possa rappresentare un agile strumento di lavoro per coloro che si occupano di criptorchidismo e di aggiornamento per i
colleghi che comunque devono, in prima battuta, ricercare e individuare la
malattia, come i neonatologi e i pediatri di famiglia.
Gli Autori
14
PARTE I
EMBRIOLOGIA
EPIDEMIOLOGIA
CLINICA
15
16
Capitolo
1
Sviluppo embriologico e la
discesa del testicolo normale
S. Bertelloni, C. Spinelli, F. Sodini, G. Baroncelli
Nelle prime fasi dell'embriogenesi, la
gonade e l'apparato genitale sono
morfologicamente simili nei due sessi
(stadio indifferente). Con il procedere
dello sviluppo, l'embrione subisce una
serie di modificazioni che lo rendono
sessualmente dismorfico. Questo processo, noto con il termine di differenziazione
sessuale, è il risultato di una serie di eventi dovuti all'interazione altamente coordinata di vari fattori genetici e ormonali,
che determina, nel maschio, la trasformazione della gonade bipotente in testicolo, la virilizzazione dei genitali interni ed
esterni, e la discesa dei testicoli nello
scroto (Fig. 1) 1.
DIFFERENZIAZIONE
DEL TESTICOLO
Le gonadi derivano da tre componenti, l'epitelio celomatico, il sottostante
mesenchima e le cellule primordiali. Nel-
l'embrione umano di 4 mm (quinta settimana di gestazione) a livello della faccia
mediale del mesonefro, l'epitelio
celomatico comincia a proliferare determinando un rigonfiamento detto cresta
genitale (Fig.2), suddivisibile in uno strato esterno detto cortex ed uno interno
detto medulla. Nell'embrione con cromosomi sessuali 46, XY, normalmente la
cortex regredisce e la medulla si differenzia poi in testicolo 2.
Le cellule germinali primordiali, si
formano intorno alla 4 a settimana al
difuori dell'embrione nella parete che riveste il sacco vitellino e sono riconoscibili come elementi cellulari sferici di dimensioni maggiori rispetto alle cellule
mesenchimali circostanti1,2. Quando l'embrione raggiunge la lunghezza di 10-20
mm (4a-5a settimana di gestazione), si attuano i processi di ripiegamento dell'embrione sul piano longitudinale e trasversale, una parte del sacco vitellino viene
C. Spinelli, M. Lima, P. Signoretti, S. Bertelloni, GF. Franchi: IL CRIPTORCHIDISMO. Piccin Editore, Padova 2001
17
CAPITOLO 1
Figura 1 . Rappresentazione schematica del processo di differenziazione sessuale maschile. Relazioni
tra sviluppo del testicolo, inizio dell'attività endocrina, differenziazione anatomica dei genitali interni ed
esterni di tipo maschile e discesa dei testicoli nello scroto 2.
1°
TRIMESTRE
2°
3°
Attività 5α-reduttasi:
inizio produzione DHT
SINTESI TESTOSTERONE
Sviluppo
Sviluppo genitali esterni
c. Leydig
Cordoni
spermatogenici
Discesa dei testicoli
Differenziazione genitali esterni
Migrazione
cellule
germinali
Differenziazione dotti Wolf
Regressione dotti Müller
6
8
10
Figura 2. Migrazione delle cellule sessuali primordiali verso le creste genitali 2.
Cresta genitale
Mesonefro
Intestino posteriore
Cloaca
Cellule germinali primordiali
18
12
13
24
36
incorporata nell'embrione e le cellule
germinali primordiali migrano lungo il
mesentere dorsale dell'intestino posteriore fino alla cresta genitale (Fig. 2) 2.
A questo stadio di sviluppo le gonadi
di ambedue i sessi appaioni identiche
essendo costituite dalle cellule germinali
primordiali, del tessuto connettivo della
cresta genitale e da uno strato epiteliale
di rivestimento 2. Successivamente, in
seno all'abbozzo della gonade, si formano dei cordoni sessuali primari, che originano per proliferazione dell'epitelio di
rivestimento e si approfondiscono in seno
al mesenchima sottostante, per cui i cordoni sessuali primari e le cellule sessuali
primordiali si trovano sia nella cortex che
nella medulla1,2.
Quando l'embrione raggiunge la lun-
SVILUPPO EMBRIOLOGICO E LA DISCESA DEL TESTICOLO NORMALE
Figura 3. Sviluppo delle strutture testicolari,
regressione dei dotti di Muller e differenziazione
dei dotti di Wolff 2.
Appendice
Appendice del testicolo
dell’epididimo
Condottini
efferenti
Rete testis
Epididimo
Cordoni seminiferi
Dotto di Müller
Tonaca albuginea
Dotto deferente
Vescichetta seminale
Otricolo prostatico
Seno urogenitale primitivo
Dotto eiaculatore
ghezza di 20-25 mm (6a-7a settimana), per
l'azione del gene SRY (v. dopo) la gonade
primordiale inizia la differenziazione in
senso maschile 3,4. Nella parete dei primitivi tubuli seminiferi sono presenti sia
cellule germinali primordiali (gonociti)
sia cellule epiteliali. Da queste ultime
prendono origine le cellule di Sertoli, deputate alla sintesi dell'ormone
antimulleriano (AMH), mentre dai
gonociti derivano gli spermatogoni 2. I
cordoni sessuali primari della cortex degenerano. Le cellule di Sertoli inducono
la differenziazione dei cordoni sessuali
primari in cordoni seminiferi, i quali, delimitati l'uno dall'altro da lamine di tessuto connettivo connesse con il
mesenchima circostante, si dispongono
dall'ilo verso la periferia e proliferano
suddividendosi in 3-4 cordoni secondari
e perdono la connessione con l'epitelio
celomatico a causa dello sviluppo di una
spessa capsula fibrosa (tonaca
albuginea). Dal 4° mese di vita fetale, tali
cordoni vanno incontro ad un processo
di canalizzazione 1,2. Contemporaneamente, nella regione ilare, si differenziano altri cordoni cellulari che
canalizzandosi daranno origine ai condotti deferenti e alla rete testis (Fig. 3).
Negli embrioni di 30-40 mm di lunghezza (8a settimana di gestazione), nel
connettivo interstiziale dei lobuli, compaiono le cellule interstiziali di Leydig,
che hanno quindi un'origine mesenchimale 1-4.
Se nel secondo mese di vita intrauterina, la gonade primitiva bipotente non
si differenziasse in senso maschile, l'evoluzione successiva delle strutture riproduttive avverrebbe in senso femminile.
Infatti, nel sesso femminile la differenziazione della gonade primitiva in ovaie,
che avviene circa un mese in ritardo rispetto a quella del testicolo, non serve
probabilmente ad indurre lo sviluppo attivo delle strutture riproduttive, ma a fornire alla donna il possesso di organi capaci di assicurare lo sviluppo puberale e
la riproduzione1. Nel maschio, è invece
la differenziazione della gonade primitiva in testicoli che determina l'inibizione
degli abbozzi delle strutture sessuali femminili e lo sviluppo delle strutture sessuali maschili (Fig. 1) 1-4.
19
CAPITOLO 1
CONTROLLO GENETICO DELLA
DIFFERENZIAZIONE TESTICOLARE
Il processo di differenziazione della
gonade primitiva in testicolo sotto controllo genetico è in rapporto con la presenza di almeno un cromosoma Y nel
cariotipo dell'embrione 1,3.
Indipendentemente dal numero dei
cromosomi X, individui con un cromosoma Y hanno infatti un fenotipo maschile, mentre gli individui mancanti dell'Y
o con microdelezioni in alcune regioni
critiche del suo braccio corto sono
fenotipicamente femmine 4,5. Il cromosoma Y contiene quindi un gene capace di
indurre la differenziazione della gonade
primordiale bipotente in senso
testicolare5. Nel braccio corto del cromo-
soma Y è infatti localizzato un gene di
35 Kb denominato sex-determining
regionY (SRY), che è considerato il principale regolatore dello sviluppo sessuale
in senso maschile5. SRY, che esercita la
sua azione solo per un breve periodo dello
sviluppo fetale risultando inattivo se viene espresso dopo la 9a settimana di gestazione, agisce in modo dominante codificando per una proteina costituita da
223 amminoacidi, che contiene una regione di 79 amminoacidi (HMG box) appartenente al gruppo delle proteine nucleari definite "high mobility
proteins" 1,4,5,6. Tale proteina possiede
un'elevata affinità di legame con specifiche sequenze del DNA e si comporta
come un fattore di trascrizione 5; tramite
il dominio HMG box si lega al DNA e lo
Figura 4. Possibile modello di interazione tra i geni attualmente noti, presenti sui cromosomi sessuali e su alcuni automi, che sono coinvolti nella differenziazione sessuale maschile
(Da: Pediatric Endocrinology; 3 rd Ed, Dekker Inc, mod) 1.
Gonade indifferenziata
SF-1
WT-1
AMH
SOX9
Androgeni
SRY (Y)
TESTICOLO
Cellule
di Sertoli
–
AMH
DAX -1 (X)
–
20
SF-1
Cellule
di Leydig
Testosterone
SVILUPPO EMBRIOLOGICO E LA DISCESA DEL TESTICOLO NORMALE
piega determinando l'avvicinamento di
sequenze geniche distanti tra loro e/o
permettendo l'inserimento di proteine
importanti per la trascrizione 5. In tal
modo agisce come uno switch sulle cellule che nell'embrione XX sono le
progenitrici dei follicoli ovarici, determinando l'attivazione a cascata di una serie
di geni autosomici che, a loro volta, attivano i meccanismi molecolari che ne determinano la differenziazione in cellule
di Sertoli1, 4. Sebbene i geni bersaglio di
SRY siano poco conosciuti, un candidato è il gene che codifica per AMH. Infatti, SRY e il gene AMH presentano una
concordanza di espressione durante lo
sviluppo embrionario che suggerisce una
loro interazione diretta 4, 5, 6. Le cellule di
Sertoli, mediante la produzione di fattori
locali, indurrebbero un ulteriore sviluppo in senso maschile della gonade con
comparsa delle cellule di Leydig. Si ritiene che la proteina SRY agisca anche
inibendo l'espressione di alcuni geni,
come quello dell'aromatasi P450 e di
DAXI, e favorendo l'espressione di altri,
come SOX9. Se SRY non è presente o è
inattivo, tutto questo processo non si verifica e l'embrione sviluppa in senso femminile 3-6.
Un possibile modello di interazione
tra i geni che attualmente sono ritenuti
importanti nella differenziazione della
gonade bipotente in senso maschile o
femminile è quello riportato in Fig. 4 1.
L'espressione dei geni WT-1 e SF-1 sarebbe essenziale nella formazione della
gonade bipotente. SF-1, inoltre, stimole-
Figura 5. Schematizzazione del meccanismo
d'azione degli androgeni. Il testosterone (T)
penetra nella cellula bersaglio con un meccanismo di diffusione passiva 1 e viene
metabolizzato in DHT per mezzo di una 5alfareduttasi 2. Sia T che DHT possono legarsi
con uno specifico recettore (R) 3 e i complessi T-R e DHT-R attivano la trascrizione
nell'androgen response element (ARE) del
DNA 4. A seguito di tale attivazione si attua la
risposta periferica nei tessuti androgeno-dipendenti 5. (Da: Bertelloni S, Saggese G.
Pseudoermafroditismi maschili. In De Sanctis
V, Bertelloni S. Andrologia Endocrinologica
dell'Età Evolutiva. MEDIPRINT, Roma 2000:
77-89).
T
1
T
2
DHT
5α-reduttasi
DHT + R
T3 T+R
3
T-R
4
5
DHT-R
4
ARE
5
* sviluppo strutture
*differenziazione
di Wolf
genitali esterni
* spermatogenesi
* regolazione della
* regolazione
discesa trans-inguinale
gonadotropine
del testicolo (?)
* sviluppo masse
* sviluppo di pene,
muscolari alla pubertà prostata, peli
rebbe l'espressione di alcuni geni coinvolti nella regolazione della sintesi degli
androgeni, dell'AMH e di SOX9, un gene
essenziale per la differenziazione del te-
21
CAPITOLO 1
sticolo e in particolare per le cellule di
Sertoli. DAX-1 avrebbe un'azione inibente sull'espressione dell'SF-1, mentre
l'SRY inibirebbe l'espressione di DAX1, un gene presente sul cromosoma X,
che si ritiene intervenga nello sviluppo
del sesso femminile 1. Nel maschio, l'attivazione di SRY, inibendo l'azione di
DAX-1, determinerebbe, indirettamente,
la de-repressione di SF-1 con conseguente induzione dei geni della differenziazione sessuale in senso maschile e sviluppo del testicolo. Nella femmina, l'assenza di SRY permetterebbe a DAX-1 di
reprimere SF-1 con conseguente
differenziazione della gonade bipotente
in ovaio (Fig. 4).
FUNZIONE ENDOCRINA DEL
TESTICOLO FETALE
Dopo la differenziazione, i testicoli
iniziano precocemente la loro attività
endocrina con la secrezione di AMH e di
testosterone7,8 (Fig. 1).
L'AMH, prodotto dalle cellule del
Sertoli, è una glicoproteina (PM 140 KD)
della famiglia del TGF-β, codificata da
un gene di 2.75 Kb localizzato sul cromosoma 19. L'AMH agisce con azione
paracrina in un periodo critico della gestazione (7a-8a settimana), inibendo lo
sviluppo dei dotti paramesonefritici o
dotti di Muller, dai quali nel feto femmina prendono origine gli organi genitali
interni (utero, annessi e parte superiore
della vagina) (Fig. 1)1,3,7. In epoche successive i dotti di Muller divengono in-
22
sensibili all'azione dell'AMH 4. L'ormone continua comunque ad essere secreto
dal testicolo fino al momento della pubertà, anche se non è nota l'azione
dell'AMH dopo la regressione delle strutture mulleriane 7.
Il testosterone, il principale ormone
steroideo prodotto dalle cellule di Leydig,
viene secreto a partire dall'8a settimana
di gestazione; l'ormone agisce direttamente con azione paracrina inducendo
omolateralmente lo sviluppo dei primitivi dotti mesonefrici o dotti di Wolff nei
vasi deferenti, negli epididimi e nelle
vescicole seminali1,3,4,7 (Fig. 1). L'ormone viene inoltre convertito perifericamente dall'enzima 5-α-reduttasi in
diidrotestosterone (DHT), il quale agisce
con azione endocrina a livello del seno
urogenitale, delle pieghe genitali e del
tubercolo genitale, inducendo lo sviluppo dell'uretra perineale e peniena, dei
corpi cavernosi, della prostata, delle
ghiandole bulbouretrali, delle borse
scrotali e del pene1,3,4,7 (Fig. 1). I livelli
massimi di testosterone vengono raggiunti verso la 12a-14a settimana di gestazione e successivamente si ha un costante
decremento fino al momento del parto.
Nel feto, la virilizzazione dell'intero tratto
riproduttivo maschile dipende quindi sia
dall'attività ormonale del testicolo fetale
che dalla risposta degli organi bersaglio
agli ormoni testicolari 7,8 (Fig. 5).
Dopo la nascita, si ha un picco di livelli di testosterone nelle prime ore di vita
seguito da una rapida caduta dei livelli
ormonali; successivamente il testosterone
SVILUPPO EMBRIOLOGICO E LA DISCESA DEL TESTICOLO NORMALE
Tabella 1. Principali teorie sulla discesa testicolare (da Bertelloni S, Battini R, Saggese G. Differenziazione
sessuale nel maschio e discesa del testicolo. In PACINI eds. Giornale Italiano di Andrologia. 1997; 4 (3):
136-144).
Pressione endo-addominale
Gubernaculum
trazione meccanica
crescita e rigonfiamento
atrofia del gubernaculum
inversione/eversione del gubernaculum
Processi di crescita
differente crescita tra corpo del feto e gubernaculum
crescita del testicolo
allungamento del funicolo spermatico e dei vasi deferenti
sviluppo e migrazione dell'epididimo
crescita scrotale
Regolazione endocrina
gonadotropine
androgeni
ormone non identificato (discendina?)
Regolazione neuroendocrina
aumenta a partire dal 7°-10° giorno di vita
per stimolazione delle cellule di Leydig,
da parte dell'LH, fino al 4°-8° mese; poi
si assiste ad una riduzione dei livelli
ematici dell'ormone che diventano quelli caratteristici del periodo infantile1,3,7, 8.
Alla pubertà, quando si ha di nuovo l'attivazione dell'attività gonadica, il testosterone determina lo sviluppo delle masse muscolari, induce la spermatogenesi
ed esercita il feed-back negativo sulle
gonadotropine, mentre il DHT determina lo sviluppo del pene, della prostata e
dei peli androgeno-dipendenti 1,3,4 (Fig.
5).
Per esplicare le loro azioni il
testosterone ed il DHT si legano a livello
tissutale con una proteina endocellulare,
il recettore per gli androgeni, codificata
dal gene per il recettore per gli androgeni
(GRA)1,9. Si tratta di un gene di 75-90
Kb localizzato sul cromosoma X in vicinanza del centromero (Xq11-Xq12), organizzato in 8 esoni (numerati da 1 a 8) e
7 introni. Il GRA determina la sintesi di
un recettore di 919 amminiacidi composto da 3 regioni: la regione NH2-terminale (amminoacidi 1-537), codificata
dall'esone 1, è necessaria per attivare la
trascrizione dei geni androgeno-dipen-
23
CAPITOLO 1
denti. Tale dominio presenta una sequenza poliglicinica (GCN) la cui contrazione al di sotto di 10 triplette è stata associata ad una maggiore sensibilità agli effetti degli androgeni e potrebbe predisporre allo sviluppo di neoplasie prostatiche 10. Un' espansione oltre le 40
triplette determina invece una rara malattia genetica, denominata sindrome di
Kennedy, caratterizzata da degenerazione neurologica, ginecomastia e infertilità9. Un numero di triplette GCN maggiore di 26 ma inferiore a 40 è stato prospettato come una possibile causa di
infertilità maschile per alterata risposta
della linea germinativa agli andro-geni11.
La regione centrale (amminoacidi 538626) codificata dagli esoni 2-3, rappresenta il "DNA-blinding domain" e permette il legame del complesso ormonerecettore con il DNA. La regione del
DNA-blinding domain contiene un elevato numero di residui di cisteina che attraverso ponti di disolfuro legano 2 atomi di zinco determinando una struttura
terziaria denominata "zinc-finger" particolarmente adatta al legame con il DNA;
tale struttura è altamente conservata durante la filogenesi ed è comune anche ai
recettori degli altri ormoni steroidei, degli ormoni tiroidei e della vitamina A. La
regione COOH-terminale (amminoacidi
627-919) codificata dagli esoni 3-8, è deputata a legare l'androgeno e costituisce
"l'hormon bilding domain" 1. Nei soggetti
normali, l'interazione tra ormone e
recettore determina una modifica nella
conformazione della struttura del
24
recettore che acquisisce la capacità di legarsi sotto forma di dimero al suo
recettore specifico sul genoma (androgen
response-element) con conseguente attivazione dei geni androgeno dipendenti1,9.
CONTROLLO ENDOCRINO
DELLA STEROIDOGENESI
TESTICOLARE
Alla 5a settimana di gestazione nel sistema nervoso del feto sono già
individuabili basse concentrazioni di ormone di liberazione delle gonadotropine
(GnRH). I livelli di tale ormone incrementano tra l'8a e la 10a settimana con un
picco massimo alla 22a settimana, poi si
abbassano progressivamente ed aumentano di nuovo nel periodo neonatale3,7. Il
GnRH probabilmente stimola la produzione ipofisaria di gonadotropine nel feto.
Ambedue le gonadotropine, LH e FSH,
sono infatti presenti a partire dalla 10a11a settimana per raggiungere livelli massimi tra la 17a e la 22a settimana di gestazione. Successivamente le concentrazioni di LH e FSH nel feto diminuiscono
fino ad essere quasi indosabili alla fine
della gravidanza 1,7,8. La riduzione dei livelli di GnRH e delle gonadotropine nelle
ultime fasi di gravidanza sembra essere
dovuta all'azione inibitoria esercitata dal
sistema nervoso centrale sull'ipotalamo
e all'aumento degli steroidi sessuali prodotti dall'unità feto-placentare. Nelle prime fasi di sviluppo, l'attività ormonale
del testicolo non sembra tuttavia dipendere dalla secrezione gonadotropinica
SVILUPPO EMBRIOLOGICO E LA DISCESA DEL TESTICOLO NORMALE
Figura 6. Fasi della discesa testicolare.
T = testicolo; G = gubernaculum; CSL = ligamento
sospensore craniale; AMH =
ormone
antimulleriano (da : Hutson JM, Hasthorpe S,
Heyns CF. Anatomical and functional aspects of
testicular descent and cryptorchidism. Endocr Rev.
1997; 18: 259. Mod. In Bertelloni S, Battini R,
Saggese G. Differenziazione sessuale nel maschio
e discesa del testicolo. In PACINI eds. Giornale
Italiano di Andrologia 1997; 4 (3): 136-144).
CSL
8-15 sett.
1) AMH (?)
Ingrossamento
del gubernaculum
livello gonadico. Tale ipotesi spiegherebbe la produzione di androgeni da parte di
cellule gonadiche fetali in culture prive
di gonadotropine e il rilievo clinico che i
maschi
con
ipogonadismo
ipogonadotropo non presentano anomalie della differenziazione sessuale 1,3,7. In
questi stessi pazienti, il frequente riscontro di criptorchidismo indicherebbe invece l'importanza della stimolazione
gonado-tropinica sulla secrezione di
testosterone per la regolazione della fase
della migrazione trans-inguinale del testicolo, che avviene nel terzo trimestre
di gestazione.
CSL
FISIOLOGIA DELLA DISCESA DEL
TESTICOLO NELLO SCROTO
28-35 sett.
2) TESTOSTERONE
Migrazione
del gubernaculum
MASCHIO
G
FEMMINA
dell'ipofisi fetale, ma piuttosto dalla
gonadotropina corionica (hCG) che dal
siero materno passa nel circolo fetale raggiungendo i valori massimi quando inizia la secrezione di testosterone7.
Nelle prime fasi di gestazione la
steroidogenesi testicolare potrebbe dipendere anche da fattori intrinseci prodotti a
I testicoli si originano a livello della
regione lombare superiore, a livello del
1° segmento toracico e rimangono in
quella sede fino alla fine del 2° mese di
vita intrauterina, quando inizia un lento
processo di migrazione che li porterà
nella loro sede definitiva quasi a termine
della gravidanza (Fig. 1). Riguardo a tale
processo, si possono distinguere essenzialmente una fase dello spostamento
renale, analoga sia per la gonade maschile che per quella femminile, che avviene
tra la 7a e l'8a settimana di gestazione, ed
una fase sessualmente dismorfica che a
sua volta può essere suddivisa nella fase
della migrazione trans-addominale o apparente, tra l'8a -15a settimana, e la fase
della migrazione trans-inguinale o migrazione vera, tra la 28 a settimana e la
25
CAPITOLO 1
mascita 12-15.
La fase dello spostamento renale, più
apparente che reale, è dovuta alla migrazione craniale del metanefro ed alla contemporanea regressione del mesonefro;
questa fase è sostanzialmente identica in
ambedue i sessi ed avviene prima dell'inizio della secrezione ormonale da parte del
testicolo fetale 2, 12; si ritiene pertanto che
non rappresenti un carattere distintivo tra
i due sessi 12,13.
Nella fase della migrazione transaddominale, descritta anche come apparente, il testicolo si allontana progressivamente dal rene con la crescita del feto,
quindi si porta dalla parete addominale
posteriore alla regione inguinale2,12,13.
Questo processo è possibile in quanto il
testicolo, mano a mano che il legamento
diaframmatico superiore e il meso del
mesonefro scompaiono unitamente
all'assotigliamento del mesorchio, diventa mobile e rimane collegato alla parete
addominale dal gubernaculum testis cioé
quel ligamento che unisce il polo caudale
del testicolo con la regione inguinale,
passando obliquamente attraverso la parete addominale, fino ad inserirsi a livello del rigonfiamento labio-scrotale tra i
muscoli obliquo esterno ed interno (Fig.
6) 12-16 . Per quanto riguarda il
gubernacolum, inoltre, sembra che il suo
sviluppo sia controllato geneticamente da
diversi geni, in particolare XOXA10 e
INSL3 14.
La fase della migrazione transaddominale sembra essere favorita dalla
regressione di un ligamento che collega
26
il polo superiore del testicolo al polo
caudale del rene (ligamento craniale)12,17,
permettendo quindi la migrazione in sede
inguinale della gonade senza opporre resistenza. Nel topo, la regressione di tale
ligamento sembra essere controllata dagli androgeni prodotti dal testicolo
fetale13-17. Nell'uomo la presenza di tale
struttura non è uniformemente accettata18. Nel frattempo la cavità celomatica
emette un'evaginazione, il processo
vaginale, che comincia ad allungarsi in
direzione caudale e decorre ventralmente
al gubernaculum, seguendo la strada tracciata dal gubernaculum stesso 2,12. Il processo vaginale spinge vari strati della
parete addominale, che si sta differenziando, verso la borsa scrotale e con essi
forma la parete del canale inguinale.
L'apertura superiore del canale inguinale
nel punto di evaginazione va a formare
l'anello inguinale interno, mentre l'apertura inferiore costituisce l'anello
inguinale superficiale 2.
Il gubernaculum testis tra l'8a e la 15a
settimana di vita intrauterina va incontro
ad una reazione di rigonfiamento e
retrazione che trascina il testicolo verso
la regione inguinale12,14,17: tale reazione
sembra essere mediata, almeno in parte,
dall'AMH, che determinerebbe un aumento della matrice extracellulare nel
tessuto del gubernaculum12,13. Nella femmina, dove non si ha la secrezione di
AMH il gubernaculum diviene una struttura sottile ed allungata, andando a costituire il "ligamento rotondo", che permette la localizzazione endoaddominale
SVILUPPO EMBRIOLOGICO E LA DISCESA DEL TESTICOLO NORMALE
dell'ovaio (Fig. 6) 12.
La sindrome da persistenza dei dotti
mulleriani, che è una rara forma di
pseudoermafrodismo maschile per un deficit di secrezione o di azione dell'ormone antimulleriano 3, 4, 19, sembra confermare questa ipotesi. I pazienti con questa sindrome presentano un genotipo ed
un fenotipo maschile normale, ma con
presenza endopelvica di strutture derivate
dai dotti di Muller (tube di Falloppio, utero e parte superiore della vagina che
usualmente sfocia a livello della parte posteriore dell'uretra). Le strutture il cui sviluppo dipende dall'azione degli androgeni
(pene, scroto, vasi deferenti, epididimo
e prostata) sono normali4,19. Di solito vi è
criptorchidismo e la sindrome viene diagnosticata al tavolo operatorio durante
l'intervento di orchidopessi 3,4,19. I testicoli sono usualmente localizzati in sede
addominale in circa il 70% dei pazienti e
presentano una posizione analoga a quella delle ovaie 12,19 . I residui del
gubernaculum, mancando l'azione
dell'AMH, si presentano femminilizzati,
cioè simili al ligamento rotondo dell'ovaio. E' stato prospettato che anche la causa delle più rare forme con cui si può manifestare la sindrome, cioè l'ernia utero-
Tabella 2. Alterazioni genetiche nelle pazienti con SIA. Dati della letteratura (*) e casistica personale
(anni 1993-1998) (da: Bertelloni S, Saggese G. Pseudoermafroditismi maschili. In De Sanctis V, Bertelloni
S. Andrologia dell'Età Evolutiva. Mediprint, Roma 2000: 77-89).
SIA completa
Lett.
N. (%)
Delezioni complete
Delezioni parziali
Anomalie di "splicing"
Prematuro codone di terminazione
Mutazioni puntiformi DNA-bd
Mutazioni puntiformi H-bd
2
10
3
11
7
40
(2)
(10)
(3)
(10)
(7)
(37)
c.p.
N. (%)
2 (11)
2 (11)
7 (39)
SIA parziale
Lett. C.p.
N. (%) N. (%)
7 (7) 1 (6)
28 (26) 6 (33)
-
-
Lett. = (*) da: Griffin JE, Mchaul MJ, Russel DW, Wilson JD, The androgen resistence syndromes:
steroid 5alfa-reductase type 2 deficiency, testicular femminization and related disorders. In: Scriver
CR, Baudet AL, Sly W, Valle D (eds) " The metabolic and molecolar basis of inherited didease",
McGraw-Hill, New York; 1995; 2967-2998; c.p. = casistica personale; DND-bd = DNA binding domain:
H-bd = hormone binding domain.
27
CAPITOLO 1
inguinale e l'ectopia testicolare trasversa,
possono essere ricercate nella
femminilizzazione del gubernaculum che
permette una maggiore mobilità della
gonade e quindi una maggiore possibilità di erniazione12,20. In effetti, il 30-50%
dei pazienti con ectopia testicolare
trasversa viene riconosciuto affetto dalla
sindrome da persistenza dei dotti
mulleriani 12. Il ruolo dell'AMH nella prima fase della discesa testicolare rimane
tuttavia non ancora del tutto chiarito13,14,15.
Alcuni autori ritengono che i quadri clinici riscontrabili nella sindrome da
persistenza dei dotti mulleriani dipendano unicamente dall'ostacolo meccanico
che le strutture femminili esercitano sulla discesa del testicolo nello scroto 19.
La fase della migrazione transinguinale del testicolo, descritta anche
come fase della migrazione reale (28a-35a
settimana di gestazione), è quella più
conosciuta e più studiata, anche perchè
una sua alterazione è la causa più frequente di criptorchidismo 12-15. In questa
fase il testicolo, collocato posteriormente al processo vaginale comunicante con
la cavità peritoneale, per un processo di
migrazione attiva si muove dalla regione
inguinale, lo attraversa e si porta nello
scroto verso la fine dell'8° mese. Successivamente, il processo vaginale si oblitera nella sua parte craniale e forma la tunica vaginale del testicolo 12, 13, 21. Per
spiegare questo processo di migrazione
attiva sono state elaborate varie teorie
(Tab. 1) 13,14,15. Diversi fattori cooperano
sebbene la loro azione venga probabil-
28
mente mediata dal gubernacolum 12,13, in
quanto la secrezione sezione del
gubernaculum o quadri clinici con
agenesia del gubernaculum si caratterizzano per la mancata discesa testicolare13,21. La migrazione del gubernaculum
nello scroto e la sua contrazione sotto lo
stimolo degli androgeni rappresentano
probabilmente il meccanismo principale12-15. Il testicolo e l'epididimo seguirebbero il gubernaculum in questa migrazione e si porterebbero poi nella loro sede
scrotale definitiva dopo la regressione del
gubernaculum stesso che avviene alla
fine della fase di migrazione 12. L'incremento della pressione endoaddominale,
che si ha nelle ultime fasi della gravidanza, sarebbe un fattore favorente per
l'espulsione del testicolo 12,21.
Classicamente si riteneva che gli
androgeni stimolassero la discesa testicolare mediante un'azione diretta sul
gubernaculum13,14. Recenti studi hanno
tuttavia documentato che il gubernaculum presenta una ridotta capacità legante rispetto a quella di altri organi bersaglio degli androgeni, come le cellule
della cute genitale o la prostata 12,22. Inoltre, l'attività 5alfa-reduttasica nel
gubernaculum, oltre ad essere solo il
20% rispetto a quella degli altri tessuti
genitali, rimane costante per tutta la durata della gestazione, mentre la fase transinguinale si verifica solo nell'ultimo periodo della gravidanza 12, 23,24. Tali dati
hanno fatto prospettare un'azione indiretta da parte degli androgeni sulla discesa
testicolare. Il rilievo che la resezione del
SVILUPPO EMBRIOLOGICO E LA DISCESA DEL TESTICOLO NORMALE
Figura 7. Posizione dei testicoli in soggetti con
mutazioni del recettore degli androgeni e fenotipo
ambiguo o femminile (Quigley classification 3 to
7) 18
nervo genito-femorale, che innerva sia il
gubernaculum che il muscolo cremastere,
è in grado di produrre criptorchidismo
nell'animale da esperimento, ha suggerito l'ipotesi che gli androgeni possano
agire indirettamente con un meccanismo
neuroendocrino 12,14, 24,25, 26 mediante un
effetto differenziativo a livello dei nuclei
motori spinali del nervo genito-femorale.
Tali ormoni indurrebbero un dismorfismo
sessuale che si traduce in una maggiore
produzione del neuropeptide calcitonin
gene related peptide (CGRP) da parte dei
feti maschi 12,15. Il rilascio di CGRP a livello periferico sarebbe in grado di aumentare la concentrazione delle fibre del
gubernaculum con conseguente espulsione del testicolo nello scroto 12,13. Tale ipotesi sembra avvalorata dal rilievo di un
dismorfismo sessuale tra maschi e femmine nel numero di neuroni CGRP
secernenti a livello dei nuclei motori del
nervo genito-femorale e anche dal rilievo che ratti con resistenza a livello dei
nuclei motori del nervo genito-femorale
e anche dal rilievo che ratti con resistenza agli androgeni (v. dopo) presentano,
oltre al criptorchidismo, anche una
femminilizzazione del contenuto CGRP
nei nuclei del nervo genito-femorale 12,
14, 25, 26
.
L'ipotesi dell'androgeno-dipendenza
della fase di migrazione trans-inguinale
sembra essere confermata dalla localizzazione delle gonadi nelle sindromi da
insensibilità periferica agli androgeni,
intendendo con questo termine alcune
condizioni cliniche, caratterizzate da
eterogeneicità fenotipica, tutte trasmesse con modalità X-linked recessiva, che
rappresentano la causa più frequente di
pseudoermafrotidismo maschile 1,9, 27,28.
La sindrome è dovuta a delezioni e/o
mutazioni nel gene per il recettore degli
androgeni 8, 28. Ampie delezioni del gene
che condizionano una mancata sintesi del
recettore o di ampie porzioni dello stesso sono rare, mentre nella maggior parte
dei pazienti sono presenti mutazioni
puntiformi (Tab. 2) 6, 9, 28, 29. Tali mutazioni sono state trovate prevalentemente
nella regione dell'"hormone binding
domain" 9, 28, 29, in particolare tra i residui
amminoacidici 728-774 e 829-866, e alterano quindi il legame tra il recettore e
lo steroide, per cui si ha una mancanza
totale (SIA completa) o variamente
29
CAPITOLO 1
deficitaria (SIA parziali) nella risposta
degli organi bersaglio agli androgeni, i
cui livelli circolanti sono normali o elevati 9, 28, 29. I pazienti con SIA completa
(sindrome di Morris o femminilizzazione
testicolare completa), incidenza di
1:20.000 - 1.64.000 nati di sesso maschile, presentano fenotipo femminile normale, ma con vagina corta a fondo cieco; i
genitali interni sia maschili che femminili sono assenti (sindrome della "pelvi
vuota"), perchè l'AMH prodotto dalle
cellule di Sertoli induce la regressione
delle strutture mulleriane, mentre, per
l'insensibilità al testosterone, le strutture
wolffiane non si sviluppano. Alla pubertà, si sviluppa un habitus femminile normale. Tuttavia si ha scarsa crescita della
peluria androgeno-dipendente (sindrome
delle donne senza pelo) ed amenorrea
primaria 1,9, 28, 29. I pazienti con SIA parziale presentano un fenotipo variabile. Si
può avere un aspetto femminile na con
ambiguità genitale (femminilizzazione
testicolare incompleta), o un fenotipo
maschile ma con i genitali esterni scarsamente virilizzati, come ipospadia
perineo-scrotale, scroto bifido,
micropene, pliche labioscrotali parzialmente fuse, clitoridomagalia (sindrome
di Reifenstein). In altri pazienti, le uniche manifestazioni cliniche possono essere una scarsa virilizzazione alla pubertà o l'infertilità in età adulta, ma con genitali del tutto normali e testicoli normalmente discesi nello scroto 1, 3, 4.
In un gruppo di 10 pazienti, Hutson 30
ha valutato la posizione delle gonadi al
30
momento dell'intervento di orchiectomia.
In sintesi, 15 testicoli sono stati trovati
in un sacco erniario localizzato a livello
del canale inguinale, 2 testicoli erano localizzati all'interno delle grandi labbra,
2 erano intra-addominali, ma in vicinanza dell'anello inguinale interno e solo 1
addominale alto. Recentemente, è stata
rivalutata la posizione delle gonadi in un
gruppo di 109 pazienti con sindrome da
insensibilità agli androgeni, mettendo in
evidenza che l'incidenza del
criptorchidismo addominale presentava
una costante diminuzione in rapporto all'incremento della virilizzazione del
fenotipo (Fig. 7) 18. E' stato inoltre rilevato che un maggior numero di pazienti
con difetti funzionali gravi nel recettore
degli androgeni (36%) presentava testicoli non palpabili rispetto a quelli con
difetti funzionali lievi (12%) 18. Clinicamente è stato quindi possibile rilevare che
con l'aumentare della resistenza agli
androgeni, diviene più evidente la
ritenzione dei testicoli e tale rilievo è stato
confermato anche in un modello murino
di resistenza agli androgeni 12,30. Nel loro
insieme questi risultati confermerebbero
il ruolo fondamentale degli androgeni
nell'indurre la discesa dei testicoli nello
scroto 12, 18, 30.
Il deficit di 5α-reduttasi è una rara malattia genetica autosomica recessiva 1,4.
In questa forma, per il deficit enzimatico,
il testosterone non può essere convertito
a DTH a livello degli organi bersaglio1,31.
Dal punto di vista endocrinologico, nel
deficit di 5α-reduttasi si hanno infatti
SVILUPPO EMBRIOLOGICO E LA DISCESA DEL TESTICOLO NORMALE
normali livelli di testosterone e ridotte
concentrazioni di DTH sia basali che
dopo stimolo con hCG. Questa forma è
dovuta a mutazioni nel gene che codifica la 5α-reduttasi tipo II, cioè quella
espressa a livello dei tessuti genitali31.
L'ambiguità genitale riguarda solo i genitali esterni, poichè il testosterone come
tale virilizza le strutture wolffiane. Alla
nascita, si ha un fenotipo esterno femminile con grave ipospadia perineo-scrotale
e con recesso vaginale a fondo cieco.
L'epididimo, i vasi deferenti e le
vescicole seminali sono normali. Alla
pubertà, sia ha uno sviluppo dell'apparato pilifero e delle masse muscolari di tipo
maschile, assenza di ginecomastia e
mascolinizzazione dei genitali di grado
variabile1,4,31. I testicoli sono di solito ritenuti alla nascita, e possono scendere
spontaneamente al momento della
virilizzazione puberale 31, ad ulteriore
conferma dell'importanza degli androgeni nella migrazione trans-inguinale.
Questo rilievo suggerisce inoltre che il
DHT potrebbe essere l'ormone attivo sulla discesa testicolare, così come lo è per
la virilizzazione dei genitali esterni 12.
Per quanto riguarda l'ipotesi
neuroendocrina del nervo genitofemorale, una conferma indiretta è data
dal rilievo clinico che la frequenza di
criptorchidismo nnei bambini con
mielomeningocele per lesioni localizzate sotto L4, cioè distalmente al nucleo del
nervo genito-femorale, è significativamente inferiore rispetto a quelli con lesioni localizzate cranialmente rispetto a
L3, quindi interessano anche tale nucleo
spinale 32.
CONCLUSIONI
In sintesi, la differente posizione delle gonadi nei due sessi rappresenta una
delle caratteristiche del dismorfismo sessuale dei mammiferi, compreso l'uomo.
La discesa del testicolo nello scroto è
quindi probabilmente dipendente dallo
sviluppo del gubernaculum, processo
vaginale, canale inguinale, vasi
spermatici e scroto, cioè di quelle strutture anatomiche che differiscono sostanzialmente tra maschio e femmina. A differenza delle altre tappe della
differenziazione sessuale maschile, i precisi meccanismi che regolano la discesa
del testicolo nello scroto non sono ancora del tutto conosciuti. I dati a disposizione, sia clinici che sperimentali, sembrano comunque indicare l'esistenza di
due fasi distinte e differentemente regolate dal punto di vista endocrino 12-15.
La fase trans-addominale sembra essere sotto il controllo endocrino
dell'AMH, mentre la fase trans-inguinale
è probabilmente regolata dagli androgeni,
in particolare dal DHT. Tale azione potrebbe essere mediata da un loro effetto
differenziativo a livello dei nuclei motori spinali del nervo genito-femorale. La
valutazione dell'esatta posizione delle
gonadi negli pseudoermafroditismi maschili può rappresentare un valido metodo di studio per comprendere i meccanismi endocrini che determinano la disce-
31
CAPITOLO 1
sa del testicolo nello scroto, data la ovvia difficoltà di studiare i fattori che regolano tale processo mentre questo avviene, essendo naturalmente il feto nel
grembo materno.
Bibliografia
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33
34
Capitolo
2
Epidemiologia, classificazione
e clinica del criptorchidismo
P. Signoretti, C. Spinelli, P. Ghirri, S. Bertelloni,
GF. Franchi, G. Barocci, A. Boldrini
Statisticamente il testicolo non disceso rappresenta l'anomalia più frequente
dell'apparato urogenitale. L'incidenza è
del 3,4% nei nati a termine con peso superiore ai 2.500 gr, del 30,3% in nati prematuri con peso inferiore a 2.500 gr e del
100% nei nati con peso inferiore a 900
gr.; è evidente che la percentuale aumenta
parellelamente al diminuire del peso corporeo1.
Si definisce criptorchide il bambino
che a 6-12 mesi di vita ha ancora uno o
entrambi i testicoli non discesi nella borsa scrotale (0,5-1% dei casi). Non è riferita in letteratura documentazione di discesa spontanea della gonade oltre l'anno d'età; l'incidenza all'età di un anno
equivale a quella rilevata all'età del servizio militare1,2,3.
La bilateralità del testicolo ritenuto ha
una incidenza del 5%, nel 55% è prevalente a destra e nel 40% a sinistra.
Il volume del testicolo ritenuto è qua-
si sempre inferiore alla media e tale differenza volumetrica è più evidente ai 12
anni d'età.
Il criptorchidismo monolaterale è lievemente più frequente a destra.
L'anorchia mono o bilaterale è riscontrata nel 3-5% del totale dei casi sottoposti ad esplorazione chirurgica o
laparoscopia per criptorchidismo.
La familiarità è stata dimostrata nel
14% dei casi di ritenzione testicolare.
CLASSIFICAZIONE
Una prima classificazione clinica distingue il testicolo palpabile dal testicolo non palpabile (TNP) (Tab. 1).
Il testicolo palpabile (circa il 92% dei
casi) viene ulteriormente distinto in
retrattile, ritenuto ed ectopico.
Testicolo retrattile: solitamente non
presente nello scroto ma che vi può essere portato manualmente senza difficotà e
C. Spinelli, M. Lima, P. Signoretti, S. Bertelloni, GF. Franchi: IL CRIPTORCHIDISMO. Piccin Editore, Padova 2001
35
CAPITOLO 2
che permane temporaneamente, dopo trazione, nella borsa scrotale. A differenza
del testicolo criptorchide vero, quello
retrattile, una volta riposizionato nello
scroto, vi rimane anche al termine della
trazione esercitata e tende a risalire non
appena viene provocato lo stimolo
cremasterico. Il testicolo retrattile deve
essere attentamente distinto da uno
criptorchide vero, in quanto si tratta di
una gonade "normale" sia da un punto di
vista morfologico che funzionale e quindi usualmente non deve essere sottoposta ad alcun trattamento.
Testicolo ritenuto: è solitamente apprezzabile al difuori dell’anello inguinale
esterno, di cui se ne distinguono tre forme a secondo della posizione anatomica:
inguinale alta, inguinale media ed
inguinale bassa (non manualmente riconducibile nello scroto).
Testicolo ectopico: rappresenta una
anomalia di posizione caratterizzata dalla posizione del testicolo in sedi al di fuori
della normale via di migrazione. Esistono cinque diverse localizzazioni del testicolo ectopico: ectopia inguinale
soprafasciale (variante più frequente),
ectopia perineale, ectopia pubo-peniena,
ectopia crurale, ectopia crociata.
Esiste la possibilità che il testicolo, sicuramente disceso e posizionato nello
scroto, possa risalire spontaneamente in
tempi successivi e assuma quindi permanentemente una posizione extrascrotale:
si parla di forme secondarie di
criptorchidismo o riascensioni testicolari.
In questa forma secondaria di
36
criptorchidismo, la gonade interessata è
soggetta agli stessi processi degenerativi
di quella primariamente criptorchide.
Anche in seguito alla correzione chirurgica di un'ernia inguinale si può causare
una forma secondaria di criptorchidismo,
provocata da un'aderenza del testicolo alla
cicatrice chirurgica. Anche in questo caso
è necessario intervenire chirurgicamente
per prevenire l'atrofia testicolare che inevitabilmente si determina.
Il testicolo non palpabile rappresenta
circa 8% dei casi, in questi più del 50% è
assente e in meno della metà dei casi presente in sede inguinale alta o addominale.
Agenesia, atrofia: il testicolo non
palpabile o addirittura agenesico rappresenta il 53% dei TNP e può trovarsi sia in
addome (36%) che nel canale inguinale
(17%). Le cause dell'anorchia possono
essere dovute ad un'alterazione di uno dei
passaggi dello sviluppo embriologico con
formazione di strutture vascolodeferenziali a fondo cieco (blind ending)
o un infarto durante la vita intra-uterina
con atrofia del testicolo (vanishing testis).
Testicolo endoaddominale: è un testicolo non rilevabile nè manualmente, nè
con una ecografia lungo la linea di migrazione della gonade e che può essere
rilevato in addome con la RM, l'esplorazione chirurgica o la video-laparoscopia.
ANOMALIE E COMPLICANZE
Nel 26% dei casi di criptorchidismo
sono presenti anomalie della via seminale ( ostruzione del deferente, disgiunzione
EPIDEMIOLOGIA, CLASSIFICAZIONE E CLINICA DEL CRIPTORCHIDISMO
Tabella 1. Classificazione clinica del CRIPTORCHIDISMO (Le percentuali riportate si riferiscono alla
casistica personale - vedi capitolo 7)
CRIPTORCHIDISMO
RETRATTILE
TESTICOLO PALPABILE 92%
RITENUTO
rientrante
medio
emergente
ECTOPICO
inguinale
perineale
pubopeniena
crurale
crociata
TESTICOLO NON PALPABILE 8%
ASSENTE 53%
endoaddominale 36%
inguinoscrotale 17%
PRESENTE 47%
endoaddominale 28%
inguinale 19%
del deferente, disgiunzione completa o
incompleta didimoepididimaria) o c'è un
ipotrofismo e nel 4% c'è agenesia. Tanto
più alta è la sede del testicolo maggiore è
il grado di ipotrofismo3,4.
Nel testicolo criptorchide, microscopicamente sono state rilevate
modificazioni a carico delle cellule di
Leydig 5 e studi immunoistochimici han-
no dimostrato alterazioni dei recettori
LH-FSH a livello di queste cellule 6 già
dal primo anno di vita; a partire dal secondo anno di vita compaiono anomalie
a carico della tonaca propria dei tubuli
seminiferi (diminuzione del diametro dei
tubuli e diminuzione del n° degli
spermatogoni 7); tra i 2 e 5 anni si assiste
ad una riduzione di numero e volume de-
37
CAPITOLO 2
gli spermatogoni; dopo gli 11 anni si assiste ad una drastica riduzione degli
spermatogoni.
L'età di comparsa di queste lesioni rimane ancora oggi discussa: secondo alcuni AA 8,9 le anomalie sarebbero presenti alla nascita, secondo altri AA10le lesioni dei tubuli seminiferi sarebbero
dimostrabili solamente dopo il 2° anno
di vita. Le alterazioni istologiche sarebbero inoltre reversibili dopo un abbassamento chirurgico precoce del testicolo 11.
Controversa rimane la problematica se le
anomalie istologiche sono espressione di
un difetto congenito (primitivo) della
gonade oppure sono secondarie allo stato criptorchide. La comparsa precoce delle lesioni e la presenza di alterazioni anche nel testicolo controlaterale sembrano sostenere la teoria della disgenesia
gonadica primitiva.
La permanenza della gonade al difuori
dello scroto aggrava progressivamente il
danno istologico, giungendo col passare
degli anni ad un danno irreversibile della
funzione endocrina e di quella esocrina,
in valore della maggiore temperatura di
circa 2°C nelle sedi inguino-addominali;
ciò è avvalorato dal fatto che
l'orchidopessi è in grado di arrestare l'evoluzione del danno istologico.
Le possibili complicanze del testicolo criptorchide inerenti alla sede della
gonade sono la contusione traumatica, la
torsione del funicolo spermatico, la torsione dell'idatide di Morgagni e l'ernia
strozzata in pervietà del dotto peritoneovaginale.
38
Un discorso a parte sono le
complicanze legate al tempo di permanenza del testicolo al di fuori dello scroto
inerenti lo sviluppo sessuale, la fertilità e
la degenerazione neoplastica.
Sviluppo sessuale:Sebbene siano state descritte alterazioni delle cellule di
Leydig con ridotta secrezione di LH e di
testosterone sia nel criptorchidismo
monolaterale che in quello bilaterale, il
quadro endocrino si normalizza alla pubertà e i caratteri sessuali secondari si sviluppano normalmente. Diverso è il caso
di ipoplasia o agenesia bilaterale in cui è
necessario un apporto di terapia ormonale
(testosterone)1.
Fertilità: Il 6-10% degli adulti che
giungono all'osservazione degli andrologi
e/o ginecologi per infertilità (ipo o
azoospermia) sono stati trattati
chirurgicamente e/o con terapia ormonale
per ritenzione testicolare.
Le percentuali, riportate in vecchie
casistiche dai vari AA riferite a bambini
sottoposti ad orchidopessi in età scolare
o adolescenziale, sono molto variabili, si
va dal 20 al 40% nelle forme monolaterali
al 54-90% nelle forme bilaterali.
E' da notare che oltre al danno parenchimale sono da considerarsi altri fattori
di infertilità spesso presenti nel testicolo
criptorchide, quali la deconnessione
didimo-epididimaria e l'ostruzione del
deferente.
Degenerazione neoplastica: L'atrofia
testicolare e il criptorchidismo sono situazioni favorenti l'insorgenza di un tumore germinale (seminoma), tanto che al-
EPIDEMIOLOGIA, CLASSIFICAZIONE E CLINICA DEL CRIPTORCHIDISMO
cuni AA ritengono che debba essere presa in considerazione la orchiectomia e non
l'orchidopessia nei casi di criptorchidia
in età postpuberale12,13,14. Il rischio di sviluppare un tumore nel testicolo
criptorchide è di 10-20 volte superiore al
normale, ma in assoluto è del 1-2%, inoltre i testicoli ritenuti in addome hanno una
probabilità di cancerizzare 4 volte superiore di quelli ritenuti nel canale inguinale
e, nel 15-20% dei casi, cancerizza il testicolo controlaterale 14.
L'aumento della temperatura, cellule
germinali anomale, turbe endocrine e
disgenesia gonadica sono le varie
concause dell'insorgenza di neoplasia in
testicoli già criptorchidi.
L'età del trattamento è molto importante, Whithaker ha notato che nei pazienti da lui osservati e già trattati con
orchidopessi (205 casi) per neoplasia
testicolare, solo in quattro di questi
l'orchidopessi era stata eseguita prima
della pubertà15.
ASSOCIAZIONE CON ALTRE
PATOLOGIE CONGENITE
In letteratura risultano circa 50 sindromi con anomalie cromosomiche ed altre
60 ad eziologia non cromosomica che
nella loro manifestazione clinica presentano anche il criptorchidismo; generalmente si tratta di sindromi rare e piuttosto gravi.
Nelle casistiche di criptorchidismo
della prima metà del novecento venivano riportate elevate incidenze di uropatie
malformative (UM): Anders nel 1910 su
135 pazienti riscontrò l'associazione di
UM nel 94%16, Campbell nel 1951 su 292
pazienti riportò un'incidenza del 33%16.
Nelle casistiche più recenti l'incidenza di associazione di UM e criptorchidismo risulta intorno al 10% 18,19.
Pertanto e in assenza di sintomi nei
bambini con criptorchidismo è indicato
uno screening clinico ed ecografico sull'apparato urinario; l'ecografia permette
in questi casi di associare alla ricerca delle
malformazioni delle vie urinarie, quella
finalizzata alla individuazione ed allo studio della gonade ritenuta.
Campbell 17 riportò una incidenza del
33% di anomalie associate su 292 autopsie di criptorchidi. Felton20su 169 autopsie eseguite in bambini criptorchidi da 2
a 14 anni, osservò nel 2% dei casi anomalie del tratto urinario. Nel nostro studio 21 su una serie di 189 reperti
necroscopici di neonati dopo la 36° settimana di gestazione, con un peso superiore a 2500 gr., 51 presentavano una
ritenzione testicolare (45 bilaterali e 6
monolaterali). In 27 casi (52,9%) coesistevano anomalie singole o multiple di
pertinenza urogenitale vs 14 casi (10,1%)
del gruppo con testicoli normodiscesi. In
32 casi (62,7%) erano presenti anomalie
extraurologiche vs 44 (31,8%) del gruppo di controllo. L’analisi statistica fra il
gruppo di neonati criptorchidi e non, ha
dimostrato una significatività per i primi
sia per le anomalie urologiche che
extraurologiche. Fallon 22 su 344
criptorchidi ha osservato all’esame fisi-
39
CAPITOLO 2
co 102 casi (30,5%) di anomalie congenite specialmente nelle forme bilaterali.
Un ritardo mentale era presente in 50 casi
(14,9%), una ipospadia in 16 casi (4,7%);
quest’ultimi pazienti sottoposti ad indagini radiologiche non presentavano altre
malformazioni a carico del tratto urinario
superiore. Le altre anomalie comprendevano l’apparato cardiaco, nervoso e
gastroenterico.
Gueye 23 all’esame clinico di 38 pazienti criptorchidi riporta 16 (42%) anomalie associate, di cui 5 urologiche (2
valvole dell’uretra posteriore, 1 retrazione
della verga ed 1 ipospadia) ed 11 ernie
inguinali. Grapin 24 su 384 casi di
criptorchidismo ha osservato un’ernia
inguinale in 68 casi (18,4%) con frequenza simile sia nelle forme mono- che
bilaterali. Questa incidenza è nettamente più elevata nei bambini con ritenzione
testicolare rispetto alla popolazione generale (3%). Anche l’incidenza
dell’ipospadia è nettamente più alta rispetto alla popolazione generale (0,3%).
Le altre anomalie sono risultate a carico
dell’apparato digerente in 6 casi (1,5%),
dell’apparato neurologico in un caso (spina bifida) e dell’apparato urinario in 5 casi
(1,3%) (3 reflussi vascico-ureterali, 1
estrofia vescicale, 1 ureterocele).
Nelle serie di Grossman 25 , di
Farrington26, di Watson 27, di Tveter 28, di
Kelly 29 e di Noe 30 dopo aver sottoposto
ad indagine urografica rispettivamente
100, 45, 84, 77, 154 e 140 bambini
criptorchidi asintomatici, vengono riportate anomale urologiche associate in 12
40
casi (12%); 6 (13%); 17 (20%); 10 (15%)
ed 11 (7,8%). Nessuno di questi ha richiesto un trattamento chirurgico.
Il criptorchidismo può associarsi a sindromi malformative complesse conseguenti a deficit ormonali per alterazioni
dell'asse ipotalamo-ipofisario-gonadico.
Ritenzione testicolare, micropene, borse
scrotali poco sviluppate, ritardo staturale
e mentale, sono state riportate in caso di
disfunzione ipotalamica con deficit di
secrezione di GnRH (gonadotropina
releasing hormone) come nella sindrome
di Kallmann 31, nella sindrome di PraderWilly 32 o nell'insufficienza gonadotropa
isolata familiare o meno. Anche
nell'anencefalia, nell'ipoplasia congenita
o nell'aplasia ipofisaria, i testicoli sono
intraaddominali con una completa assenza di cellule di Leydig 33. Un difetto di
migrazione testicolare è comunemente
presente nei pazienti con alterazione della biosintesi degli androgeni conseguente a deficit di enzimi necessari per la conversione del cortisolo in testosterone (2022 desmolase; 3β-idrossisteroidedeidrogenasi; 17-idroxilasi; 17-20
desmolasi; 17-13 idrossisteroidedeidrogenasi) 34.
Il criptorchidismo viene inoltre osservato nei pazienti con deficit dell'enzima
5 α-reduttasi che converte il testosterone
a deidrotestosterone, come nella ipospadia perineo-scrotale psuedovaginale35;
oppure nei casi di completa (S. di Morris)
o incompleta insensibilità agli androgeni.
Il quadro clinico in questi casi può variare pur avendo un fenotipo maschile da
EPIDEMIOLOGIA, CLASSIFICAZIONE E CLINICA DEL CRIPTORCHIDISMO
quello di donne con la sindrome completa del testicolo femminilizzante a quello
di uomini con ipospadia e ginecomastia
(Sindrome di Reinfenstein) o con gradi
minori di virilizzazione ed infertilità 36.
Frequente risulta l'associazione fra
criptorchidismo ed anomalie dei cromosomi sessuali come nella sindrome di
Klinefelter (46, XXY) e nella sindrome
di Noonan 37, oppure dei cromosomi non
sessuali (Trisomie 13, 18 e 21). La
trisomia 13 rappresenta un grave disordine cromosomiale che conduce a morte
circa la metà dei neonati entro il primo
mese di vita, la sua incidenza è di un caso
su 1300 nati. Il fenotipo comprende gravi malformazioni del sistema nervoso
centrale, cardiaco ed urogenitale 38. La
trisomia 18 ha una incidenza di 1:7500
nati ed interessa raramente i maschi. La
sopravvivenza non è superiore ai due mesi
di vita. La trisomia 21 (Sindrome di
Down) è la più frequente anomalia
cromosomica (1: 650 nati). Essa si associa prevalentemente ad anomalie cardiache ed intestinali mentre un
criptorchidismo è presente nel 20% dei
casi39,40.
Una mancata discesa testicolare può
rappresentare una tipica manifestazione
delle anomalie strutturali della parete
addominale anteriore come nella sindrome di Prune Belly 41,42 ; nell'estrofia
vescicale o cloacale43; nell'onfalocele e
nella gastroschisi 44 e nell'ernia ombelicale o inguinale 45. La causa della mancata discesa testicolare sarebbe da ricercare secondo alcuni AA nella bassa pres-
sione intraaddominale che si verrebbe a
instaurare in queste situazioni 46.
Alterazioni di connessione didimoepididimarie o alterazioni proprie
dell'epididimo o del deferente sono state
riscontrate nel 20-66% dei pazienti affetti da criptorchidismo 47-50. Le deconnessioni di tipo ostruente, totali o con
coinvolgimento della testa dell'epididimo,
dove confluiscono i tubuli seminiferi della rete testis, sono state osservate più frequentemente rispetto alle disgiunzioni
parziali del corpo e/o della coda51-53. Più
rare risultano le anomalie proprie
dell'epididimo come l'atresia o la
discontinuità (19%), l'angolatura o l'allungamento (14%) e l'agenesia (2,4%) 47.
Questi difetti sono stati osservati anche a
carico del deferente nel testicolo ritenuto. La differente origine embriologica delle vie seminali e delle gonadi ed eventuali errori di fusione del dotto di Wolff
da cui originano il dotto deferente e
l'epididimo, con la gonade primitiva rappresentano il probabile meccanismo
patogenetico.
L'esplorazione
intraoperatoria durante un intervento di
orchidopessi delle vie seminali alla ricerca di possibili anomalie, riveste una notevole importanza non solo per una valutazione prognostica, anche se difficile,
sulla futura fertilità del paziente ma anche per programmare una possibile correzione. La conoscenza dei difetti della
via seminale risulta inoltre utile nel porre una corretta strategia chirurgica in caso
di testicolo non palpabile sia durante un
esame laparoscopico che durante una
41
CAPITOLO 2
esplorazione chirurgica del canale
inguinale 54-57.
L'ipospadia è una anomalia frequentemente associata al criptorchidismo, la
sua incidenza nei criptorchidi varia dal
9,3% al 18%58-59. La frequenza della
ipospadia nella popolazione normale è del
0,3% 60. La presenza di una ipospadia severa ed una ritenzione testicolare
bilaterale deve indurre il sospetto di un
intersesso. Rajfer 61 su 45 pazienti con
criptorchidismo (34 bilaterali e 11
monolaterali) ha riportato 21 casi con sviluppo sessuale normale e 24 (53%) con
intersesso (15 pseudoermafroditismi maschili, 4 disgnesie gonadiche miste, 2
ermafroditismi veri, 2 pseudoermafroditismi femminili ed 1 agenesia gonadica.
L'ipospadia sarebbe in questi casi espressione di una manifestazione locale di una
disendocrinopatia sistemica, caratterizzata da una alterazione della azione
androgenica, responsabile della normale
tubulizzazione del segmento anteriore
dell'uretra maschile.
CLINICA
L'esame clinico parte dall'anamnesi.
L'assenza, al momento della visita, della
gonade ma il rilievo anamnestico che in
passato il testicolo è stato presente nel
sacco scrotale, può indirizzare verso una
possibile diagnosi di testicolo retrattile.
E' importante indagare, inoltre, la possibile presenza di familiarità per
criptorchidismo. L'esame sul bambino
può essere molto difficile e richiede si-
42
curamente esperienza e abilità. Nei bambini agitati ed in quelli con adiposità marcata l'esame può risultare difficoltoso,
mentre nei lattanti sotto il 3° mese la visita è più facile perchè sono più rilassati
e il riflesso cremasterico è assente. Per
facilitare la visita, il bambino dovrebbe
essere visitato in un ambiente confortevole, con una temperatura ambientale idonea, in posizione supina. Talvolta può
essere utile far assumere al bambino la
posizione seduta con le cosce flesse sulle
gambe e le gambe flesse sulle cosce, per
inibire il riflesso cremasterico. Devono
essere ispezionati i genitali esterni per rilevare eventuali malformazioni a carico
del pene, come l'ipospadia. Soggetti con
criptorchidismo mono- o bilaterale e
ipospadia, possono essere affetti da
pseudoermafroditismo maschile, per cui
richiedono un approfondimento diagnostico che comprende una valutazione
completa cromosomica e ormonale. Anche il sacco scrotale va attentamente valutato: infatti uno scroto che è sempre stato "disabitato", si presenta poco sviluppato. Se lo scroto è vuoto, si cerca il testicolo palpatoriamente nelle sedi
ectopiche e lungo la sua fisiologica via
di discesa. Se il testicolo è palpabile, dovrebbe esserne valutato il volume, la sede
e il grado di mobilità; successivamente
dovrebbe essere portato delicatamente
verso la borsa scrotale, prendendo nota
della sua massima posizione distale assunta. Se è possibile portare il testicolo
nello scroto, e questo vi rimane al cessare della trazione, il testicolo è retrattile e
EPIDEMIOLOGIA, CLASSIFICAZIONE E CLINICA DEL CRIPTORCHIDISMO
va seguito nel tempo per confermare questa diagnosi. In circa il 20% di tutti i casi
di criptorchidismo, i testicoli non sono
palpabili: in questi casi è importante
dirimere il dubbio sulla possibile presenza o assenza della gonade. In caso di testicolo non palpabile, è più probabile che
esso sia localizzato a livello addominale,
ma è anche possibile che il bambino sia
affetto da anorchia, oppure da atrofia
testicolare, dovuta ad un insulto vascolare
o meccanico (torsione) determinatosi in
epoca fetale. In questi casi è indicato valutare i livelli delle gonadotropine (FSH
e LH) e del testosterone. Un paziente affetto da anorchia e quindi privo di tessu-
Tabella 2. Criptorchidismo alla nascita: bambini esaminati presso la Divisione di Neonatologia dell'Università di Pisa tra il Gennaio 1990 e il Dicembre
1997.
Età
Neonati
Neonati criptorchidi
Gestazionale maschi esaminati
alla nascita
alla nascita
N°
(%)
< 37
>/- 37
Totale
759
4016
4775
219
106
325
28.9
2.6
6.8
Tabella 3. Incidenza generale di criptorchidismo alla
nascita in base all'età gestazionale
Età
Gestazionale
</- 27
28-29
30-32
33-34
35-36
>/-37
Neonati
Criptorchidi
maschi esaminati
alla nascita
N°
(%)
57
64
155
166
317
4016
47
40
56
39
37
106
82.5
62.5
36.1
23.5
11.7
2.6
to testicolare, presenta alti livelli di
gonadotropine associati alla mancanza di
testosterone. Nei casi dubbi, è utile somministrare gonadotropina corionica umana (HCG) che nei soggetti criptorchidi induce un marcato aumento dei livelli di
testosterone, mentre in quelli con
anorchia non determina alcuna risposta.
Le indagini diagnostiche per immagini
(ecografia, venografia, TC, RM) sono
scarsamente precise e sensibili, per cui
non trovano grande applicazione. Tra
queste, la RM risulta più accurata negli
adolescenti o adulti con testicoli
impalpabili. Molto utile risulta essere la
laparoscopia che, oltre ad essere diagnostica, può essere anche terapeutica. Grazie all'osservazione diretta è possibile valutare l'assenza del testicolo oppure la presenza di una gonade intraddominale vitale o atrofizzata ed intervenire
chirurgicamente.
INCIDENZA DELLA MANCATA
DISCESA DEL TESTICOLO ALLA
NASCITA
Sono stati presi in considerazione i neonati maschi nati o trasferiti presso la Divisione di Neonatologia dell'Università
di Pisa durante il periodo Gennaio 1990
- Dicembre 1997. Dei 4775 neonati selezionati, considerando anche i gemelli, 759
(15.8%) erano pretermine (età
gestazionale (EG) < 37 settimane) e 4016
(84.1%) erano a termine (EG = 37-41 settimane). Sono stati inclusi nello studio
tutti i neonati con criptorchidismo (C),
43
CAPITOLO 2
intendendo per testicolo criptorchide quel
testicolo che era permanentemente fuori
dallo scroto o che, portato manualmente
nello scroto, risaliva immediatamente al
di fuori di esso al cessare della trazione.
Le posizioni anomale di ogni testicolo
sono state classificate come: 1) non
palpabile; 2) inguinale, palpabile; 3) prescrotale palpabile; 4) ectopico, e cioè localizzato al di fuori della fisiologica via
di discesa del testicolo. Tutti i neonati con
malformazioni multiple congenite sono
stati esclusi dallo studio. I soggetti
criptorchidi sono stati esaminati alla nascita, durante il I° anno di vita, un anno
dopo la data di nascita attesa e a 2-9 anni
di età. E' stata valutata l'incidenza del
criptorchidismo alla nascita,e un anno
dopo la data attesa del parto nei neonati a
termine e pretermine. Inoltre, abbiamo
verificato se nei soggetti presi in esame,
un fattore perinatale come la prematurità
poteva essere considerato come fattore di
rischio potenziale, oltrechè per
criptorchidismo alla nascita, anche di
mancata discesa spontanea tardiva.
RISULTATI
Dei 4775 bambini compresi nello studio, 325 (6.8%) sono stati trovati con uno
o entrambi i testicoli non discesi alla nascita (Tab. 1). L'incidenza del C si dimostrava più elevata nei neonati pretermine
che in quelli a termine (28.9% e 2.6% rispettivamente) con una differenza significativa (p<0.001). L'incidenza di C alla
nascita scendeva progressivamente con il
44
crescere dell'EG, essendo dell'82.5% nei
pretermine sotto la 28a settimana di EG e
di 2.6% nei neonati a termine (Tab. 2).
Nei neonati pretermine, il criptorchidismo
bilaterale (CB) era predominante ad ogni
EG (Tab. 3). Prendendo in considerazione il criptorchi-dismo unilaterale (CU),
il testicolo sinistro ritenuto veniva riscontrato più facilmente tra i pretermine di EG
compresa tra 28 e 32, mentre dopo la 35a
settimana di EG era il destro ad essere
più interessato dalla mancata discesa
(Tab. 3). Il 45.3% dei neonati a termine
(48 casi) presentava CB (Tab. 3). E' stata
riscontrata familiarità per criptorchidismo
tra parenti di I° e II° grado in circa il 25%
dei neonati criptorchidi alla nascita.
FOLLOW-UP
I neonati con C alla nascita sono stati
nuovamente esaminati a distanza di tempo, per verificare se nel frattempo era
avvenuta la discesa spontanea tardiva o
se i testicoli erano ancora ritenuti. Dei 325
neonati criptorchidi alla nascita, 275
(84.6%) di essi sono stati seguiti al
follow-up. Tra essi, 209 (64.3%) hanno
avuto una discesa spontanea tardiva
testicolare, mentre 56 (17.2%) erano ancora criptorchidi a 12 mesi dalla data attesa del parto (Tab. 4). La discesa spontanea tardiva era più frequente nei
pretermine che nei nati a termine (Tab.
5). L'incidenza di C a 12 mesi dalla data
attesa del parto nei nati a termine e in
quelli pretermine era 0.97% e 2.2%, rispettivamente, se si considerava che tutti
EPIDEMIOLOGIA, CLASSIFICAZIONE E CLINICA DEL CRIPTORCHIDISMO
Tabella 4. Risultati dell'esame clinico per criptorchidismo alla nascita per età gestazionale e lateralità
Età gestazionale
</-27
28-29
30-32
33-34
35-36
>/-37
Totale
N° bambini criptorchidi Criptorchidismo bilaterale Criptorchidismo unilaterale
N°
%
Destro
Sinistro
47
40
56
39
37
106
325
43
34
43
28
24
48
220
91.5
85
76.8
71.8
64.9
45.3
67.7
2
2
4
5
9
33
59
2
4
9
6
4
25
46
Tabella 5. Bambini rimasti criptorchidi a 12 mesi dopo la data attesa del parto
Esaminati al follow-up
Pretermine
A termine
178/219 (81.3%)
97/106 (91.5%)
Discesa testicolare spontanea
161 (90.4%)
58 (59.8%)
i bambini persi durante il follow-up avevano avuto una discesa spontanea tardiva, o 1.2% e 2.7%, rispettivamente, se i
bambini persi avevano avuto una discesa
spontanea tardiva con la stessa incidenza
dei bambini seguiti al follow-up.
DISCUSSIONE
L'incidenza di C alla nascita del 6.8%
del nostro studio è più alta di quella di
Scorer 1 (4.3%), e di due altri studi, il John
Radcliff Hospital 2 Cryptorchidism Study
e il Mount Sinai Hospital3 Study (5.01%
e 3.68%, rispettivamente). Questa aumentata incidenza di C alla nascita è probabilmente dovuta alla presenza di un gran-
Bambini criptorchidi
17 (9.6%)
39 (40.2%)
de numero di neonati pretermine nel nostro studio. Infatti, considerando l'incidenza di pretermine criptorchidi (28.9%),
essa appare dieci volte più alta di quella
dei nati a termine. Riferendoci alla
lateralità, il CB è presente in quasi l'80%
dei pretermine criptorchidi, mentre la sua
incidenza scende al 45% nei nati a termine. Tra i casi di CU, il testicolo ritenuto
sinistro è più rappresentato sotto le 33 settimane di EG, mentre sopra la 35a settimana è più frequentemente il destro ad
essere criptorchide. Si potrebbe pertanto
postulare che, prima della 32a settimana
di EG il testicolo destro precede quello
sinistro nella discesa, risultando per tale
ragione
meno
frequentemente
45
CAPITOLO 2
criptorchide, mentre la più alta incidenza
di CU destro sopra le 35 settimane di EG
e nei nati a termine potrebbe voler indicare che sul lato destro si verificano più
facilmente un'ostruzione anatomica o un
ectopia. Basso peso alla nascita e
prematurità sono fattori frequentemente
associati al C; sia nel nostro studio che in
altri, l'incidenza di C alla nascita è circa
10 volte più alta nei pretermine o in quelli con basso peso alla nascita rispetto a
neonati a termine di peso adeguato.
Berkowitz 4 ha riportato che, a 12 mesi
dalla data attesa del parto, l'incidenza del
C è leggermente più elevata nei
pretermine ed in quelli con basso peso.
Nel nostro studio l'incidenza del C a 12
mesi dalla data attesa del parto nei neonati a termine, è leggermente più elevata
dei valori storici di Scorer 1,58 e, nei
pretermine, sebbene la riduzione del valore in assoluto è più elevata che nei nati
a termine, l'incidenza rimane, in ogni
caso, all'incirca 2 volte più alta di quella
dei nati a termine. E' possibile che fattori
connessi con la nascita pretermine siano
alla base del più alto rischio di C a 12
mesi dalla data attesa del parto. Tale
aspetto sembra essere importante, in
quanto gli stessi fattori che eventualmente
provocano un maggior rischio di C a 12
mesi dalla data attesa del parto nei nati
pretermine, potrebbe associarsi con un più
alto rischio di sviluppare infertilità e/o
neoplasia testicolare, anche in un modo
indipendente dall'evoluzione del C stesso. Il follow-up ha mostrato come la discesa spontanea tardiva è stata 3volte più
46
frequente nei bambini nati pretermine con
CB, piuttosto che nei pretermine con CU
e nei nati a termine con CB o CU. In conclusione, il principale rischio per C alla
nascita e a 12 mesi di vita sembra essere
la nascita pretermine. Rimane ancora da
essere definito se questa condizione è
associata, di per sè, ad un maggior rischio
di infertilità.
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49
50
Capitolo
3
Il criptorchidismo nelle sindromi
malformative genetiche
G.Corsello, S. Bertelloni, C. Spinelli, A. Bertocchini
Un difetto di sviluppo dei genitali
esterni in soggetti di sesso maschile può
manifestarsi con diversi quadri clinici. La
mancata discesa dei testicoli nello scroto
è una delle condizioni di più frequente
riscontro e delinea il quadro clinico della ritenzione testicolare (criptorchidismo), che può essere uni o bilaterale,
isolato o associato ad altre anomalie strutturali dei genitali (micropene, ipospadia)
ed a difetti strutturali a carico di altri distretti corporei. Una alterazione dello
sviluppo dei genitali è frequente in soggetti di sesso cromosomico maschile con
sindromi polimalformative. In alcuni casi
esso è legato ad un disordine complessivo della differenziazione sessuale e rappresenta comunque una indicazione allo
studio citogenetico e molecolare.
Tra le sindromi malformative con
ritenzione testicolare alcune sono caratterizzate dalla presenza di un difetto globale dello sviluppo gonadico e dei geni-
tali esterni, altre invece sono dovute ad
una alterazione dei normali processi biologici che regolano la discesa e la fissazione dei testicoli in sede scrotale nel
corso del secondo e del terzo trimestre di
gestazione sulla base di una aberrazione
cromosomica o di un difetto genico con
eredità mendeliana, multifattoriale o non
nota.
Nelle sindromi polimalformative che
si associano ad un disturbo della differenziazione sessuale, il criptorchidismo è più
frequentemente bilaterale ed associato ad
altri difetti strutturali dei genitali esterni.
L'esempio più classico di questo gruppo di sindromi è rappresentato dalla sindrome di Smith-Lemli-Opitz (RSH/
SLO), oggi inclusa tra le malattie congenite del metabolismo. E' infatti dovuta a
mutazioni del gene che codifica per
l'enzima 7-deidro-colesterolo-reduttasi
(7-OH-Col-R), che converte il 7-OHcolesterolo in colesterolo. Le mutazioni
C. Spinelli, M. Lima, P. Signoretti, S. Bertelloni, GF. Franchi: IL CRIPTORCHIDISMO. Piccin Editore, Padova 2001
51
CAPITOLO 3
responsabili della sindrome già identificate sono numerose, hanno una trasmissione autosomica recessiva e sono silenti
allo stato di eterozigote. Il gene è localizzato sul cromosoma 11 nella regione
q13. La prevalenza alla nascita della sindrome RSH/SLO varia tra 1:10.000 e
1:20.000, con una frequenza di
eterozigoti nella popolazione aperta che
è indubbiamente significativa, come si
evince anche dall'assenza di consanguineità di genitori nei soggetti affetti. Il
fenotipo è caratterizzato da ritardo di crescita intrauterino, microcefalia, cataratta,
facies tipica con ptosi palpebrale,
epicanto, narici anteverse, filtro nasale
appiattito, palato rugoso con creste
alveolari ipertrofiche, schisi del palato,
polidattilia postassiale, sindattilia cutanea
tra il II ed il III dito del piede, anomalie
dei dermatoglifi, cardiopatie congenite e
difetti renali. Ritardo psicomotorio ed
ipotonia congenita completano il quadro
clinico. Nelle sue forme cliniche a maggiore espressività la sindrome può risultare letale. I difetti dei genitali esterni nei
soggetti di sesso maschile variano dalla
ritenzione testicolare, isolata o associata
a micropene ed ipospadia, a quadri complessi di ambiguità sino alla completa
femminilizzazione (Fig. 1 a,b). La base
patogenetica di questo difetto risiede nel
deficit di sintesi degli ormoni con azione
androgena, composti complessi che derivano dal colesterolo endogeno, il cui deficit è conclamato nei soggetti con sindrome RSH/SLO per la carenza
dell'enzima responsabile della sua sinte-
52
Figura. 1 a,b Quadri diversi di deficit di sviluppo
dei genitali esterni in neonati di sesso maschile
con sindrome di Smith-Lemli-Opitz.
si. La diagnosi della sindrome RSH/SLO
un tempo esclusivamente clinica e basata sulla accurata osservazione e
rilevazione dei segni clinici distintivi, è
oggi avvalorata e confermata dallo studio biochimico ed in particolare dal
dosaggio del 7-OH-Col. plasmatico (possibile attraverso gas-cromatografia o
spettrometria di massa), composto che
virtualmente assente nei soggetti normali, si eleva sino a valori abnormi nei soggetti affetti, anche in epoca prenatale consentendo la diagnosi prenatale della sindrome nelle coppie a rischio per la nascita di un figlio già affetto.
La sindrome BBB/G/Opitz è in realtà
un complesso di almeno due condizioni
cliniche in gran parte sovrapponibili sul
piano anatomico e fenotipico, ma con
IL CRIPTORCHIDISMO NELLE SINDROMI MALFORMATIVE GENETICHE
distinte localizzazioni geniche. La prima
a trasmissione autosomica dominante è
mappata nella regione q11.2 del cromosoma 22, la seconda a trasmissione Xlinked sulla regione p22 del cromosoma
X. Il fenotipo non mostra differenze significative tra le due varianti geniche ed
è caratterizzato da ipertelorismo,
ipospadia, schisi del palato primitivo e
secondario, cleft laringeo, disfagia ed
occasionalmente imperforazione anale.
Difetti congeniti a carico di organi interni, ed in particolar modo della linea mediana, sono stati frequentemente descritti in associazione ai tratti fenotipici distintivi. Questa sindrome rientra tra le
sindromi malformative con difetti multipli della blastogenesi, periodo iniziale
della embriogenesi che interessa l’embrione nella sua fase di avvio in cui rappresenta un campo di sviluppo unico (primario). Durante la blastogenesi si realizzano processi decisivi quali la formazione della linea mediana, dei rapporti di
lateralità e simmetria, dei somiti, si avvia la differenziazione delle strutture
gonadiche e dei genitali. E’ dimostrato
che i geni coinvolti nella genesi della sindrome BBB/G/Opitz codificano per proteine di regolazione (finger proteins) che
intervengono precocemente nei processi
di proliferazione cellulare e nella organizzazione del ciclo cellulare.
La displasia campomelica, descritta
nel 1971 da Maroteaux, è una rara
osteocondrodisplasia con una prevalenza media alla nascita di 1:10.000, caratterizzata da un difetto generalizzato del-
lo sviluppo scheletrico che comporta tra
l’altro un tipico incurvamento di femori
e tibie. La displasia campomelica ha una
letalità perinatale molto elevata, anche in
relazione alla complessità ed alla gravità
delle malformazioni associate, in
particolar modo di quelle a carico del
SNC, dell’apparato cardiovascolare e di
quello genitourinario. Circa due terzi dei
soggetti affetti dalla displasia
campomelica con cariotipo 46,XY presentano genitali ambigui o di aspetto francamente femminile con testicoli ritenuti
e spesso disgenetici. La displasia
campomelica è legata a mutazioni del
gene SOX9, mappato nella regione
q24.3-q25 del cromosoma 17, che è gene
pleiotropico con funzioni regolatorie dirette verso geni strutturali tra cui anche
l’SRY, frammento genico del braccio
corto del cromosoma Y responsabile della
sintesi di fattori di differenziazione della
gonade primordiale in testicolo. Il gene
SOX9 è coinvolto anche nella espressione del gene del collagene COL2A1 nel
contesto della cartilagine durante
l’embriogenesi.
La sindrome ATR-X (α-talassemia
ritardo mentale legato all’X) è una condizione di recente descrizione che trae la
sua denominazione dalla associazione tra
una lieve forma di alfa talassemia senza
delezione del gene, facies dismorfica (per
ipoplasia mediofacciale, naso corto con
narici anteverse), ritardo mentale grave
ed anomalie dei genitali (testicoli piccoli e ritenuti, scroto a scialle, micropene,
ipospadia). Ipotonia e convulsioni com-
53
CAPITOLO 3
pletano il fenotipo. La diagnosi è facilitata dal riscontro di HbH all’elettroforesi
dell’emoglobina (0-7%) e dal rilievo di
inclusi HbH nei globuli rossi dei soggetti affetti (dall’1 al 40%) ed occasionalmente anche delle donne eterozigoti. Il
gene coinvolto è il gene XH2, mappato
nella regione Xq12.q21.3, che appartiene alla superfamiglia delle elicasi che
codificano per proteine che svolgono una
funzione di regolazione nei processi di
sintesi e di trascrizione del DNA. Come
tutte le condizioni X-linked si riscontra
prevalentemente in soggetti di sesso maschile.
Molte sindromi a trasmissione mendeliana pur non presentando un difetto primitivo dei processi che regolano la
differenziazione sessuale nel corteo
fenotipico costitutivo, possono indurre
ritenzione testicolare o ipogenitalismo.
L’esempio più tipico è costituito dalla
sindrome di Prader-Willi, i cui elementi
distintivi sono l’ipogenitalismo, l’obesità ed il ritardo mentale. Ritardo staturale,
ipotonia con iporeflessia ed acromicria
di mani e piedi completano il fenotipo.
Di questa sindrome abbiamo oggi un
marcatore molecolare efficace dal punto
di vista diagnostico rappresentato dalla
delezione della regione 15q12 sull’allele
paterno o dalla disomia uniparentale
materna del cromosoma 15. E’ infatti
l’assenza del contributo del gene paterno che determina il fenotipo a dimostrazione dell’importanza che anche l’origine parentale (imprinting) può avere nella espressione genica. La delezione all
54
Figura. 2 Aspetto dei genitali esterni in un soggetto con sindrome di Aarskog. Ritenzione testicolare
dx e scroto a scialle con base del pene inglobata.
stesso livello della regione sul cromosoma materno (o di converso la disomia
uniparentale paterna) si può rendere responsabile di una sindrome distinta sul
piano fenotipico, nota come sindrome di
Angelman in cui l’elemento peculiare
oltre al ritardo mentale ed alle dismorfie
facciali sono le crisi di riso immotivato
che hanno dato inizialmente alla sindrome il nome di "happy puppet syndrome"
(sindrome della marionetta che ride).
Genitali piccoli, ritardo mentale ed
obesità si riscontrano anche nella sindrome di Bardet-Biedl associati a retinite
pigmentosa e polidattilia (a trasmissione
autosomica recessiva) e nella sindrome
di Borjeson-Forssmann-Lehmann associati a ginecomastia, microcefalia, epilessia e padiglioni auricolari ampi e sporgenti (a trasmissione X-linked recessiva).
Condizioni sindromiche di riscontro
relativamente frequente che presentano
alterazioni di sviluppo dei genitali esterni sono la sindrome di Aarskog, la sindrome di Noonan e la sindrome di
Kabuki.
IL CRIPTORCHIDISMO NELLE SINDROMI MALFORMATIVE GENETICHE
Figura 3.Fenotipo di un soggetto con sindrome di
Noonan
Nella sindrome di Aarskog (fiaciodigito-genitale), di norma sporadica ma
con casi descritti a trasmissione
autosomica recessiva o X-linked, le più
caratteristiche anomalie dei genitali esterni comprendono la ritenzione testicolare
e l’aspetto “a scialle” dello scroto con il
pene inglobato nel contesto del sacco
scrotale (Fig. 2). La facies è peculiare per
la presenza di fronte ampia,
ipertelorismo, ptosi palpebrale e radice
del naso piatta. Pliche palmari
interdigitali ed iperlassità delle
articolazioni interfalangee, ritardo
staturale e lieve compromissione dello
sviluppo psicomotorio completano il
fenotipo della sindrome di Aarskog.
La sindrome di Noonan si caratterizza sul piano fenotipico per il riscontro di
collo corto con pterigio, bassa statura, ritardo mentale, cardiopatie congenite ed
in particolar modo di stenosi della
polmonare, pectus carenato o escavato e
facies caratteristica (ipertelorismo,
vermiglioni del filtro prominenti, padi-
glioni auricolari a basso impianto ed
angolati posteriormente, naso bulboso,
capelli crespi ad impianto basso in sede
frontale e nucale) (Fig. 3). Le alterazioni
genitourinarie sono frequenti e comprendono con estrema frequenza nei maschi
il ciptorchidismo (60%) spesso associato a deficit della spermatogenesi. Denominata in origine sindrome di Turner nel
maschio per le sue numerose analogie
fenotipiche con la monosomia X, condivide con questa condizione le alterazioni
strutturali del sistema linfatico. La sua
trasmissione è autosomica dominante, ma
sono frequenti i casi sporadici dovuti a
nuove mutazioni spontanee. Va segnalato che le alterazioni dismoriche facciali
isolate sono relativamente più frequenti
e da sole, in assenza di alterazioni cardiache, cutanee, scheletriche e genitourinarie, non configurano il quadro della sindrome di Noonan.
La sindrome di Kabuki, anche nota
come sindrome di Kabuki make-up o
Niikawa-Kuroki, deve la sua denominazione all’aspetto del viso dei soggetti affetti assimilabile a quello delle maschere usate nel teatro giapponese Kabuki.
Descritta circa 15 anni orsono da Niikawa
e Kuroki su un vasto numero di soggetti
di razza nipponica, è stata successivamente riscontrata e descritta in pazienti
di tutte le etnie e nazioni compresa quella italiana. Si caratterizza oltre che per la
facies tipica (con fessure palpebrali lunghe, sopracciglia sparse nella regione laterale, epicanto, ipertelorismo, padiglioni auricolari a basso impianto), anche per
55
CAPITOLO 3
Figura 4.Fenotipo di un soggetto con sindrome di
Rubinstein-Taybi
anomalie di sviluppo del rachide
cervicale, mani tozze con brachiclinodattilia del V dito, polpastrelli con
caratteristici cuscinetti epidermici, ritardo staturale e dello sviluppo psicomotorio
di entità in genere lieve. Frequenti sono
anche le anomalie del distretto
urogenitale (idronefrosi, ipospadia,
ritenzione o ectopia testicolare) e, nei
soggetti di sesso femminile, di telarca
prematuro.
In numerose altre sindromi
polimalformative su base mendeliana è
possibile riscontrare una ritenzione
testicolare. In tutte queste condizioni,
comunque, le alterazioni sistemiche oppure a carico di altri distretti corporei
56
(scheletrico, nervoso, cardiaco) prevalgono su quelle gonadiche. La sindrome
di Rubinstein-Taybi è caratterizzata da
facies con naso a becco per setto prominente e più basso delle ali, epicanto,
angioma piano frontale mediano,
slargamento delle falangi distali delle dita
di mani e piedi ed in particolare di pollice ed alluce, ritardo mentale di grado elevato, deficit di sviluppo fisico conclamato
(Fig. 4). Ha di norma una insorgenza sporadica per il possibile intervento di nuove mutazioni autosomiche dominanti o
di microdelezioni del braccio corto del
cromosoma 16 ove è stato descritto il
locus critico per la sindrome. Nei soggetti di sesso maschile si riscontra con
grande frequenza una ritenzione
testicolare mono o bilaterale. Nella sindrome di Robinow (sindrome con faccia
fetale), anch’essa a trasmissione
autosomica dominante ma spesso sporadica per l’intervento di nuove mutazioni, il fenotipo è caratterizzato da
scafocefalia, facies dismorfica, brevità
mesomelica degli arti superiori ed
ipoplasia dei genitali esterni con
ritenzione testicolare e micropene. La
sindrome FG, i cui segni clini maggiori
sono il ritardo mentale grave, l’ipotonia
congenita severa, la facies ipomimica, la
stipsi ostinata ed intrattabile, la
macrocefalia ed il ritardo di crescita, presenta con frequenza tra le anomalie associate la ritenzione testicolare, spesso
associata ad ipospadia ed idrocele. In
questa sindrome l’ipotonia muscolare
grave e generalizzata può essere coinvol-
IL CRIPTORCHIDISMO NELLE SINDROMI MALFORMATIVE GENETICHE
ta nella patogenesi della mancata discesa nello scroto delle gonadi. La sindrome di Schinzel-Giedion, di norma sporadica e con verosimile trasmissione
autosomica recessiva, è caratterizata sul
piano fenotipico da ipoplasia mediofacciale, bozze frontali prominenti, naso
piccolo con narici anteverse, anomalie
scheletriche multiple a carico degli arti
inferiori, del rachide e del cranio,
ipertricosi e difetti strutturali urogenitali.
Le anomalie dei genitali esterni nei maschi includono ipospadia, scroto piccolo
e disabitato per ritenzione testicolare,
perineo corto con anteroposizione dell’ano.
Nelle malattie cromosomiche è frequente il riscontro di ritenzione
testicolare in soggetti di sesso maschile.
Sia i soggetti con aberrazioni
autosomiche che con aneuploidie
gonosomiche hanno testicoli ritenuti con
frequenza nettamente più elevata rispetto alla popolazione aperta. Il
criptorchidismo nei soggetti Down è infatti circa 10 volte più frequente rispetto
alla popolazione aperta. Nel fenotipo di
tutti i pazienti di sesso maschile con aberrazioni cromosomiche più gravi e complesse sul piano del contesto malformativo e con più ridotta sopravvivenza
rispetto alla sindrome di Down è frequente riscontrare una ritenzione testicolare.
In queste situazioni è verosimile che la
mancata discesa del testicolo in sede
scrotale sia da imputare ad un disordine
evolutivo regionale che non consente la
messa in atto di tutti i processi biologici
(neuroormomali, endocrino, muscolari)
necessari per il completamento dell’evento. La frequente prematurità di questi
soggetti può svolgere un ruolo addizionale nell’indurre una ritenzione
testicolare con incompleta o mancata discesa della gonade in sede scrotale.
Le malattie cromosomiche in cui si riscontra con frequenza nettamente più elevata un ipogenitalismo che include la
ritenzione testicolare sono quelle
gonosomiche ed in particolare la sindrome di Klinefelter con cariotipo classico
(47,XXY) e le sue varianti citogenetiche
(48,XXXY e 48,XXYY). In questa sindrome la cui prevalenza complessiva alla
nascita è stimata intorno ad 1 per mille
nati vivi, già alla nascita è possibile osservare una ipoplasia dei genitali esterni
con micropene, testicoli ritenuti e/o
disgenetici con dimensioni e consistenza ridotte, rafe scrotale ben evidente. In
alcuni soggetti queste alterazioni possono mancare e la ritenzione testicolare
essere l’unica evidenza clinica neonatale
(Fig. 5). Nel corso dello sviluppo il
fenotipo si completa con una
accentuazione del deficit di sviluppo dei
genitali esterni cui si associano habitus
eunucoide con obesità, disposizione
dell’adipe con tipologia ginoide e statura elevata, ginecomastia, alterazioni
comportamentali e deficit di grado variabile dello sviluppo psichico. I soggetti
con cariotipo 48,XXYY (sindrome del
doppio maschio) sembrano avere in aggiunta alle note fenotipiche descritte una
più spiccata tendenza all’aggressività che
57
CAPITOLO 3
Figura 5. Ritenzione testicolare dx in un soggetto
con sindrome di Klinefelter e cariotipo 48,XXYY.
Figura 6. Grave ipogenitalismo con micropene,
ritenzione testicolare e rafe perineoscrotale prominente in un soggetto con sindrome 49,XXXXY
può esprimersi anche nei confronti del
proprio organismo con una tendenza alle
automutilazioni. Questa spiccata aggressività è stata imputata alla presenza del
doppio Y nel cariotipo, sebbene nei soggetti maschi con doppio Y isolato (a
cariotipo 47,XYY) sembri esclusa questa associazione originariamente descritta
su soggetti istituzionalizzati in strutture
carcerarie o manicomi criminali.
Tra le sindromi con aberrazione
gonosomica ha una sua autonomia
nosologica la sindrome 49,XXXXY o di
Fraccaro, in cui l’ipoplasia dei genitali
esterni di sesso maschile è di grado elevato (il micropene è grave, la ritenzione
dei testicoli piccoli e disgenetici è
bilaterale, il rafe scrotale è demarcato e
prominente) (Fig. 6). In questi soggetti
le note dismorfiche facciali sono numerose (profilo facciale piatto,
ipertelorismo, epicanto, naso piccolo con
narici anteverse) e si associano a difetti
scheletrici a carico del rachide e delle
coste (frequenti gibbo e scoliosi) e delle
ossa lunghe che si presentano di dimensioni ridotte e con metafisi slargate e
displasiche. La mortalità nei soggetti con
sindrome di Fraccaro è molto elevata per
la possibile coesistenza di malformazioni viscerali e del SNC, e per il frequente
riscontro di infezioni broncopolmonari
gravi e ricorrenti secondarie ad un difetto di ventilazione che consegue alla scarsa mobilità della gabbia toracica.
L’approccio diagnostico ai soggetti
con quadri clinici dominati dalla presenza di malformazioni multiple deve sempre prevedere una attenta analisi ed ispezione dei genitali esterni ed ove necessario delle strutture pelviche. Questa valutazione deve essere avviata in epoca
neonatale e comunque alla diagnosi anche per la opportunità di delineare un
58
IL CRIPTORCHIDISMO NELLE SINDROMI MALFORMATIVE GENETICHE
programma di follow-up e di gestione
multidisciplinare ed integrata che deve
essere eseguito sino all’età puberale e
deve prevedere i necessari ed opportuni
interventi terapeutici. Interventi sul piano della riabilitazione neuropsicomotoria
o dell’accrescimento staturale devono in
queste situazioni avere priorità, così come
le indagini o gli interventi specialistici
di settore o di apparato, ma la valutazione dell’assetto ed eventualmente della
funzionalità gonadica non deve essere
trascurato non tanto per garantire la
fertilità, spesso compromessa per il disordine genetico di base, ma per evitare
patologie secondarie (degenerativa e
neoplastica) e per garantire la produzione ormonale in epoca e con modalità
quanto più vicine ed assimilabili a quelle di soggetti normali sul piano genetico.
Bibliografia essenziale
American Academy of Pediatrics (Committee
on Genetics, Section on Endocrinology, Section
on Urology). Evaluation of the newborn with
developmental anomalies of the external genitalia.
Pediatrics 106:138-142;2000.
CORSELLO G, GIUFFRE' M. Genetica clinica per il pediatra. SEE, Firenze, 1999
DONNAI D, Winter RM. Congenital
malformation syndromes. Chapman e Hall
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NERI G, OPITZ JM. Syndromal (and non
syndromal) forms of male pseudohermaphroditism. Am J Med Genet (Sem., Med. Genet.)
89:201-209;1999.
59
60
Capitolo
4
La diagnostica per immagini
nel criptorchidismo
S. Di Maio, L.M Sarteschi, C. Spinelli
P. Signoretti, F. Menchini Fabris
La metodologia dell'approccio diagnostico-terapeutico al criptorchidismo è
evoluta nel corso delle ultime due decadi.
Da una parte, infatti, nuove tecniche di
diagnostica per immagini sono comparse e si sono sempre più perfezionate,
mentre altre sono cadute in disuso, come
quelle angiografiche; dall'altra, si è sempre più diffusa la laparoscopia, per le sue
potenzialità sia diagnostiche che
terapeutiche. Infatti essa non solo è considerata il metodo di prima scelta per la
valutazione diagnostica del testicolo non
palpabile, mettendo in discussione il ruolo
della stessa RM1, ma può permettere altresì al chirurgo di praticare, con strumenti miniaturizzati, nella stessa seduta, una
orchiectomia o un abbassamento nello
scroto del testicolo.
La diagnosi di criptorchidismo resta
una diagnosi clinica, fondata, cioè,
sull'anamnesi e sull'esame obiettivo.
Una varietà di indagini radiologiche
sono state e vengono usate nella pratica
clinica per la dimostrazione e la localizzazione di un testicolo non palpabile:
angiografia, ecografia, tomografia computerizzata, risonanza magnetica nucleare. Con l'esperienza derivata dal loro
uso, sono stati riconosciuti i vantaggi e i
limiti delle varie tecniche, di modo che
alcune sono cadute in disuso, come la
venografia testicolare retrograda e la
arteriografia, oppure sono usate più raramente, come la tomografia assiale computerizzata, per la loro invasività e per
l'alto carico di radiazioni1,6,7, altre sono
state perfezionate assumendo, come vedremo, specifici ruoli nella valutazione
del testicolo non disceso.
Allo scopo di privilegiare l'approccio
clinico al problema, la discussione sulla
utilità delle tecniche di diagnostica per
immagini più usate nel criptorchidismo
sarà impostata in relazione ai quadri di
presentazione clinica.
C. Spinelli, M. Lima, P. Signoretti, S. Bertelloni, GF. Franchi: IL CRIPTORCHIDISMO. Piccin Editore, Padova 2001
61
CAPITOLO 4
TESTICOLO PALPABILE
Il testicolo può essere palpabile, lungo il tragitto inguino scrotale, sino all'imbocco dello scroto, oppure può palparsi
al di fuori della normale via di discesa,
cioè essere in sede ectopica (sede
perineale, femorale, sovrapubica).
Nei testicoli più distali, con opportuna manovra, è possibile, anche se temporaneamente, afferrare il testicolo e valutarne la consistenza e le dimensioni attraverso la parete scrotale relativamente
sottile, soprattutto allo scopo di paragonarlo al controlaterale. Quando invece il
testicolo è più prossimale, posto tra anello inguinale esterno e imbocco scrotale,
è possibile ancora palparlo ma attraverso
la cute e il sottocutaneo, per cui la valutazione semeiologica fisica ne è più difficile, difficoltà incontrata specialmente
nel soggetto obeso. E' in questi casi che
il ricorso alla diagnostica per immagini
diventa indispensabile. L' indagine nella
pratica più utile in questi casi è quella
ecografica. Essa infatti permette di definire accuratamente la morfologia
testicolare, sia attraverso la metodica convenzionale che con quella "color
Doppler": i più validi indicatori indiretti
di danno testicolare che il radiologo potrà fornirci sono le dimensioni, il grado
di perfusione e la ecostruttura 8.
Un testicolo palpabile che va opportunamente seguito è quello precedentemente ritenuto e posto nello scroto con
un intervento chirurgico o disceso a seguito di terapia medica. Infatti esso può
62
presentare segni di distrofia-displasia,
spesso presenti già prima dell'intervento
terapeutico, indicando un danno primitivo8; nell'esperienza di Riebel et al 9 ben il
53% dei testicoli presentavano anomalie
di uno o più degli indicatori di danno sopra ricordati, quando esaminati dopo 211 anni dall'intervento. Inoltre la
ritenzione predispone il testicolo ad una
degenerazione maligna. Quest'ultima
usualmente avviene dopo la pubertà e
anche se c'è stata correzione chirurgica o
conservativa della ritenzione8; comunque anche se l'orchidopessia non cambia
il rischio di degenerazione maligna del
testicolo criptorchide, la posizione
scrotale rende la sorveglianza clinica più
facile e il riconoscimento di una neoplasia
più precoce. E' da aggiungere che una
volta identificata una anomalia ecografia
di sospetta neoplasia, è utile un approfondimento delle indagini, soprattutto per
la stadiazione del tumore, e qui trovano
posto sia la tomografia assiale computerizzata sia la risonanza magnetica, anche
perchè in genere si tratta di soggetti di
età adulta 8.
In aggiunta va ricordato che l'ecografia può essere di alto valore nell'identificare anomalie associate non attese, la
maggioranza delle quali richiede un
follow up ecografico o una terapia chirurgica, come microlitiasi, idrocele,
varicocele, idatide, etc. 9.
Infine, un problema clinico, frequente e complesso, sottoposto all'endocrinologo pediatra è una asimmetria dei
testicoli per la presenza a volte di una
LA DIAGNOSTICA PER IMMAGINI NEL CRIPTORCHIDISMO
gonade palpabile nello scroto, o in sede
prescrotale, più piccola della controlaterale e di consistenza non parenchimale
e posta nello scroto chirurgicamente, altre volte per la presenza di una struttura
palpabile ma di incerta semeiologia, in
quanto non sicuramente riferibile a
gonade per le sue dimensioni e per la sua
consistenza. In questi casi le indagini
ormonologiche sono di scarso valore
perchè poco sensibili. La diagnostica per
immagini mediante ecografia potrà essere ancora utile, ma la pars infravaginalis
del gubernaculum può essere confusa con
un testicolo atrofico; in questi casi va
chiesto al radiologo la ricerca del
mediastinum testis, che si evidenzia come
una delicata banda iperecoica
intratesticolare e permette di distinguere
bene il testicolo 8. Comunque per la localizzazione dei residui di una regressione
testicolare, cioè di tessuto fibroso
cicatriziale con deposito di emosiderina
e calcificazioni, è indicata la Risonanza
magnetica nucleare che evidenzia una
cordone spermatico atrofico alla base
dello scroto con bassa intensità del segnale delle immagini del testicolo8 .Più recentemente è stata proposta la AngioRM
con gadolinio, che sarebbe superiore alla
RM convenzionale nella diagnosi dei testicoli atrofici5; con essa, per la localizzazione del testicolo, il radiologo ricerca
i vasi testicolari più che l'immagine del
testicolo stesso, usando cioè una metodica concettualmente simile alla
laparoscopia, ma senza l'invasività di essa
e, nel bambino più grande, potenzialmen-
te senza aneste-sia5.Comunque queste
problematiche si sovrappongono a quelle poste dal testicolo non palpabile,che
di seguito analizzeremo.
TESTICOLO NON PALPABILE
Il testicolo non palpabile rappresenta
un problema speciale: infatti, esso può costituire il quadro di presentazione sia di
una condizione di reale assenza del testicolo che di un testicolo localizzato nel canale inguinale oppure in addome.
Se entrambi i testicoli sono non
palpabili il problema è ancora più complesso in quanto la diagnosi differenziale
si allarga, comprendendo la possibilità di
una grave anomalia
della
differenziazione sessuale.
La possibilità di definire nel modo più
preciso, in fase preoperatoria, la presenza e la sede del testicolo può offrire molti
vantaggi al chirurgo perchè il trattamento richiesto è diverso a seconda della posizione del testicolo 5. La conoscenza della sede della gonade permette al chirurgo
di pianificare l'intervento e decidere se
l'operazione richiesta è possibile nella sua
Struttura o se il piccolo deve essere inviato in una Istituzione diversa, soprattutto nel caso di un testicolo addominale;
inoltre la possibilità di dare precise informazioni ai genitori contribuisce a risolvere l'ansia e le incertezze sull'intervento; infine, lo stesso intervento chirurgico ha dei limiti: sebbene una appropriata e adeguata esplorazione chirurgica sia
in grado di differenziare le varie condi-
63
CAPITOLO 4
zioni che possono essere sottese ad un
quadro di testicolo non palpabile, nella
pratica essa si può dimostrare meno sicura di quanto usualmente si creda. Infatti è stato riportato che testicoli considerati assenti dopo una prima esplorazione, successivamente sono stati trovati
presenti5; in aggiunta, una esplorazione
del canale inguinale, specie se non programmata, può compromettere un ulteriore intervento di chirurgia o di
microchirurgia in caso di testicoli
addominali5,10,11.
Dei metodi disponibili per la diagnosi per immagine il più semplice, ripetibile
e non invasivo è l'ecografia. Con essa si
evitano le radiazioni ionizzanti e si può
ottenere una valutazione senza sedazione,
anche se ciò non è sempre vero perchè
può essere applicato con difficoltà nel
bambino piccolo, che è naturalmente
poco collaborante ma che al tempo stesso è il paziente tipico dovendosi risolvere il problema del criptorchidismo entro
l'età di 2 anni. Anche se da alcuni Autori
è stata riportata una sensibilità superiore
all' 80% 12, questa è stata ottenuta prevalentemente in soggetti di età superiore ai
5 anni. D'altra parte la sensibilità è molto limitata una volta che l'esplorazione è
spinta al di sopra dell'anello inguinale
esterno, con la conseguenza che già un
testicolo posto nel canale inguinale difficilmente sarà evidenziato dall'ecografia8.
Ancora più ardua è la ricerca di una
gonade in sede addominale perchè ne è
difficile la distinzione da altre strutture
addominali. Probabilmente l'utilità mag-
64
giore della ecografia nel testicolo non
palpabile è la conferma della assenza di
una gonade non palpabile nella fase preliminare all'esame laparoscopico: infatti
essa permette di selezionare con accuratezza i pazienti con testicoli non palpabili
e non evidenziabili che pertanto
beneficeranno della laparoscopia diagnostica 13.
La risonanza magnetica nucleare è
l'esame per immagine di scelta nella ricerca della gonade non palpabile in quanto non è invasivo e non espone a radiazioni 1. Essa offre un grande campo visivo e una grande definizione anatomica.
Il testicolo addominale appare rotondo,
mentre quello inguinale sarà ovale 8. Ai
fini della localizzazione, oltre alla gonade
stessa, gli indicatori che il radiologo ricercherà sono: il cordone spermatico, la
pars infravaginalis del gubernaculum
testis, cioè la parte distale bulbosa del
gubernaculum e il mediastinum testis. Va
ricordato che un dotto deferente cieco non
sempre indica assenza della gonade,
poichè lo sviluppo embriologico della
gonade è indipendente da quello delle
strutture duttali, potendosi trattare di una
dissociazione didimo-epididimaria8; la
diagnosi morfologica definitiva è data dal
riconoscimento del mediastinum testis.
Maghnie et al 14 hanno riportato che
nè gli ultrasuoni nè la RM sono sensibili
abbastanza da rappresentare da sole una
modalità di screening del testicolo non
palpabile perchè le due tecniche
separatamente danno un risultato utile nel
76% dei casi. Kier et al 15 hanno anche
LA DIAGNOSTICA PER IMMAGINI NEL CRIPTORCHIDISMO
essi trovato che la RM non è sensibile abbastanza da permettere una completa
esclusione di un testicolo non disceso, per
cui un reperto negativo nel localizzare un
testicolo della risonanza magnetica non
eviterà il ricorso alla esplorazione
laparoscopica o chirurgica convenzionale19-20. Siemer et al 1 hanno riassunto vantaggi e svantaggi della RM e della
Laparoscopia: La RM ha il vantaggio di
non essere invasiva, ha una sensibilità variabile tra 80-95 % e una specificità tra
60-75%; la laparoscopia ha il vantaggio
di permettere, durante la stessa anestesia,
un intervento a cielo aperto; ha una sensibilità del 90-100 %, una specificità del
80-100 %, non presenta falsi negativi e,
una volta che c'è un reperto di vero negativo, non è più necessaria alcuna altra indagine; infine il costo è rappresentato dal
singolo investimento per l'apparecchio
completo. Gli svantaggi della RM sono:
una addizionale anestesia, un reperto di
falso negativo sino al 38% dei casi, per
cui in caso di reperto negativo è necessario continuare le indagini; infine c'è il
costo che si ripete per ogni seduta di esame RM.
In sintesi l'evidenza che una indagine
RM negativa per la presenza della gonade
non ne esclude la reale esistenza è il limite maggiore di questa indagine, in
quanto la gonade va ricercata con un intervento chirurgico. D'altra parte con la
risonanza magnetica è possibile dimostrare la regressione della gonade, cioè la presenza di tessuto fibroso cicatriziale con
deposizione di emosiderina e
calcificazioni, e in età più tarda il riconoscimento di una neoplasia testicolare. A
tale proposito, secondo alcuni Autori 5,
l'uso di una angioRM con Gadolinio sarebbe un metodo non solo accurato e sensibile per la localizzazione preoperatoria
del testicolo non palpabile, ma anche superiore alla RM convenzionale nel riconoscimento del testicolo atrofico, ma finora l'esperienza è limitata a testicoli
inguinali o più bassi.
Un ulteriore indicazione elettiva della RM è la ricerca del testicolo non
palpabile nel soggetto obeso20, nel quale
l'eco non è sensibile e la stessa
laparoscopia può presentare difficoltà tecniche e comunque non evita la chirurgia16.
Nella ricerca di un testicolo non
palpabile la tomografia assiale computerizzata è stata sempre meno scelta per
l'uso diffuso di ecografia e della risonanza magnetica 8. Non va dimenticato comunque che essa è molto accurata nella
definizione del testicolo nel canale ed è
molto efficace nella diagnosi di quello
addominale, per la quale potrebbe essere
riservata 8, in casi particolari, come individui di età più matura, quando si sospetta una degenerazione maligna oppure in quadri sindromici complessi dove
maggiori informazioni preintervento sono
utili.
Un caso particolare è dato dallo scroto
vuoto. In questo caso, oltre alla ricerca
dei testicoli, è fondamentale la ricerca di
strutture mulleriane. Infatti in un neonato con genitali ambigui la dimostrazione
dell'utero identifica uno pseudoer-
65
CAPITOLO 4
mafroditismo femminile, mentre l'assenza di utero è tipica dello pseudoermafroditismo maschile; l'esame ecografico
è in grado di riconoscere l'utero in età
neonatale 17; la sua sensibilità è dell'88%,
però se essa è associata alla genitografia,
utile al chirurgo anche per la pianificazione dell'intervento, la sensibilità aumenta al 98%18. D'altra parte, anche se lo
studio della regione pelvica può essere più
accurato e "panoramico" con le immagini della risonanza magnetica, la semplicità e la rapidità di esecuzione dell'ecografia possono offrire rapidamente preziosi elementi di giudizio nella delicata
fase di assegnazione del sesso.
In conclusione è proponibile il seguente percorso diagnostico, con un comportamento modulato in funzione dell'esperienza del Chirurgo e delle disponibilità
tecnologiche della Istituzione in cui si
opera. La raccolta di una accurata
anamnesi ( il testicolo era presente in epoca più precoce?) è la prima fase del percorso diagnostico-terapeutico. Segue
l'esame obiettivo in seguito al quale si fa
diagnosi di testicolo palpabile oppure non
palpabile. L'esame ecografico è la tappa
successiva, perchè esso da una parte permette una definizione morfologica della
gonade, dall'altra è il miglior metodo per
selezionare i pazienti in cui è indicata la
laparoscopia, cioè quelli in cui la gonade
non è dimostrabile. Nel corso della stessa anestesia per l'esame laparoscopico
possono essere fatte diagnosi e terapia: il
chirurgo potrà decidere se eseguire una
orchiectomia oppure una prima tappa di
66
un intervento di abbassamento del testicolo più complesso, come il FowlerStephens. Poichè la laparoscopia è il
metodo di prima scelta, solo in Istituzioni dove essa non è possibile può essere
proposta la risonanza magnetica nucleare, che è il metodo radiologico più sensibile. Se attraverso di essa viene riconosciuta la presenza di un testicolo, questo
risultato ha un'elevata accuratezza che
permette di pianificare l'intervento.Se invece il testicolo non è localizzato, è obbligatorio insistere nella sua ricerca, in
quanto, come abbiamo visto, la RM è gravata da un'alta incidenza di falsi negativi; essa infatti ha una sensibilità e una specificità senz'altro superiori all'ecografia;
tuttavia, per la necessità di anestesia dovuta alla giovane età dei soggetti studiati, e per la necessità in caso di esito negativo di sottoporre comunque i pazienti all'intervento chirurgico, sia esso
laparoscopico o a cielo aperto, questo esame non può essere considerato una tappa
obbligata dell'iter diagnostico del
criptorchidismo.
La TC può essere riservata alla ricerca di testicoli addominali in casi particolari, cioè se si sospetta una degenerazione maligna, anche perchè si tratta generalmente di soggetti in età più matura. In
queste circostanze, la diagnostica per
immagini deve necessariamente precedere la chirurgia per una necessaria e accurata stadiazione del tumore.
ANATOMIA ECOGRAFICA
In presenza di un paziente criptor-
LA DIAGNOSTICA PER IMMAGINI NEL CRIPTORCHIDISMO
chide si pongono i seguenti interrogativi:
* si è sviluppato il testicolo?
* se si è sviluppato, in quale posizione
si trova?
* se è localizzabile, ci sono i segni di
impedimento meccanico alla sua discesa?
* in quali condizioni volumetrico-strutturali si trova?
* qual'è lo stato del corrispondente
epididimo?
* si associa un difetto di obliterazione
del dotto peritoneo-vaginale?
* c'è ernia associata?
Il canale inguinale è una regione anatomica facilmente delimitabile con gli
ultrasuoni, specialmente nel maschio
dove ci si giova delle strutture del
funicolo spermatico per localizzarlo (Fig.
1).
Quando la gonade non è visualizzabile
nella borsa scrotale e il canale inguinale
è disabitato, bisogna cercarlo in ambito
addominale. L'indagine, difficile in epoca prepuberale per le esigue dimensioni
dei testicoli, diventa ovviamente di più
facile esecuzione nei pazienti in epoca
postpubere. Punti di repere costanti ed
affidabili per tale ricerca sono i muscoli
psoas (Fig. 2) ed i vasi ilaci esterni (Fig.
3).
Altro repere importante è l'anello
inguinale addominale. Questo, quando la
vescica è piena, si situa subito al di sotto
della parete addominale, al lato dell'angolo superiore della vescica (Fig. 4).
Il testicolo ritenuto in addome lo si
visualizza come formazione ovoidale, più
o meno ecogena a seconda del suo grado
di sviluppo.
Se il testicolo è situato nel canale
inguinale ovviamente la ricerca è più
semplice poichè il testicolo che vi alloggia è ben delimitabile grazie alla sua inferiore ecogenicità rispetto alle strutture
del canale e per la sua conformazione
elissoidale. Per scoprire se esistono im-
Figura 1. A. Scansione longitudinale sul canale
inguinale (CI). Al di sotto dello strato sottocutaneo
(SC) è ben documentabile la stria iperecogena di
grosso spessore contenente le strutture del
funicolo (frecce).
B. L'impiego di power Doppler aiuta a riconoscere
il canale, permettendo la visualizzazione dei vasi
del funicolo. AT: arteria testicolare.
67
CAPITOLO 4
pedimenti meccanici all'ulteriore progressione, si può esercitare una pressione delicata, ma costante sul testicolo nel
CI, nel tentativo di condurlo nella borsa
scrotale (Fig. 5).
La pressione esercitata sul testicolo
può ricevere quattro tipi di risposta:
1. La gonade è bloccata nel CI. Ogni
tentativo di spingerla fuori rimane frustrato. In tali circostanze un serio impedimento meccanico è altamente probabile.
2. La gonade è spostabile, ma con difficoltà, come se dovesse transitare in uno
spazio eccessivamente ristretto o se qualcosa la trattenesse.
3. La gonade si lascia spingere con
facilità; con una lieve pressione si assiste allo scatto del testicolo, che finisce
nello scroto, ma esso risale istantaneamente dopo che la pressione è cessata.
4. Un'ultima circostanza è quella in
cui il testicolo, normalmente posizionato nello scroto, risale facilmente insinuandosi in pieno canale con la pressione dal
basso verso l'alto, ma tende a ritornare
spontaneamente nella propria borsa.
Le condizioni volumetrico-strutturali
del testicolo ritenuto sono particolarmente importanti. E' ovvio che la situazione
varia a seconda dell'età in cui il paziente
giunge alla osservazione. Fino all' epoca
prepuberale il testicolo ritenuto ha caratteri strutturali analoghi a quelli della
gonade normalmente discesa. In genere
si osserva solo una modesta differenza
volumetrica.
Nell'adulto, invece, la gonade ritenu-
68
Figura 2. Testicolo ritenuto in addome. Il muscolo
psoas costituisce il primo repere anatomico, utile
nella ricerca delle ritenzioni alte (T: testicolo).
Figura 3. Testicolo ritenuto in addome. I vasi iliaci
costituiscono il secondo repere anatomico, utile
nell'individuazione delle ritenzioni medie. AIF:asse
iliaco-femorale, T: testicolo.
Figura 4. Testicolo ritenuto in addome. L'anello
inguinale addominale costituisce il terzo repere
anatomico, importante per le ritenzioni basse. T:
testicolo, V: vescica.
LA DIAGNOSTICA PER IMMAGINI NEL CRIPTORCHIDISMO
Figura 5. Testicolo prepubere, ritenuto nel canale
inguinale. La gonade, iporiflettente, contrasta nettamente con l'iperecogenicità del canale inguinale.
La pressione esercitata con la sonda su di essa
consente di studiare il suo grado di mobilità. T: testicolo, SC: sottocutaneo, CI: canale inguinale, OP:
osso pubico.
Figura 7. Testicolo adulto ex criptorchide. Si rilevano chiaramente due lesioni nodulari ipoecogene,
riferibili a lesioni proliferative (1,2).
Figura 6.Testicolo adulto in paziente operato di
orchidopessi. Nonostante la normale volumetria,
la gonade presenta plurime strie iporiflettenti, segno di zone di atrofia parcellare (frecce).
Figura 8. Microlitiasi testicolare. Il testicolo appare estesamente occupato da spots iperecogeni a
distribuzione diffusa.
ta va incontro a quadri ingravescenti di
sofferenza parenchimale che vanno
dall'ipotrofia, all'atrofia parcellare (Fig.
6), all'atrofia diffusa. L' ecografia normalmente dovrà prestare la massima attenzione ad eventuali danni parenchimali, tenuto conto della maggiore frequenza delle neoplasie in queste circostanze (Fig.
7). Un quadro che si riscontra con maggior frequenza nei pazienti ex criptorchidi
e che merita di essere segnalato per la
sua relazione con l'infertilità e il rischio
di tumore gonadico è la microlitiasi
testicolare (Fig. 8).
Molte sono le anomalie epididimarie
associate al criptorchidismo: agenesia,
69
CAPITOLO 4
Figura 9. Deconnessione didimo-epididimaria in ex
criptorchide. Si noti l'anomala discontinuità fra la
testa dell'epididimo e il testicolo. E: testa epididimo,
C: corpo epididimario, D: didimo.
Figura 11. Elongazione epididimaria. Il corpo
dell'epididimo C è distaccato dal testicolo T, si posiziona a livello craniale, con aspetto di loop.
Figura 12. Persistenza del dotto peritoneo
vaginale, con idrocele comunicante. CI canale
inguinale, T; testicolo.
Figura 10. Atresia epididimaria. A: scansione
assiale. Si nota l'aspetto tumefatto del corpo
epididimario (E), sezionato al terzo medio, T: Testicolo. A: scansione longitudinale dell'ansa
epididimo-deferenziale. Ben evidente l'atresia dell'ansa, con tumefazione dell'epididimo (E) e normale aspetto del deferente prossimale (D).
Figura 13. Persistenza del dotto peritoneo
vaginale, con associato viscere erniante (VE).
70
LA DIAGNOSTICA PER IMMAGINI NEL CRIPTORCHIDISMO
deconnessione didimo-epididimaria,
atresia, elongazione. L'ecografia è in grado di dimostrare agevolmente tali malformazioni nell'adulto (Figg. 9,10,11), le
quali, se bilaterali, costituiscono una causa aggiuntiva di infertilità. Talora alla
gonade maldiscesa si associano difetti di
obliterazione del dotto peritoneovaginale (Fig. 12), nel cui contesto può
facilmente impegnarsi un viscere erniante
(Fig. 13).
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82
PARTE II
TERAPIA,
MEDICA E
CHIRURGICA
83
84
Capitolo
6
Criptorchidismo: terapia ormonale
S. Bertelloni, R. Lala, F. Sodini, C. De Sanctis, G. Saggese
Il criptorchidismo può determinare sia
disturbi psicologici, soprattutto nei bambini più grandi, sia complicanze organiche a carico delle gonadi, come infertilità
adulta e aumentato rischio di neoplasie
testicolari 1-3. Poichè si ritiene che la maggiore temperatura a cui è esposto un testicolo localizzato in sede extra-scrotale
rappresenti la causa fondamentale dei
danni organici della gonade, la terapia del
criptorchidismo ha lo scopo di
riposizionare i testicoli nella loro sede naturale, cioè lo scroto, presupponendo che
in tale maniera si possano ridurre in tutto
o in parte tali danni 1-3. Riconoscendo
questa patologia molteplici eziologie, al
momento attuale non ancora del tutto
precisabili, non è possibile effettuare una
reale terapia specifica 1. Nei bambini
criptorchidi sono tuttavia rilevati sia una
diminuzione delle cellule di Leydig, sia
alterazioni nella differenziazione delle
cellule germinali, come riduzione del
numero di spermatogoni e della trasformazione in spermatogoni AD 1. L'impiego di una terapia ormonale in grado di
stimolare il tessuto di Leydig e quello
germinale può quindi ragionevolmente
rappresentare, allo stato attuale delle conoscenze, ancora una valida opzione
terapeutica. Fino agli anni '30, epoca nella
quale è stata introdotta, la terapia medica
del criptorchidismo 4 si è basata quindi
sull'impiego di ormoni in grado di stimolare la produzione di androgeni da parte
delle gonadi3,4. Nonostante siano trascorsi quasi 70 anni dall'introduzione della
terapia ormonale nel criptorchidismo 31
e ad essa siano stati dedicati numerosi
articoli nella letteratura medica nazionale ed internazionale, diverse incertezze
ancora sussistono su questo argomento.
Ciò dipende probabilmente dall'esiguo
numero di studi clinici randomizzati fino
ad oggi effettuati su casistiche omogenee,
per valutare la reale efficacia dei vari tipi
C. Spinelli, M. Lima, P. Signoretti, S. Bertelloni, GF. Franchi: IL CRIPTORCHIDISMO. Piccin Editore, Padova 2001
85
CAPITOLO 6
di trattamento sulla discesa dei testicoli
nello scroto e dai pochi studi di followup a lungo termine. La diversità dei dati
presenti in letteratura può anche dipendere dal fatto che in alcuni studi sono stati
probabilmente inseriti bambini con testicoli retrattili, determinando il rilievo di
un eccessivo numero di risposte falsamente positive. Tali risultati possono aver
determinato la speranza di troppe aspettative della terapia ormonale 1,2,5. Le scarse conoscenze che persistono sulla
patogenesi di questa anomalia 1,2 e l'impossibilità di riconoscere a priori i bambini con anomalie anatomiche possono
aver contribuito a un eccessivo ricorso al
trattamento medico3. Saranno pertanto
prese in esame le varie terapie ormonali
attualmente disponibili per il
criptorchidismo, discutendone la reale
efficacia per quanto riguarda la possibilità di indurre la discesa del testicolo nello scroto.
I FARMACI
In tabella 1 sono riportati i principali
ormoni utilizzati nella terapia medica del
criptorchidismo, i relativi schemi
terapeutici e le dosi usualmente utilizzate nella pratica clinica1,3,6.
Le maggiori esperienze sono quelle relative alla gonadotropina corionica
(hCG), con azione LH-simile, e alla
gonadorelina (GnRH) 3. Tali ormoni sono
stati utilizzati da soli o in associazione
tra loro o in combinazione con altri farmaci (Tab. 1). Per quanto riguarda la
86
gonadotropina umana della menopausa,
ad azione FSH simile, da alcuni autori utilizzata in associazione all’hCG7, deve
essere ricordato che l’indicazione
criptorchidismo non è riconosciutra dal
Ministero della Sanità per cui non è
prescrivibile a carico del Servizio Sanitario Nazionale.
I RISULTATI
Nei numerosi studi clinici con i vari
schemi terapeutici presenti in letteratura
esiste una estrema variabilità di risultati
che può essere attribuita a vari fattori,
come differente numerosità ed
omogeneicità delle casistiche esaminate,
tipo di terapia, età di trattamento, posizione del testicolo ritenuto, accurata
esclusione di testicoli retrattili 2,3, 6,7,8,9,10.
Per valutare la reale efficacia dell'hCG
e del GnRH utilizzati da soli nell'indurre
la discesa di testicoli criptorchidi nello
scroto è stata di recente effettuata un'analisi critica della letteratura 6, prendendo
in esame i dati dei principali 33 studi non
randomizzati comparsi in letteratura tra
il 1958 e il 1990 per un totale di 4524
testicoli ritenuti. Nello stesso studio è stata inoltre condotta una metanalisi su 9 studi randomizzati in doppio cieco effettuati tra il 1975 e il 1990 per un totale di
1174 testicoli criptorchidi.
Negli studi non randomizzati, è stato
rilevato un successo, definito come la discesa della gonade nello scroto, lievemente superiore per il GnRH (47%) rispetto
all’hCG (33%). Tale differenza non era
CRIPTORCHIDISMO: TERAPIA ORMONALE
invece presente prendendo in considerazione solo gli studi randomizzati nei quali
è stata rilevata una percentuale non significativamente differente di successi con i
due tipi di trattamento ormonale (hCG
19% e GnRH 21% negli studi che non
avevano escluso con sicurezza i testicoli
retrattili; hCG 19% e GnRH 12% negli
studi che avevano escluso i testicoli
retrattili) (Tab. 2).
La terapia ormonale è risultata inoltre
significativamente più efficace del
placebo (Tab. 2). Per cercare di spiegare
la variabilità di risposta nei singoli studi
clinici, è stato analizzato l'impatto di alcuni parametri sulla risposta al trattamento medico. La posizione della gonade ritenuta ha rappresentato il parametro più
importante per il successo della terapia
ormonale; la massima efficacia è stata infatti riscontrata nei testicoli prescrotali
(59 %) e scrotali alti (57%), mentre quella minima è stata rilevata nelle gonadi ritenute in sede addominale (14%).
Nei testicoli inguinali è stato trovato
un risultato intermedio (47%) 11. Non
sono state rilevate differenze significative nell'efficacia delle due terapie
ormonali in rapporto al tipo di
criptorchismo (monolaterale o bilaterale)
e all'età al momento del trattamento 6.
Per quanto riguarda il trattamento
combinato con hCG e hMG (Tab. 1), uno
studio su una casistica sufficientemente
numerosa (214 testicoli criptorchidi in
163 pazienti) ha messo in evidenza risultati analoghi a quelli riscontrati negli studi
non randomizzati con il solo hCG (Tab.
2) 7. Anche con questo schema terapeutico
i risultati migliori sono stati osservati nei
testicoli localizzati in sede pre-scrotale
(90%), e i peggiori in quelli situati in sede
addominale (12%); una percentuale di
successo intermedia (30%) è stata trovata nei testicoli inguinali 7. Non sono emerse differenze tra criptorchidismo
monolaterale (36.6% di successi) e
bilaterale (39.2% di successi).
La terapia sequenziale con GnRH e
hCG, di più recente introduzione, ha mostrato una percentuale di successo analoga a quella degli altri schemi terapeutici
Tabella 1. Criptorchidismo: terapia ormonale. Farmaci e schemi terapeutici disponibili 3.
Farmaco
Schema terapeutico
hCG
GnRH
hCG + hMG*
GnRH+hCG
bambini < 2 anni: 500 UI/sett. per 6 settimane
bambini 2-6 anni: 1000 UI/sett. per 6 settimane
1200 ng/die (200 ng per narice per 3 volte al giorno) per 28 giorni
come hCG + hMG 75 UI sett. per 6 settimane
come GnRH + hCG 1500 UI sett. per 3 settimane
*non approvato dal Ministero della Sanità per l’uso nel criptorchidismo.
87
CAPITOLO 6
Tabella 2. Criptorchidismo: terapia ormonale e terapia chirurgica.
Risultati terapeutici (da 3, modificata).
farmaco
età
anni
Placebo*
—
hCG*
—
GnRH*
—
hCG+hMG^ 1-11
GnRH+hCG^ 0.3-13
testicoli
trattati n°
risposte
positive %
riferimento
bibliografico
472
148
554
214
389
19 (4 %)**
28 (18.9%)
116 (20.9%)∞
75 (35.0%)
149 (38.3%)
6
6
6
7
8,9
*dati ricavati da una metanalisi di 9 trials randomizzati (anni 1975-1990) per un totale di 1174 testicoli
criptorchidi. **p < significativamente differente rispetto ai gruppi trattati con hCG e GnRH; ∞p = NS vs
hCG; ^studi non randomizzati.
(Tab. 2)8,9. Anche con questo tipo di trattamento non sono state trovate differenze significative tra criptorchidismo
monolaterale e bilaterale, mentre la posizione della gonade è risultata il fattore
maggiormente in grado di condizionare
la discesa del testicolo 8,9. Lala e collaboratori 9 in uno studio su 338 testicoli
criptorchidi in 295 bambini hanno ad
esempio trovato che i testicoli prescrotali
presentavano una risposta positiva alla
terapia nel 75.2% dei casi, mentre ciò avveniva solo nel 2.1% di quelli addominali;
i testicoli addominali hanno presentato un
tasso di successi intermedi (23.4%)9.
Inoltre, una volta normalizzata la risposta in base alla sede di ritenzione, non
sono emerse differenze significative in
rapporto all'età di trattamento 9.
Recentemente, è stata comparata l'efficacia di tutte queste forme di terapia in
bambini selezionati con criptorchidismo
inguinale monolaterale. I risultati ottenuti
88
hanno dimostrato che l'efficacia dei vari
tipi di trattamento è abbastanza uniforme, indipendentemente dall'età del bambino. Inoltre, è emerso che tutte le varie
terapie ormonali sono gravate da un certo numero di riascese secondarie, cioè
dalla risalita in posizione extrascrotale del
testicolo dopo una risposta positiva, confermando alcuni dati dalla letteratura 2, 6,9.
Tale rilievo indica la necessità di rivalutare il paziente dopo alcuni mesi dalla sospensione del trattamento prima di dare
un giudizio definitivo sull'efficacia della
terapia medica.
GLI EFFETTI COLLATERALI
Gli schemi terapeutici riportati in tabella 1 non danno generalmente effetti
collaterali immediati di rilievo 1. L'hCG
può provocare, a seguito dell'aumento dei
livelli circolanti di testosterone, iperemia
CRIPTORCHIDISMO: TERAPIA ORMONALE
scrotale, turgore dei genitali, frequenti
erezioni ed irrequitezza che generalmente regrediscono alcune settimane dopo la
sospensione della terapia 1, 7. Il GnRH
determina di solito minori effetti
virilizzanti, e di rado i pazienti mostrano
modesti segni di irrequietezza 9.
Sono stati del tutto recentemente
ipotizzati effetti collaterali a lungo termine sulla fertilità per i quali si rimanda ai
capitoli 10 e 12.
In sintesi, per quanto riguarda l'efficacia della terapia ormonale nell'indurre
la discesa permanente del testicolo
criptorchide nello scroto, è si può probabilmente concludere che al momento attuale:
* i vari ormoni e i vari schemi
terapeutici offrano risultati tra loro abbastanza sovrapponibili1,2, 6-10;
* il principale fattore che condiziona
la risposta positiva alla terapia ormonale
è rappresentato dalla sede della gonade
ritenuta, essendo i testicoli localizzati in
sede prescrotale quelli che presentano una
maggiore percentuale di successi, mentre scarsa o nulla è la risposta dei testicoli addominali6-9;
* l'età al momento del trattamento
ormonale non sembra influire sulla sua
efficacia 6,9,1.
Sulla base di quanto rilevato, è possibile suggerire il seguente iter assistenziale
per i bambini con criptorchidismo:
* la valutazione della sede dei testicoli dovrebbe sempre essere sempre effettuata in tutti i neonati maschi alla nascita ed annotata nella loro cartella clini-
ca. In caso di criptorchidismo il bambino
dovrebbe essere ricontrollato entro il 6°
mese di vita per rilevare un'eventuale discesa spontanea post-natale del testicolo11, di solito conseguente all’attivazione
dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi che si
ha intorno al 3°mese di vita 1, 2. Dati
epidemiologici hanno dimostrato che un
testicolo criptorchide che rimane tale
dopo quest’età molto difficilmente presenterà una discesa spontanea2,11. Intorno
al 6° mese di vita può quindi essere programmato il successivo iter terapeutico;
* nei testicoli non palpabili
(addominali o inguinali alti) l'orchidopessi chirurgica rappresenta probabilmente la terapia di scelta 1,2,12 per la scarsa
efficacia della terapia medica in questi
pazienti 6-9,12;
* nei testicoli palpabili (inguinali e
prescrotali) è indicato un ciclo di terapia
medica entro i 18-24 mesi di vita 2,3,6-10,12.
La scelta del tipo di trattamento ricadrà
soprattutto sull'esperienza del medico per
l'equivalenza in termini di discesa del testicolo nello scroto tra le varie terapie
ormonali riportate in tabella 1;
* l'iter terapeutico (medico e/o chirurgico) dovrebbe essere completato entro
il 2-3° anno di vita per ridurre il rischio
di infertilità nell'adulto post-criptorchide
2,3,13,14
.
E' pertanto auspicabile che nei prossimi anni ulteriori studi clinici
randomizzati su casistiche omogenee rispetto al passato in termini di età al momento del trattamento, di sede del testicolo ritenuto e di approccio terapeutico,
89
CAPITOLO 6
possano sciogliere i dubbi che ancora permangono sulla terapia ormonale del
criptorchidismo.
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Capitolo
7
Criptorchidismo: terapia chirurgica
P. Signoretti, C. Spinelli, M. Lima
L'indicazione all'intervento chirurgico del testicolo ritenuto dovrebbe essere
presa in considerazione in prima istanza
senza ricorso alla terapia medica ogni
qual volta ci si trovi difronte alle seguenti
condizioni:
* presenza di ernia inguinale associata,
* quando il testicolo ritenuto sia coinvolto
in casi di torsione del funicolo spermatico
o dell'idatide del Morgagni
* in caso di ectopia testicolare.
Riguardo l'epoca di intervento oggi si
è unanimemente concordi nell'intervenire il più precocemente possibile, entro i
18-24 mesi d'età.
L'orchidopessi, ovvero la fissazione
chirurgica del testicolo ritenuto nella borsa scrotale, rappresenta l'intervento più
comunemente eseguito nelle sue varianti tecniche (Torek, Ombredanne, Cabot e
Nesbit, Petrivalsky e Shoemaker,
CorKery, Caucci)1.
Nel 1931 Petrivalsky e Shoemaker
pubblicarono separatamente una identica tecnica di orchidopessi che viene tutt'ora praticata dalla maggioranza dei Chirurghi: consiste nello scollamento del
dartos dalla cute dello scroto omolaterale
attraverso una incisione scrotale interessante la sola cute, e nell'abbassamento del
testicolo nella tasca extradartoica così ottenuta, attraverso un'asola aperta nella
parte alta della fascia dartoica scollata
che, in tal modo fungerà da diaframma
al fine di bloccare la risalita del testicolo
verso l'inguine. Qualora, nonostante la
dissezione, anche talora spinta, dei vasi
spermatici e la loro rettilineizzazione, non
fosse possibile il posizionamento del testicolo nello scroto, si possono adottare
tecniche che prevedono la sezione dei
vasi spermatici (tecnica di Fowler e
Stephens), seguite o meno da anastomosi
microchirurgiche (orchidopessi microvascolare sec.Silber e Kelly o orchidopessi
microvascolare reflua sec. Dòmini-
C. Spinelli, M. Lima, P. Signoretti, S. Bertelloni, GF. Franchi: IL CRIPTORCHIDISMO. Piccin Editore, Padova 2001
91
CAPITOLO 7
Lima)2, oppure l'orchidopessi in due tempi.
Quest'ultima tecnica prevede la sistemazione del testicolo a livello del
tubercolo pubico o, comunque al difuori
del canale inguinale nella sede più bassa
possibile ed a distanza di 6-12 mesi la
gonade dovrà essere posizionata nello
scroto. Questo trattamento dovrebbe essere ormai abbandonata a favore di metodiche microchirurgiche, in quanto
l'orchidopessi in due tempi prevede una
doppia manipolazione del testicolo e delle vie seminali, che certamente non giova alla funzionalità esocrina.
Oltre la risalita del testicolo, le
complicanze possibili dell'orchidopessi
sono la lesione del deferente, l'ostruzione dei vasi conseguente a lesioni dirette,
compressione, torsione o eccessiva tensione con successiva possibile atrofia
testicolare.
La tecnica operatoria di orchidopessi
"standard" che noi effettuiamo prevede
sempre una incisione orizzontale sulla
piega inguinale,centrata sui vasi epiga
strici superficiali, che comporterà varianti
a seconda della sede del testicolo.
In caso di testicolo palpabile all'inguine viene esplorata la tasca inguinale
superficiale senza incidere l'aponevrosi
del grande obliquo. La separazione delle
strutture fibromuscolari del cremastere
dalla parete addominale, consente quasi
sempre un sufficiente allungamento del
funicolo senza dover recidere la sottile
guaina spermatica; in caso di mancato
reperimento della gonade nella tasca
inguinale superficiale, oppure nel caso in
92
cui si constata la pervietà del dotto
peritoneo-vaginale, si procede all'apertura del canale inguinale e all'isolamento
del testicolo e chiusura del dotto
peritoneo-vaginale pervio.
Quando il testicolo non è palpabile
siamo soliti eseguire preliminarmente
una laparoscopia diagnostica per individuare la presenza o meno del testicolo:
in questa seconda evenienza rinunciamo
all'esplorazione chirurgica.
La laparoscopia ci permette di evidenziare una delle seguenti situazioni:
* un funicolo spermatico che penetra all'interno del canale inguinale interno,
* una agenesia testicolare (blind ending)
- in questo caso la laparoscopia è
esaustiva- ,
* strutture vascolo-deferenziali che terminano in abbozzo testicolare (vanishing
testis) - che possono essere asportate direttamente durante la laparoscopia - ,
* un testicolo endoaddominale.
CHIRURGIA DEL TESTICOLO
ADDOMINALE
Allorchè viene accertata la presenza
della gonade, oppure non si riscontrino
indizi conclusivi relativi alla sua assenza, si procede seduta stante all'intervento.
Se la gonade endoaddominale si presenta trofica si può ricorrere ad una delle
seguenti tecniche:
- orchidopessi "difficile",
- orchidopessi in due tempi,
- orchidopessi sec. Fowler e Stephens,
CRIPTORCHIDISMO: TERAPIA CHIRURGICA
- orchidopessi microvascolare
secondo Silber e Kelly,
- orchidopessi microvascolare
"reflua" sec. Dòmini e Lima.
L'orchidopessi con sezione del
peduncolo vascolare sec. FowlerStephens assieme alla tecnica di
orchidopessi in due tempi, sono tecniche
che non condividiamo e che trovano un
uso giustificato solo per quei chirurghi
che non siano tecnicamente in grado di
applicare le moderne tecniche
microchirurgiche; inoltre siamo convinti
che la doppia manipolazione del testicolo e gli insuccessi dichiarati (esito in
atrofia) della tecnica di Fowler-Stephens
raggiungono percentuali tali da porle
come tecniche "non ideali" per la correzione del criptorchidismo.
Descriviamo in sintesi le due tecniche, che solitamente pratichiamo:
orchidopessi "difficile" e l'orchidopessi
microvascolare "reflua" sec. Dòmini e
Lima.
scrotale; l'ancoraggio del testicolo nello
scroto viene effettuato con tecnica transscrotale con la tecnica descritta da Caucci
(Fig. 1) mediante incisione trasversa sulla
parete dell'emiscroto corrispondente che
interessa la cute e il dartos, viene quindi
effettuata la dissezione della cavità
scrotale all'interno della lamina dartoica
e con una Klemmer introdotta nella cavità così preparata, si trae il testicolo in
basso attraverso questa apertura; si restringe l'asola con un punto in vicryl e si
ripone il testicolo nella cavità scrotale.
CASISTICA
P. Signoretti, C. Spinelli
Nelle divisioni di Chirurgia Generale, dell'Ospedale "S. Croce di Fano e del Policlinico "S. Chiara" di Pisa, nel periodo 19862000 sono stati sottoposti ad intervento chiFigura 1. Incisione della fascia del m. obliquo
esterno, esposizione del testicolo all'anello
inguinale esterno
ORCHIDOPESSI "DIFFICILE"
L'orchidopessi difficile è solo praticabile nel caso di ritenzione
endoaddominale bassa (inbocco anello
inguinale interno), ha le stesse fasi chirurgiche dell'orchidopessi standard, ma
prevede una funicololisi estesa nel
retroperitoneo, una rettilineizzazione dei
vasi spermatici che vengono tunnellizzati
al di sotto dei vasi epigastrici al fine di
acquistare uno o due cm utili al
posizionamento del testicolo nella borsa
93
CAPITOLO 7
Figura 2. Funicololisi e isolamento del dotto
peritoneo-vaginale.
Figura 3. Tunnellizzazione del testicolo e del
funicolo al di sotto dei vasi spermatici.
Figura 4. Trazione del testicolo mediante breccia
scrotale (A) nella tasca extradartoica (B) e suo ancoraggio (C).
B
A
94
C
CRIPTORCHIDISMO: TERAPIA CHIRURGICA
rurgico di orchido-pessi 688 bambini; in 634
casi (92,15%) si trattava di testicolo palpabile
(escluso il testicolo retrattile) e in 54 casi di
testicolo non palpabile (7,85%), in questi in
12 casi il testicolo era assente (2 atrofie
testicolari, 10 agenesie testicolari) e in 42 casi
presente di cui 26 intra-addominali e 16 in
sede inguinale alta.
L'intervento chirurgico di orchidopessi
"standard" sec Shoemaker è stato eseguito
in tutti i casi di testicolo palpabile (Fig.
1,2,3,,5). Nei 42 casi di testicolo non
palpabile (ma repertato in addome o nel canale inguinale alto) è stata eseguita una
"orchidopessi difficile" con tunnellizzazione
dei vasi spermatici al di sotto dei vasi
epigastrici in 34 casi (Fig. 4), in 3 casi
orchidopessi in "due tempi" , in 5 casi è stata
eseguita orchidopessi microvascolare sec.
"Dòmini-Lima".
E' nostra consuetudine infiltrare la ferita
chirurgica a fine intervento con
"NAROPINAR" a scopo antalgico, per il lungo periodo di analgesia offerto dal farmaco.
Nel follow-up eseguito a 3, 6 e 12 mesi
con controlli clinico ed ecografico della
gonade abbiamo osservato un caso di atrofia
testicolare dopo orchidopessi microvascolare
e un caso di ipotrofia testicolare in un bambino operato all'età di un anno per ernia
inguinale complicata.
ORCHIDOPESSI MICROVASCOLARE
M. Lima
L'intervento di orchidopessi
microvascolare trova opportuna indicazione verso il terzo anno di vita e può
essere eseguito con le seguenti due modalità tecniche:
Autotrapianto testicolare (ATT)
bivascolare spermatico (arteria e vena)
sec. Silber-Kelly e Bianchi. Previa sezione del peduncolo vascolare spermatico
interno si confezionano, a livello
inguinale e con tecnica microchirurgica,
anastomosi tra i vasi (arteria e vena)
spermatici e quelli epigastrici inferiori.
Dopo adeguata deferentolisi, il testicolo
raggiunge facilmente la borsa scrotale
ove viene fissato.
Autotrapianto testicolare "refluo"
(ATTR) monovascolare spermatico
(venoso) sec. Dòmini -Lima. Si differenzia dal precedente in quanto viene eseguita la sola anastomosi microchirurgica
tra vena spermatica e quella epigastrica
(Fig. 6). Il diametro molto piccolo dell'arteria spermatica (0.3-0.5 mm) e la conseguente
estrema
difficoltà
dell'anastomosi arteriosa - con il frequente esito in trombosi, come ammesso da
Bianchi - ci ha indotti ad apportare una
modifica che semplifica la metodica classica dell'orchidopessi bivascolare di
Silber-Kelly e Bianchi. A tale soluzione
si è giunti dopo che una nostra convincente ricerca sperimentale sul ratto ha
dimostrato che se s'interrompe il circolo
spermatico, quello deferenziale è in grado di offrire un buon afflusso sanguigno
ma non di garantire un sufficiente deflusso. Mediante un'anastomosi microchirurgica tra le vene spermatica ed epigastrica
il problema viene risolto con un intervento molto più affidabile della FowlerStephens - i cui insuccessi (atrofia) sono
legati soprattutto alla difficoltà di scarico del sangue dal testicolo - e molto più
95
CAPITOLO 7
Figura 5. Tecnica dell'autotrapianto testicolare "refluo" microvascolare sec. Dòmini-Lima2.
A: testicolo addominale; B: sezione dei vasi spermatici clampando la vena; C: applicazione dell'angiostato
di AKland fra la vena spermatica interna e la vena epigastrica inferiore; D: l'anastomosi (al microscopio
operatorio 8-12x) è confezionata.
vsi: vena spermatica interna; asi: arteria spermatica interna; vei: vena epigastrica inferiore; ad: arteria deferenziale.
A
B
Figura 6. Immagine al microscopio operatore
dell'anastomosi venosa spermatico-epigastrica
96
C
D
semplice dell'orchidopessi microvascolare di Silber-Kelly nella quale l'anastomosi arteriosa è ad alto rischio di trombosi. Il nostro intervento si compie nel
seguente modo. Attraverso un'incisione
nella piega dell'inguine si apre il canale
inguinale, si entra nel peritoneo, si localizza la gonade - abitualmente allogata
nella fossa iliaca - se ne isola il funicolo
e il deferente (facendo attenzione a non
danneggiare l'arcata vascolare) e si sezionano i vasi spermatici a circa 5-7 cm
dal testicolo (Fig. 5B). Viene poi preparata una delle due vene epigastriche inferiori per altrettanti 5-7 cm dal suo sbocco nella vena iliaca esterna. Si passa quindi all'applicazione del microscopio operativo (8-12 x) (Fig. 6) per confezionare
l'anastomosi termino-terminale tra vena
epigastrica e vena spermatica (diametro
1.5 - 2 mm) usando un monofilamento
CRIPTORCHIDISMO: TERAPIA CHIRURGICA
in nylon 10/0 con ago lungo 3,75 mm del
diametro di 75 micron ed irrigando il
campo microchirurgico con soluzione
eparinata al 10%. A seguito di questo "allungamento" vascolare (10-14 cm), la
gonade raggiunge agevolmente la sede
scrotale.
CASISTICA
M. Lima
Negli ultimi 17 anni sono stati eseguiti,
presso la Clinica Chirurgica Pediatrica dell'Università degli Studi di Bologna, 57 interventi di orchidopessi microvascolare su 45
bambini affetti da T addominale "alto"
(criptorchidismo "vero"), sia monolaterale
(33 casi), che bilaterale (12 casi). Nei primi
tre pazienti della serie sono state eseguite 4
orchidopessi microbivascolari (arteria e
vena) (ATT) sec. Silber-Kelly, negli altri 42
sono state eseguite 53 orchidopessi micromonovascolari (soltanto "venose") (ATTR)
sec. Dòmini-Lima. Sul totale della casistica,
4 testicoli risultano essere esitati in atrofia
(7%). Col maturare dell'esperienza, tanto l'età
media dei pazienti che la durata dell'intervento si sono ridotti.
POSIZIONAMENTO DI UNA
PROTESI: INDICAZIONI
Nei casi di agenesia-atrofia vi è indicazione, a scopo estetico, al
posizionamento della protesi testicolare:
o nel corso dell'intervento esplorativo o ablativo con la necessità di doverla
sostituire dopo la pubertà,
o al termine dello sviluppo puberale:
è questa la soluzione da noi preferita
perchè offre la possibilità di scegliere la
protesi di calibro più adeguato all'entità
dell'ipertrofia vicaria del testicolo
controlaterale.
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Capitolo
8
Chirurgia laparoscopica
del testicolo non palpabile
M. Lima, C. Spinelli, P. Signoretti, M. Dòmini, U. Caccioppoli
Di fronte all'evenienza clinica in cui
un testicolo o entrambi i testicoli non sono
palpabili dobbiamo differenziare tra
ritenzione testicolare intraddominale ed
anorchia.
L'anorchia è quella condizione in cui
si ha l'atrofia o l'assenza mono o bilaterale
del testicolo. La diagnosi differenziale tra
ritenzione testicolare ed anorchia, nelle
forme bilaterali, può essere effettuata con
un test di stimolazione con gonadotropina
corionica (hCG test), valutando la risposta del testosterone 1,2. Il test si basa sulla
capacità della gonadotropina corionica di
stimolare il parenchima testicolare funzionante (cellule di Leydig) a produrre il
testosterone. Se dopo la somministrazione
di HCS, i livelli ematici di testosterone
aumentano di 4-5 volte rispetto ai valori
di base si può escludere una anorchia.
Questo test ha una sensibilità del 100%
ed una specificità del 90% per cui la diagnosi deve essere confermata in sede chirurgica 3.
Un mancato incremento dei valori del
testosterone richiede uno studio del
cariotipo, perchè, oltre alla possibilità di
una anorchia bilaterale, c'è la possibilità
di un eventuale pseudoermafroditismo
femminile o ermafrotidismo vero2.
La diagnosi di anorchia monolaterale
è invece essenzialmente chirurgica, in
quanto i test endocrini non riescono a differenziare questa condizione dal
criptorchidismo monolaterale4-9.
Utili nella diagnosi differenziale e nella localizzazione del testicolo non
palpabile (TNP) sono le indagini
radiologiche tradizionali. L'ecografia è un
esame che ha una buona possibilità di individuare la gonade localizzata in sede
inguinale ma è scarsamente efficace nei
testicoli intraddominali.
La risonanza magnetica è invece una
metodica non invasiva che è in grado di
fornire indicazioni di sede e di morfologia
della gonade intraddominale, con una correlazione intorno al 77% rispetto alla va-
C. Spinelli, M. Lima, P. Signoretti, S. Bertelloni, GF. Franchi: IL CRIPTORCHIDISMO. Piccin Editore, Padova 2001
99
CAPITOLO 8
lutazione chirurgica o laparoscopica9.
Poichè tale indagine nei bambini piccoli
richiede un'anestesia e se positiva non
afferma in maniera inconfutabile e se negativa non nega, è decisamente superata
dalla laparoscopia.
La videolaparoscopia (VLS) rappresenta l'unica metodica, obbligata, per la
discriminazione diagnostica (presenza o
assenza della gonade) in caso di TNP 4-15,
23-30
. Essa è efficace e sicura anche in pazienti molto piccoli.
La VLS permette di determinare con
certezza la presenza del testicolo (in sede
addominale o inguinale) o la sua assenza
(agenesia, atrofia, vanishing testis),
nonchè le eventuali anomalie del testicolo ed eventuali residui Mulleriani5-7.
Se c'è il testicolo, la determinazione
VLS della sua localizzazione riveste un
ruolo fondamentale in quelle che saranno le strategie terapeutiche.
Consente di dirimere il dubbio se si
tratta di anorchia o di gonade ritenuta e
di visualizzare quelle rare forme di
dissociazione completa didimoepididimaria (deferente ed epididimo,
talora ridotto a residuo fibroso, presente
nel canale inguinale e testicolo in addome), di ectopia testicolare crociata incompleta (scroto disabitato con gonade
non palpabile in quanto localizzata all'imbocco dell'anello inguinale interno
controlaterale) e di poliorchismo (in cui
ad un testicolo -in genere rudimentale- se
ne associa un'altro soprannumerario all'interno della cavità addominale
omolaterale).
100
La VLS è una metodica miniinvasiva
e scevra di pericoli, si avvale dell'utilizzo di ottica di 5 mm con un accesso
sottombelicale (noi siamo soliti utilizzare la tecnica "open" ), altri AA 21preferiscono utilizzare ottiche di 2 mm introdotte
attraverso il mandrino dell'ago di Verres;
richiede una anestesia generale.
Inclinando il letto operatorio in
Trendelenburg per allontanare le anse intestinali, è possibile identificare il dotto
deferente che proviene posteriormente
alla vescica e si dirige all'anello inguinale
interno. L'individuazione dei vasi
spermatici, facilitata da una trazione
dell'emiscroto, è fondamentale, per i motivi che vengono di seguito specificati.
I reperti laparoscopici possono essere
i seguenti (Figg. 1a, b, c, d, e, f):
a) Vasi spermatici e deferente che entrano nel canale inguinale:ci si può trovare difronte a due condizioni, 1 - se
l'anello inguinale interno è pervio e gli
elementi vascolo-deferenziale sono ben
rappresentati è verosimile che si abbia a
che fare con un buon testicolo in sede
intracanalicolare (Fig. 1 b), 2 - se l'anello inguinale interno è chiuso e i vasi e il
deferente che si inseriscono nel suo interno sono esili, è verosimile che si tratti
di un "vanishing testis" intracanalicolare
(Fig. 1a).
b) Deferente che entra nel canale
inguinale ed esili vasi spermatici che terminano a monte dell'anello inguinale interno: si tratta di "dissociazione didimoepididimaria" in gonade agenesica.
c) Testicolo "pelvico" o addominale
CHIRURGIA LAPAROSCOPICA DEL TESTICOLO NON PALPABILE
Figura 1. Aspetti delle varie possibilità di reperto videolaparoscopico in caso di TNP. a) Deferente
sottile ed esili vasi penetrano nel canale inguinale sinistro attraverso l'anello inguinale interno chiuso;
probabile che si tratti di "vanishing testis" intracanalicolare. b) Deferente e vasi ben sviluppati entrano
nel canale inguinale sinistro attraverso l'anello inguinale interno "pervio", verosimile testicolo
intracanalicolare. c) Testicolo destro addominale "alto". d) Testicolo sinistro addominale "pelvico". e)
Testicolo destro addominale alto. f) Agenesia testicolare (blind ending).
A
C
E
B
D
F
101
CAPITOLO 8
Figura 2. Schema di tecnica videolaparo-scopica:
1 anello inguinale interno, 2 testicolo, 3 vescica, 4
deferente, 5 vasi spermatici, 6 "flap" di peritoneo
triangolare.
"basso" in prossimità dell'anello inguinale
interno (Fig. 1 d).
d) Testicolo addominale "alto" poco
al di sotto della biforcazione dei vasi iliaci
comuni (Figg. 1 c ed e).
e) Agenesia testicolare: esili strutture
vascolo-deferenziali che terminano a fondo cieco ("blind ending") a monte dell'anello inguinale interno (Fig. 1 f).
f) Atrofia testicolare: esili strutture
vascolo-deferenziali che si congiungono
o terminano in microabbozzo ("vanishing
testis" endoperitoneale).
Ogni volta che si vede un deferente
penetrare nell'anello inguinale interno, a
prescindere dalla presenza o meno dei
vasi spermatici, va esplorato il canale
inguinale e va esclusa laparoscopicamente la presenza di una gonade (o di un
102
suo abbozzo) nella limitrofa o sovrastante regione endoperitoneale.
Se sono presenti strutture testicolari
residue (testicolo ipoplasico) è necessaria l'asportazione di esse che può essere
realizzata direttamente in laparoscopia.
L'esame istologico di questi residui
gonadici è rilevante per la possibilità di
una degenerazione maligna. Uno studio
anatomopatologico in 110 bambini sottoposti ad esplorazione chirurgica per testicoli non palpabili di età media di 2,5
anni (range 5 mesi-14 anni) 24, ha rilevato in 89 casi (81%) un deferente; in 40
casi (36%) tessuto epididimale e piccola
quantità di tubuli seminali con elementi
germinali in 7 casi (6,4%); solamente in
26 casi (24%) era presente tessuto
vascolare significativo per vasi
spermatici. Nel 35,5% dei casi erano presenti calcificazione ed emosiderina nel
30% depositati nei tessuti residui. Quest'ultimi dati potrebbero avvalorare la
patogenesi della torsione testicolare in
caso di testicolo atrofico.
In
presenza
di
testicolo
intraddominale, si può seguire una
orchidopessi tradizionale, se il testicolo
è in prossimità dell'anello inguinale interno, oppure, se il testicolo è in posizione alta, si può procedere per via
laparoscopica alla sezione dei vasi
spermatici, con clips metalliche affidando la nutrizione della gonade alla sola
arteria deferenziale. Questa procedura
rappresenta la prima fase di una FowlerStephens; il testicolo può essere lasciato
nella sua posizione oppure si può ese-
CHIRURGIA LAPAROSCOPICA DEL TESTICOLO NON PALPABILE
guire una incisione peritoneale, sufficientemente ampia da facilitare lo spostamento del testicolo verso l'anello inguinale
interno. Il testicolo viene poi fissato in
questa sua nuova posizione con clips per
la successiva orchidopessi (Fig. 2). Dopo
alcune settimane o mesi, auspicando una
sufficiente vascolarizzazione collaterale
(deferenziale) che si sia instaurata , può
essere eseguito un intervento di
orchidopessi
(seconda
fase
dell'orchidopessi secondo FowlerStephens) per via inguinale o con tecnica
VLS26-28.
Questo approccio, di cui non sono ancora stati riferiti i risultati a lungo termine, rimane interessante 25-28 ma è piuttosto controverso perchè, se Jordan e
Winslow29 non hanno osservato nessuna
atrofia testicolare acuta dopo tale procedura, altri autori 30 sostengono che il testicolo, anche se può apparire
morfologicamente non atrofico, dopo la
legatura dei vasi spermatici molto probabilmente riduce la sua capacità endocrina
e riproduttiva.
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PARTE III
COMPLICANZE,
FOLLOW-UP
105
106
Capitolo
9
Aspetti istopatologici del testicolo criptorchide
P. Viacava, C. Spinelli
Il testicolo criptorchide, in seguito a
torsioni o sviluppo di neoplasie, costituisce l'alterazione congenita dell'apparato
genitale maschile più frequentemente
analizzata dal patologo.
L'aspetto istologico del testicolo
criptorchide può essere eterogeneo e condizionato da vari fattori, quali l'età del
soggetto, la posizione anatomica del testicolo, la terapia ormonale e chirurgica.
Il testicolo criptorchide rappresenta
una causa importante di infertilità e costituisce un terreno predisponente lo sviluppo di neoplasie.
CRIPTORCHIDISMO E FERTILITA'
I soggetti con criptorchidismo
monolaterale trattati con orchidopessi
prima e durante la pubertà risultano essere fertili nell'80% dei casi1. I pazienti
con criptorchidismo bilaterale e trattamento chirurgico prima dei 5 anni sono
fertili nel 50% dei casi 2. Entrambi i gruppi di pazienti trattati con orchidopessi, ed
in particolare quelli con criptorchidismo
bilaterale, presentano un numero di
spermatozoi più basso rispetto alla popolazione generale3.
L'aspetto microscopico del testicolo
prepubere dopo biopsia al momento
dell'orchidopessi può costituire un importante fattore predittivo per stabilire il grado di spermatogenesi postpuberale e il
potenziale di fertilità4.
Una ipoplasia delle cellule della linea
germinale sembra essere un evento molto precoce nei soggetti con testicoli
criptorchidi in quanto è stata evidenziata
in feti alla 28a settimana di gestazione5.
L'ipoplasia delle cellule germinali può
avere varie cause quali una diminuita
proliferazione cellulare, una ridotta
colonizzazione dei tubuli seminiferi o una
aumentata distruzione cellulare5.
Nistal et al. 4 hanno analizzato gli
C. Spinelli, M. Lima, P. Signoretti, S. Bertelloni, GF. Franchi: IL CRIPTORCHIDISMO. Piccin Editore, Padova 2001
107
CAPITOLO 9
aspetti istopatologici di tessuto testicolare
criptorchide ottenuto da biopsie durante
interventi di orchidopessi in soggetti
prepuberi. In alcuni di questi pazienti è
stata poi effettuata una seconda biopsia
testicolare in età adulta. Gli autori hanno
classificato i testicoli criptorchidi
prepuberi in base ad alcuni parametri
istopatologici quali il diametro medio dei
tubuli seminiferi (MTD), l'indice di
fertilità tubulare o TFI (numero di tubuli
con cellule germinali) e l'indice di cellule di Sertoli o SCI (numero di cellule di
Sertoli per sezione trasversale del tubulo).
Nel 24% dei soggetti prepuberi i testicoli erano normali o presentavano lieve
ipoplasia tubulare, mentre nel 76% erano presenti alterazioni più gravi talora
con significativa riduzione di MTD, TFI
e SCI. Quest'ultimo gruppo di pazienti
presentava in età adulta una marcata
ipospermatogenesi, arresti di maturazione o aplasia delle cellule germinali.
Nistal et al.4, quindi, concludono con
l'ipotesi che l'orchidopessi favorisca la
fertilità solo nei soggetti prepuberi con
testicoli normali o con lieve ipoplasia
tubulare, mentre non ha alcun effetto protettivo nei casi con alterazioni più gravi.
Il testicolo criptorchide nei soggetti
adulti non trattati con orchidopessi si presenta macroscopicamente di piccole dimensioni e di colorito brunastro. Istologicamente si osservano tubuli seminiferi
atrofici e con membrana basale ispessita.
Il tessuto connettivo interstiziale è aumentato. E' presente una iperplasia delle
cellule di Leydig che possono essere con-
108
tenute anche nei tubuli seminiferi6. Frequentemente si osservano gruppi di cellule di Sertoli iperplastiche che talora
possono apparire macroscopicamente
come piccoli noduli.
CRIPTORCHIDISMO E NEOPLASIA
Il criptorchidismo presenta una importante associazione con le neoplasie del
testicolo. Il rischio di sviluppare un tumore nei soggetti con testicolo criptorchide, secondo le varie casistiche, è superiore di 3-35 volte rispetto alla popolazione generale7,8. Il 7% dei soggetti con
neoplasia testicolare sono stati trattati o
sono criptorchidi9. L'orchidopessi, anche
se effettuata in età precoce, non sembra
ridurre significativamente il rischio di
sviluppare la neoplasia del testicolo10.
Secondo alcuni autori comunque l'orchidopessi potrebbe costituire un fattore protettivo11 ed in ogni caso il posizionamento
del testicolo in sede scrotale permette una
migliore osservazione clinica. L'aumento di rischio non è limitato soltanto al testicolo criptorchide, ma interessa anche
il testicolo controlaterale non criptorchide12. I testicoli in sede addominale
presentano un rischio maggiore di sviluppo di neoplasia rispetto a quelli in sede
inguinale13.
I pazienti con neoplasia testicolare
oltre al criptorchidismo possono presentare una aumentata incidenza di altre anomalie del tratto urogenitale quali duplicazione ed ectopia ureterale, ipospadia e
reni ectopici 14. In alcuni pazienti la
ASPETTI ISTOPATOLOGICI DEL TESTICOLO CRIPTORCHIDE
neoplasia del testicolo presenta carattere
familiare ed è caratterizzata da una marcata associazione con alterazioni del tratto urogenitale fra cui il criptorchidismo15.
Tutti i tipi di neoplasia testicolare possono insorgere nei testicoli criptorchidi
anche se il seminoma classico costituisce la forma più frequentemente osservata16. Oltre alle forme invasive nei testicoli criptorchidi può essere osservata
una neoplasia a cellule germinali
intratubulare (intratubular germ cell
neoplasia o IGCN) anche conosciuta
come carcinoma in situ17.
NEOPLASIA A CELLULE GERMINALI
La frequenza della IGCN nei pazienti
con criptorchidismo è compresa, seconda le varie casistiche, fra il 2 e l'8%17-19
con un incremento di circa quattro volte
rispetto alla popolazione generale18. La
identificazione dell IGCN nei testicoli di
pazienti con criptorchidismo è importante
in quanto sembra che il 50% dei soggetti
con IGCN svilupperà un tumore invasivo
in un periodo compreso fra due e sei
anni20. Nei pazienti con tumore invasivo
a cellule germinali la frequenza di IGCN
è elevata nei tubuli adiacenti al tumore21
e intorno al 5% nel testicolo controlaterale22.
Si riconoscono varie forme di IGCN:
a) non classificabile,
b) seminoma intratubulare,
c) carcinoma embrionale
intratubulare,
d) coriocarcinoma intratubulare,
e) yolk sac tumor intratubulare.
L' IGCN non classificabile è costituito da cellule germinali atipiche localizzate alla base dei tubuli seminiferi che
contengono anche cellule germinali non
maligne e cellule di Sertoli. I tubuli mostrano frequentemente ispessimento e
ialinizzazione della membrana basale. Gli
elementi atipici hanno spesso un citoplasma chiaro e sono difficilmente riconoscibili dalle cellule normali della linea
germinale. L'indagine immunoistochimica con fosfatasi alcalina placentare
(PLAP) può permettere di identificare gli
elementi neoplastici23.
Il seminoma intratubulare è costituito da cellule germinali atipiche con le caratteristiche delle cellule del seminoma
invasivo. Le cellule neoplastiche si accumulano all'interno dei tubuli dove sostituiscono completamente le cellule
germinali normali e le cellule di Sertoli.
Il carcinoma embrionale intratubulare è caratterizzato da una crescita all'interno dei tubuli di cellule altamente
maligne identiche a quelle che caratterizzano il carcinoma embrionale invasivo. La necrosi accompagna frequentemente questo tipo di neoplasia.
NEOPLASIE INVASIVE DELLA LINEA
GERMINALE E CRIPTORCHIDISMO
Tutti i tipi di tumore della linea
germinale, eccetto il seminoma spermatocitico e lo yolk sac tumor dell'infanzia,
possono insorgere nei testicoli criptorchidi. Il seminoma è il tumore più frequentemente osservato con incidenza del
109
CAPITOLO 9
70-80%, un valore superiore a quello osservato nella popolazione generale non
criptorchide colpita da neoplasia del testicolo dove l'incidenza del seminoma è
intorno al 50% 24. Altre neoplasie associate a criptorchidismo sono il carcinoma
embrionale, il coriocarcinoma, il teratoma, lo yolk sac tumor e i tumori misti.
Il gonadoblastoma è un tumore raro
riscontrato quasi esclusivamente in soggetti giovani con alterazioni della
differenziazione sessuale che presentano
il cromosoma Y e fenotipo femminile.
Alcuni pazienti con gonadoblastoma hanno fenotipo maschile, criptorchidismo,
ipospadia e genitali interni femminili25.
Altre lesioni che possono essere osservate nei soggetti con criptorchidismo
sono i tumori a cellule di Leydig,
l'iperplasia nodulare a cellule di Leydig
e l'iperplasia a cellule di Sertoli.
BIOPSIA TESTICOLARE
La biopsia testicolare può offrire importanti informazioni riguardo alle due
complicanze che più frequentemente accompagnano il testicolo criptorchide: le
neoplasie e l'infertilità.
L'IGCN, una lesione ad alto rischio
per lo sviluppo del tumore invasivo, può
essere facilmente evidenziata con biopsia
testicolare. L'IGCN sembra colpire circa
il 2% del volume testicolare e di conseguenza una singola biopsia testicolare
potrebbe essere in grado di evidenziare
queste lesioni in circa il 50% dei casi26
mentre due biopsie di 3 millimetri do-
110
vrebbero evidenziare tutti i casi con
IGCN26. Nei pazienti con grave atrofia
testicolare una biopsia posteriore in prossimità della rete testis sembra offrire
maggiori vantaggi nell'identificazione
dell'IGCN27. In molti casi è consigliabile
una biopsia bilaterale in considerazione
del fatto che l'IGCN è frequentemente
bilaterale28. Secondo alcuni autori nei pazienti criptorchidi la biopsia testicolare
dovrebbe essere effettuata non prima dei
18-20 anni poichè non è stato riscontrato
un rischio significativo di tumore
invasivo prima di quella età29. L'IGCN
non è facimente evidenziabile nei soggetti criptorchidi in età prepuberale in
quanto la maggior parte di questi pazienti
presentano cellule germinali di difficile
interpretazione talora abnormi e con aumentato contenuto di DNA nucleare30.
Una piccola biopsia effettuata durante l'orchidopessi in età prepubere offre
importanti informazioni sul grado di alterazione del parenchima testicolare e
permette di predire le caratteristiche della spermatogenesi postpuberale e il potenziale di fertilità4. Nel singolo individuo comunque, questa predittività può
essere alterata da vari fattori quali:
a) il campione bioptico non è rappresentativo di tutto il parenchima testicolare,
b) la posizione del testicolo dopo intervento chirurgico che condiziona la
maturazione dell'organo,
c) l'atrofia testicolare secondaria a
orchidopessi,
d) l'ostruzione congenita o post-chirurgica delle vie escretrici maschili.
ASPETTI ISTOPATOLOGICI DEL TESTICOLO CRIPTORCHIDE
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Capitolo
10
Criptorchidismo e fertilità
C. Spinelli, V. De Sanctis, L. Urso
Il criptorchidismo è una causa comune di infertilità maschile. La futura
fertilità non viene garantita neppure da
una orchidopessi precoce. La possibilità
di essere sterili è doppia negli uomini con
una storia di criptorchidismo unilaterale
trattato, rispetto a quelli con testicoli
normodiscesi1. La percentuale di fertilità
risulta pari all'83% nei pazienti sottoposti ad orchidopessi monolaterale vs il 38%
bilaterale 2. La mancata paternità nei
criptorchidi è correlata non solo con la
mancata capacità di produrre spermatozoi
maturi da parte della gonade ritenuta e
frequentemente in quella controlaterale
normodiscesa, ma anche dall'elevata incidenza di malformazioni associate
extratesticolari a carico delle vie
spermatiche (dissociazioni didimoepididimarie).
Controversa rimane la problematica se
le alterazioni istologiche sono espressione di un difetto congenito (sindrome
malformativa) o acquisito (il testicolo
perfettamente normale alla nascita andrebbe incontro a progressive alterazioni
degenerative prodotte da una serie di fattori legati alla malposizione). La teoria
della disgenesia gonadica primitiva sembra essere sostenuta dalla presenza di alterazioni istologiche, in una fase molto
precoce, nei testicoli fetali situati in posizione intraddominale o intracanalicolare
3,4
; dalla presenza di alterazioni nel testicolo normodisceso controlaterale e dalla
frequente coesistenza al criptorchidismo
di anomalie, specialmente a carico del
tratto uro-genitale 5. Numerosi studi
istopatologici hanno invece rilevato che
il danno testicolare nella gonade ritenuta
inizia a rendersi evidente dopo il primo
anno di vita e con il persistere della
ritenzione si assisterebbe ad un progressivo deterioramento istologico. Questi
dati suggeriscono che un precoce intervento chirurgico, eseguito entro i due anni
C. Spinelli, M. Lima, P. Signoretti, S. Bertelloni, GF. Franchi: IL CRIPTORCHIDISMO. Piccin Editore, Padova 2001
113
CAPITOLO 10
(prima della degenerazione dei tubuli
seminiferi) possa avere un effetto benefico sulla potenziale fertilità 6,7: anche se in
uno studio retrospettivo, di pazienti che
avevano subito una orchiectomia unilaterale e trattati chirurgicamente in un'età
tra 2 e 12 anni per criptorchidismo
controlaterale, non viene evidenziata nessuna correlazione tra l'età, in cui viene seguita l'orchidopessi, e la successiva
fertilità.
L'unico fattore predittivo del potenziale di fertilità è risultato essere la presenza
di spermatogoni nella biopsia testicolare
al momento dell'intervento4.
SPERMATOGENESI
La spermatogenesi è il processo di
differenziazione cellulare che attraverso
diversi stadi porta alla formazione della
cellula germinale maschile: lo
spermatozoo.
La gonade subisce importanti processi maturativi nei primi mesi di vita. Tra il
6° e il 90° giorno, a seguito dell’attivazione del sistema ipotalamo-ipofisario ed
il conseguente aumento dei valori di
gonadotropine, nel testicolo si verificano
importanti eventi maturativi cellulari. Le
cellule di Leydig aumentano di numero e
secernono maggiori quantità di
testosterone; i gonociti e gli spermatogoni
fetali si trasformano in spermatogoni adulti del tipo Ad (A dark) e Ap (A pale) : gli
Ad sono importanti elementi staminali
da cui deriveranno nel corso della vita le
cellule germinali mature.
114
Nei mesi successivi e durante tutta l'
infanzia i valori di gonadotropine e
testosterone si riducono, le cellule di
Leydig si differenziano assumendo l'
aspetto di fibroblasti. Le cellule germinali
non subiscono invece sostanziali
modificazioni nella prima infanzia e solo
intorno al 3°-5° anno danno origine ai
primi spermatociti.
La spermatogenesi può essere divisa
in tre fasi:
1) Spermatocitosi, con proliferazione
degli spermatogoni e comparsa di
spermatociti primari;
2) Meiosi, durante la quale, attraverso due successive divisioni maturative, gli
spermatociti primari si trasformano in secondari e, quindi, in spermatidi, tutte cellule con numero aploide di cromosomi;
3) Spermioistogenesi, con la definita
produzione di spermatozoi.
Alla conclusione di questo ciclo, gli
spermatozoi vengono rilasciati nel lume
dei tubuli seminiferi, entrano nella rete
di Haller e passano quindi nell’epididimo,
attraverso i dotti efferenti. Nella migrazione attraverso l'epididimo, gli
spermatozoi subiscono un'ulteriore
maturazione. Gli spermatozoi maturi si
accumulano nella coda dell’epididimo e
nei vasi deferenti, fino alla eiaculazione.
Al momento della eiaculazione, l' intero
contenuto della coda dell’epididimo, dell'
ampolla e dei vasi deferenti viene svuotato nel dotto eiaculatorio, dove si combina con le secrezioni della prostata e delle vescichette seminali.
La porzione dell'eiaculato che si ori-
CRIPTORCHIDISMO E FERTILITA'
gina dall' epididimo e dai vasi deferenti
contiene tutti gli spermatozoi, ma costituisce solamente il 5% circa del volume
totale dell’eiaculato. Il rimanente volume deriva dalla prostata (12-32%) e dalle vescichette seminali (46-80%).
Il testicolo svolge principalmente due
funzioni: la secrezione di androgeni e la
spermatogenesi. La prima avviene nelle
cellule interstiziali (cellule di Leydig), la
seconda si svolge nei tubuli seminiferi. I
due compartimenti, pur essendo anatomicamente distinti, sono tra loro strettamente integrati dal punto di vista funzionale.
La funzione testicolare è principalmente sotto il controllo delle
gonadotropine; l' ormone luteinizzante
(LH) e l' ormone follicolostimolante
(FSH) secrete dall' ipofisi anteriore.
L' LH e, in misura minore, l' FSH vengono secrete episodicamente dall’ipofisi.
La pulsatilità di secrezione dell' LH è
principalmente
regolata
dalla
stimolazione episodica dell' ormone stimolante la secrezione di gonadotropine
(Gn-RH). In una fase avanzata di pubertà (stadio 4-5, secondo Tanner) si verificano mediamente 12 picchi di LH nelle
24 ore (un picco ogni 2.2=/- 0.62 ore, con
una frequenza massima tra le 12 e le 14).
Questa pulsatilità è essenziale per mantenere la normale secrezione
gonadotropinica.
L' LH e l'FSH si legano a recettori specifici presenti, rispettivamente, sulle cellule del Leydig e sulle cellule del Sertoli.
Le cellule di Sertoli sotto l’azione
dell’FSH e del testosterone, secernono
Tabella 1. Incidenza delle patologie che più frequentemente causano infertilità o sub-fertilità nell’adulto.
Parametri
%
Varicocele
35-40
Criptorchidismo
6-7
Patologie ostruttive
4-6
Sindrome di Klinefelter
1-2
Orchiti
1-2
Chemioterapia/Radioterapia
<1
Ipogonadismo-ipogonadotropo
<1
Parziale insensibilità agli androgeni
<1
ABP (androgen binding protein, una proteina molto simile alla Tebg, la cui funzione è quella di trasportare gli androgeni
per via canalicolare fino all' epididimo),
l’inibina, la transferrina e numerosi fattori di crescita (TGF α e β). Il legame
della gonadotropina alle cellule del
Leydig stimola l’adenilciclasi con conversione dell' ATP (adenosintri-fosfato) a
cAMP (adenosin-monofosfato ciclico)
che determina intensificazione della conversione del colesterolo a testosterone.
Numerose evidenze sperimentali hanno
dimostrato che l'FSH, agendo sulle cellule del Sertoli, esercita un' influenza positiva sull’attività mitotica degli
spermatogoni, mentre il testosterone, presente in elevate concentrazioni all' interno del testicolo, sembra influenzare le
successive fasi maturative e la
spermiogenesi. La secrezione di LH è
controllata, a livello ipotalamo-ipofisario,
da un meccanismo di inibizione a feedback negativo da parte del testosterone e
dell’estradiolo. La secrezione di FSH
sembra essere regolata, a livello
115
CAPITOLO 10
ipofisario, da una glicoproteina non
steroidea prodotta dalle cellule del Sertoli
(l’inibina), probabilmente con l’intervento dell’epitelio germinale.
Le patologie che più frequentemente
possono causare un’alterazione della
spermatogenesi vengono riportate nella
Tab. 1.
ANALISI DEL LIQUIDO SEMINALE
E' un' indagine utile per la valutazione della spermatogenesi. L’interpretazione dei risultati deve essere cauta perchè
l’esame è soggetto a errori considerevoli. La produzione di sperma fluttua per
cui due spermiogrammi eseguiti a distanza di una settimana uno dall' altro possono risultare molto diversi. Inoltre la
spermatogenesi può essere influenzata
temporaneamente da molti fattori esterni: temperatura, febbre, infezioni virali,
farmaci. Anche la valutazione soggettiva
degli esaminatori riguardo il numero, la
motilità e la morfologia degli spermatozoi
rappresenta una fonte di possibile errore
nell’interpretazione dell' esame.
Solitamente si raccomanda di eseguire l'analisi di almeno tre campioni di sperma per avere un quadro più preciso. Si
deve inoltre tenere presente che reperti
“normali” ed “anormali” non corrispondono necessariamente a “fertilità” e a
“infertilità”.
Il liquido seminale da esaminare deve
essere raccolto, dopo masturbazione, in
un recipiente sterile di plastica, dopo un
periodo di astinenza non inferiore a tre
116
giorni e non superiore a sette. Infatti, se l'
astinenza è troppo breve si determina una
diminuzione della concentrazione degli
spermatozoi se invece l' astinenza è troppo lunga si verifica un calo della motilità.
L' osservazione si deve iniziare solo dopo
completa liquefazione: gli enzimi seminali necessitano di 10-20 minuti per liquefare il gel spermatico.
Un' analisi del liquido seminale deve
essere iniziata un’ora dopo l' eiaculazione
(Tab. 2). E' raccomandabile una incubazione a temperatura ambiente o a 37°C
affinchè si compia la fluidificazione (entro 20-30 minuti). L'iperviscosità è responsabile di una diminuita mobilità degli spermatozoi. Prima di iniziare qualsiasi tipo di analisi il campione di liquido
seminale dovrà essere mescolato per 2030 secondi.
a) Aspetto: il liquido seminale ha un
aspetto lattescente od opalescente. In condizioni di grave oligospermia o di
azoospermia può assumere un aspetto acquoso.
b) pH: è compreso tra 7.2 e 8.2. Il pH
tende ad aumentare con il passare del tempo dopo l’eiaculazione. I valori leggermente alcalini consentono la sopravvivenza degli spermatozoi a livello dell'
ambiente acido vaginale. Uno sperma
acido (< 7) indica una diminuzione della
componente proveniente dalle vescicole
seminali, mentre una eccessiva alcalinità
(> 8) corrisponde ad una riduzione della
secrezione prostatica.
c) Volume dell' eiaculato: è generalmente compreso tra 1 e 5 ml. Con il ter-
CRIPTORCHIDISMO E FERTILITA'
mine aspermia viene indicata la mancanza di eiaculato, con ipospermia un volume di eiaculato inferiore a 0.5 ml ed
iperspermia un volume superiore a 6 ml.
d) esame a fresco:
1) la conta degli spermatozoi viene effettuata al microscopio ottico mediante
camera di Thoma-Zeiss o di Neubauer,
dopo aver diluito (1:20) il seme in una
soluzione
immobilizzante
gli
spermatozoi;
2) la valutazione quantitativa e
qualitativa della motilità degli
spermatozoi. Rappresenta senza dubbio
l' aspetto più importante nello studio del
campione seminale.
La prima osservazione dovrà essere
effettuata prima che il vetrino si riscaldi
o raffreddi eccessivamente, dal momento che queste eventuali variazioni di temperatura possono alterare la motilità degli spermatozoi. La valutazione viene,
generalmente, effettuata mediante osservazione diretta al microscopio ottico.
Dopo 2 ore dall’eiaculazione, nel soggetto
normale, la percentuale dii forme mobili
è in genere superiore al 50% e dopo 24
ore, se il campione seminale viene mantenuto a temperatura costante, si mantiene al di sopra del 30-33%.
Recentemente sono stati impiegati sistemi computerizzati per la conta
spermatica (CASA).
La progressione degli spermatozoi
mobili viene stimata sulla base di una
scala semisoggttiva da 0 a 4 (immobilità,
mobilità non progressiva, mobilità non
lineAre o lenta e scarsamente lineare,
mobilità progressiva rapida).
I sistemi CASA permettono di valutare altre caratteristiche della motilità
degli spermatozoi ed in particolare:
- velocità curvilinea (VCL);
- velocità media della traiettoria
Tabella 2. Valori di normalità del liquido seminale nell’adulto
Volume 1-5 ml
Concentrazione degli spermatozoi: > 20 milioni mmm3
Numero totale degli spermatozoi nell’eiaculato: > 50 milioni
Motilità degli spermatozoi: percentuale >50% di spermatozoi che presentano un moto lineare progressivo (LPM)
Morfologia degli spermatozoi: gli spermatozoi che sembrano normali dovrebbero costituire
oltre il 60% di tutte le cellule spermatogeniche presenti nell’eiaculato. Uno spermatozoo umano normale ha una testa ovale ed una singola coda. Devono essere descritte anomalie delle
dimensioni, della forma e della costituzione della testa dello spermatozoo e del numero e della
configurazione delle code.
Tempo di liquefazione: gli enzimi seminali hanno bisogno di 10-20 minuti per liquefare il gel
spermatico
Viscosità: dopo liquefazione lo sperma rimane in uno stato viscoso. Problemi con la motilità
spermatica possono aversi quando lo sperma non liquefa o rimane abnormemente viscoso.
pH: 7,2 - 7,8
117
CAPITOLO 10
(VAP);
- velocità lineare (VSL).
La VCL rappresenta la velocità
curvilinea della traiettoria dello
spermatozoo; è espressa in micrometri/
sec.
La VAP è la velocità (micrometri/sec)
con cui lo spermatozoo compie il tragitto
medio.
La VSL rappresenta la velocità lineare o di progressione della cellula. Viene
determinata dal punto di partenza a quello di arrivo della traiettoria che viene esaminata (Fig. 1).
3) La morfologia viene valutata, in accordo ai criteri della WHO, su strisci colorati (Papanicolau, May-GrundwaldGymsa, Bryan-Leishman). La lettura ed
il conteggio devono essere effettuati al
microscopio con obiettivo ad immersione (x100).
4) Altre componenti cellulari che dovranno essere differenziate nei campioni
seminali sono le cellule rotonde
(leucociti, elementi immaturi della linea
germinale e residui citoplasmatici), le
cellule epiteliali e gli eritrociti, generalmente presenti in basso numero.
VALUTAZIONE DELLE ALTERAZIONI
DELLA SPERMATOGENESI
Come in ogni condizione patologica ,
a valutazione delle alterazioni della
spermato-genesi deve cominciare con un'
anamnesi dettagliata ed un attento esame
fisico.
Una valutazione endocrina di base è
118
in grado di fornire importanti informazioni diagnostiche.
Basse concentrazioni di FSH-LH e
testosterone indirizzano verso una patologia ipotalamo-ipofisaria (ipogonadismo-ipogonadotropo). Alti livelli di
gonadotropine e basse concentrazioni di
testosterone indicano una patologia
testicolare (ipogonadismo-ipergonadotropo). Un aumento dei livelli di FSH
indica un danno dell’epitelio seminifero,
se si associa ad un aumento dell' LH e ad
un valore normale-basso di testosterone
si deve pensare ad un associato deficit
parziale delle cellule del Leydig. Un incremento combinato dell' LH e del
testosterone è riferibile a condizioni di
androgeno-resistenza. La presenza di una
azoospermia con livelli ormonali nella
norma deve far sospettare un ostacolo
delle vie seminali.
Livelli elevati di prolattina possono essere il sintomo di un' incapacità
ipotalamica di secernere il fattore inibente
la prolattina (PIF) o possono essere un
segno di adenoma ipofisario.
Nei soggetti con grave testicolopatia,
con coinvolgimento della sola componente spermatogenetica (azoospermia o grave oligospermia) bisognerà cercare una
microdelezione del cromosoma Y.
L’inibila è strutturalmente un
eterodimero costituito da una catena alfa
ed una beta; mentre la catena α è costante, la β presenta due diverse varianti (β a e β -b) dalla cui associazione con la catena α derivano, rispettivamente,
l’inibina A (α-β-a) e l’inibina B (α -β-b).
CRIPTORCHIDISMO E FERTILITA'
L’inibina B è la forma circolante più abbondante e risponde ai requisiti di marker
della spermatogenesi dal momento che è
stata osservata una correlazione inversa
con i livelli circolanti di FSH. Tutto ciò
sembra riflettere l’interazione esistente tra
cellule di Sertoli e cellule germinali.
Figura 1. Deduzione delle differenti nemaspermiche
da una traccia ricostruita a 30 frames per secondo.
CRIPTORCHIDISMO E
STATO DI FERTILITA'
Il criptorchidismo rappresenta l' anomalia più frequente dell’apparato urogenitale in età pediatrica con importanti
sequele che possono condizionare lo stato di fertilità dell’individuo.
I pazienti criptorchidi, anche se
monolaterali e anche se corretti in età adeguata, presentano fertilità ridotta rispetto
alla popolazione normale, e il testicolo
ritenuto, lasciato in sede criptorchide,
presenta scarsissime possibilità di sviluppare spermatogenesi. Uno studio di Lee,
condotto nel 1993, ha riportato una percentuale di paternità nell’81,4% dei maschi
con una storia clinica di
criptorchidismo unilaterale e nel 50,8%
dei soggetti con forme bilaterali.
Le alterazioni istologiche del testicolo appaiono differenti a seconda dell’epoca di sviluppo a cui sifa riferimento. Nel
periodo prepuberale si possono distinguere 4 tipi, in accordo con la classificazione di Nistal:
* tipo I: è caratterizzata da una lieve
ipoplasia germinativa, con lieve diminuzione del diametro tubulare;
* tipo II: il diametro tubulare è
marcatamente ridotto e si associa a
ipoplasia delle cellule di Sertoli (lieve) e
delle cellule germinative (severa);
* tipo III; l’ipoplasia germinativa è
severa, il diametro tubulare è ridotto, le
cellule di Sertoli sono diminuite di numero e la fibrosi interstiziale è spiccata;
* tipo IV: a differenza del tipo III è
presente, in associazione, una spiccata
iperplasia delle celluledi Sertoli.
Queste modificazioni si riscontrano
nel 90% dei soggetti con testicolo ritenuto endoaddominale, nel 40% dei testicoli
intracanalicolari e 20 % dei testicoli
scrotali alti.
Da sottolineare, inoltre, che le alterazioni descritte in precedenza sono più
marcate nel testicolo ritenuto rispetto a
quello ectopico.
Alterazioni istologiche, sebbene di
grado diverso, sono presenti anche nel
testicolo controlaterale che presenta spesso un numero di cellule germinali superiori al testicolo non disceso ma certamente inferiore ad un testicolo normale della
stessa età. Tutto ciò sta ad indicare che la
patogenesi delle alterazioni istologiche è
119
CAPITOLO 10
imputabile non solo alla malformazione
della gonade con conseguente esposizione a temperature più elevate di quelle fisiologiche scrotali ma anche alla
disgenesia testicolare primaria che potrebbe essere responsabile sia della mancata discesa del testicolo che delle sue
alterazioni parenchimali.
Il meccanismo con cui l’aumento della temperatura determina questi danni
non è stato ancora completamente chiarito.
Sono stati ipotizzati vari fattori, in
particolare:
* un’alterazione del metabolismo con
diminuita sintesi di DNA, RNA e proteina;
* mancata disgiunzione X-Y negli
spermatociti con conseguente disturbo
della mitosi;
* alterata steroidogenesi delle cellule
di Leydig;
* difettosa biosintesi proteica da parte delle cellule di Sertoli.
Recenti studi dimostrerebbero che è
possibile la prevenzione parziale del danno testicolare se si segue una diagnosi
precoce in età neonatale e si riposiziona
il testicolo in sede scrotale entro il primo
anno di vita. Inoltre, è stato evidenziato
che un precoce trattamento ormonale (tra
i 4 e i 6 mesi) indurrebbe un notevole
miglioramento del trofismo dell' epitelio
germinativo, con una condizione di normalità dello stesso in più della metà dei
soggetti che hanno effettuato la terapia
120
medica molto precocemente (LH-RH 1.2
mg/die per 4 settimane associato a hCG
500 U/I i.m. tre volte la settimana per 3
settimane) e che, per la mancata discesa
testicolare, sono stati sottoposti ad intervento chirurgico di orchidopessi prima
del 12° mese di vita. Un progressivo difetto numerico delle cellule germinali
invece è presente in quei soggetti sottoposti ad intervento nei due anni successivi ed in quelli operati molto precocemente
(prima del 6° mese di vita) ma senza che
l’intervento fosse preceduto da alcun trattamento ormonale.
Bibliografia
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CRIPTORCHIDISMO E FERTILITA'
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Treatment with a luteinizing hormone analougue
after successful orchiopexy markedly improves the
change of fertility later in life. J Urol 1997; 158:
1193
121
122
Capitolo
11
Criptorchidismo e tumori del testicolo
P. Signoretti, C. Spinelli, GF. Franchi,
PG. Lomartire, G. Quintini, L. Landa
C’è una chiara associazione dei tumori
testicolari con la displasia cistica ed il
criptorchidismo12,19,26,26,34,52; Giebink e
Ruymann hanno notato una storia di
criptorchidismo in 37 pazienti dei 529
adulti osservati con tumore testicolare;
così pure nella casistica di Halme su 503
pazienti adulti con tumore testicolare
germinale, 75 presentavano una storia di
ritenzione testicolare e di questi il
seminoma puro era presente nel 87% dei
testicoli intraaddominali e nel 78% dei
testicoli inguinali19.
Autori polacchi in una ampia casistica
di tumori testicolari (535 pazienti) hanno
osservato una incidenza familiare di
neoplasia testicolare in 6 casi (1,12%) in
combinazione con la ritenzione
Tabella 1 Istogenesi dei tumori gonadici
GONADE EMBRIONALE
TESSUTO MESENCHIMALE
CELLULE GERMINALI PRIMORDIALI
epiteliali
EPITELIO CELOMATICO
Disgerminoma
Tumori stromali
Tumori
DIFFERENZIAZIONE EMBRIONALE
Carcinoma embrionale
TUMORI EMBRIONALI
Teratoma
TUMORI EXTRAEMBRIONALI
Tumore del seno endodermico
Coriocarcinoma
C. Spinelli, M. Lima, P. Signoretti, S. Bertelloni, GF. Franchi: IL CRIPTORCHIDISMO. Piccin Editore, Padova 2001
123
CAPITOLO 11
testicolare; tumori bilaterali sono stati
osservati in due fratelli che presentavano
una tipizzazione HLA identica; altri due
fratelli avevano una storia di ritenzione
testicolare, uno di questi aveva subito una
orchiectomia bilaterale, inoltre la storia
di ritenzione testicolare era presente in
altri quattro membri di un’altra famiglia,
di cui due svilupparono un tumore
testicolare 34.
I tumori delle cellule germinali e non,
sia testicolari, ovarici, o extragonadici,
derivano, rispettivamente, dalle cellule
germinali primordiali e dall’epitelio
celomatico3,22 (Tab. 1). Neoplasie delle
cellule germinali possono derivare direttamente o indirettamente durante la
differenziazione
embrionica
o
extraembrionica9. I tumori stromali derivano dai cordoni sessuali del testicolo o
dell’ovaio3. Nonostante la eziologia dei
tumori testicolari sia a tutt’oggi sconosciuta -come del resto di tante altre
neoplasie- viene ammessa l’ importanza
di alcuni fattori di rischio. In primo luogo, l’età: pare infatti di individuare 3 picchi nella curva di distribuzione. Il primo
in età infantile, il secondo tra i 20 e 40
anni ed il terzo oltre i 50 anni. La razza
caucasica pare mostrare una netta prevalenza rispetto agli asiatici non caucasici,
in Giappone si segnalano incidenze più
elevate, pari al 15% ed anche al 38%2,
raro il riscontro di queste neoplasie nei
negri21. Negli Stati Uniti l’incidenza dei
tumori maligni testicolari è 4-5 volte più
alta nei bianchi che nei neri e nel periodo
1937-1976 l’incidenza nei bianchi
124
d’America si è duplicata. Non vi sarebbe
una predilezione di lato17; tumori bilaterali hanno una incidenza attorno al 2%.
L’atrofia testicolare ed il criptorchidismo sono situazioni favorevoli l’insorgenza di un tumore testicolare, tanto che
alcuni autori ritengono che debba essere
presa in considerazione la orchiectomia
e non l’orchidopessia nei casi di
criptorchidia in età postpuberale3,18. Il rischio di sviluppare un tumore nel testicolo criptorchide è di 10-20 volte superiore al normale, ma in assoluto è del 12%: inoltre, i testicoli ritenuti in addome
hanno una probabilità di cancerizzare 4
volte superiore di quelli ritenuti nel canale inguinale, e nel 15-20% dei casi,
cancerizza il testicolo controlaterale17,19.
Incidono ancora quali fattori favorenti, gli stati intersessuali, la presenza del
tumore nel testicolo controlaterale, un
trauma pregresso, una positività per
parotite, orchite o atrofia testicolare. La
iperincrezione di ACTH, come avviene
in corso di iperplasia surrenalica congenita, è stata indicata quale causa delle
neoplasie testicolari da inclusi
surrenaliche ma è pure stata messa in relazione alla comparsa di alcuni
leydigiomi, inoltre è stata notata un’incidenza familiare delle neoplasie testicolari.
NOMENCLATURA E
CLASSIFICAZIONE
Poiché l’aspetto istologico é essenziale ai fini terapeutici, la World Health
Organization ha formalizzato una classi-
CRIPTORCHIDISMO E TUMORI DEL TESTICOLO
ficazione (Tab.2), che tiene conto delle
differenti cellule del testicolo e della loro
funzione, dividendo i tumori testicolari
in base alle cellule d’origine dalle quali
si ritiene che si sviluppino: germinali
quelli che originano da cellule germinali
primitive o differenziate; non germinali
quelli che traggono origine dalle cellule
di Sertoli, dalle cellule interstiziali o dallo stroma di sostegno.
Approssimativamente il 95 % dei tumori testicolari, in casistiche che si riferiscono ad adulti, sono di origine
germinale e molti di questi sono maligni.
Tra il 1980 e il 1990, nel registro NordAmericano dei tumori testicolari furono
convogliate informazioni su 296 tumori
prepuberali testicolari: l’incidenza dei tumori germinali era del 92% contro 1’8%
dei non germinali13.
Nella casistica di Giebink e Ruymann
i tumori germinali in età pediatrica rappresentano il 69% dei tumori testicolari
osservati il 609 bambini21. Holz e Abell 2
e Houser11 hanno osservato, rispettivamente, che il 27-40% di tutti i tumori del
testicolo nei bambini erano rappresentati
dai tumori non germinali.
Circa la metà dei tumori del testicolo
nelI’infanzia è costituita da carcinomi e
fra questi predomina il carcinoma embrionale. Nei primi tre anni di vita è presente
il gonadoblastoma (orchioblastoma4, o
adenocarcinoma embrionale a cellule
chiare), da molti considerato carcinoma
embrionale infantile. Alcuni tumori sono
congeniti (vedi le gonadi disgenetiche degli intersessi), altri si sviluppano in ghian-
Tabella 2. Classificazione prepuberale dei tumori testicolari (da R. Kay)13
* I - Tumori germinali
A. T. del sacco vitellino
B. Teratoma
C. Teratocarcinoma
D. Seminoma
* II - Tumori stromali
A. Cellule di Leydig (interstizialoma, generalmente virilizzante)
B. Cellule di Sertoli (sertolioma, generalmente
femminilizzante)
C. Cellule della granulose
D. Misti (A e B)
* III - Gonadoblastoma
* IV - Tumori del tessuto di supporto
A. Fibroma
B. Leiomioma
C. Emangioma
* V - Linfoma e leucemia
* VI - Lesioni similtumorali
A. Cisti epidermoidali
B. Nodulo iperplastico secondario a iperplasia
surrenalica congenita
* VII - Tumori secondari
* VIII - Tumori extragonadici
Teratoma (sacro, mediastino, retroperitoneale,
pineale, altro)
A. +/-T. del sacco vitellino
B. +/- Carcinoma embrionale
dole presumibilmente normali dopo la definitiva differenziazione. Per questi, i termini usuali sono carcinoma embrionale,
teratocarcinoma, teratoma .
DIAGNOSI
I tumori del testicolo nei bambini vengono spesso scoperti occasionalmente dai
genitori o dal pediatra come una massa
125
CAPITOLO 11
scrotale indolore. In circa un terzo dei casi
viene posta una diagnosi inizialmente errata .
E’ necessario sottolineare che le
neoplasie del testicolo nel bambino si
presentano di solito come tumefazione,
non dolorosa, presente da uno o più mesi,
di volume assai variabile, spesso dura e
“pesante”, raramente aderente alla cute
dello scroto. Può presentare talora una
transilluminazione ingannevole in quanto la trasparenza può essere confusa con
un teratoma cistico o un tumore del seno
endodermico o altre masse solide qualora coesista idrocele (5-10% dei casi) talora lievemente ematico. I bambini più
grandicelli a volte lamentano una sensazione di pesantezza e di stiramento nello
scroto. La tumefazione testicolare può,
nel 15-35% dei casi, produrre un dolore
irradiato all’inguine, spesso secondario ad
emorragie intratumorali. L’esame obiettivo deve essere posto con attenzione
onde accertare la possibilità di una diffusione linfonodale a distanza; in particolare alle stazioni inguinali, sovraclaveari
e retroperitoneali. Una massa inguinale
o della parte bassa dell’addome in presenza di una sola gonade nello scroto, o
di un sacco scrotale vuoto, dovrebbe porre
il sospetto di un tumore sviluppatosi in
un testicolo non disceso o ectopico. Nel
3% circa dei casi la malattia esordisce con
metastasi, senza che venga segnalata una
massa scrotale. La presenza di adenopatie
retroperitoneali può essere sospettata se
il paziente lamenta dolori lombari; nei
casi con neoplasia in fase avanzata la
126
palpazione profonda dell’addome consente di apprezzare la presenza di una o
più masse in sede iliaca e/o
paravertebrale. Possono talora coesistere
segni di ostruzione delle vie urinarie in
presenza di voluminose adenopatie comprimenti le vie escretrici. In fase iniziale
è rara la presenza di adenopatia in sede
sovraclaveare e ancora più rara l’evidenza clinica di metastasi pleuro-polmonari.
Ginecomastia e pigmentazione del capezzolo possono coesistere in presenza di tumore a partenza dalle cellule di Sertoli.
Alcuni androblastomi possono invece
produrre segni di precoce virilizzazione,
anche se la maggior parte delle cellule
tumorali è inattiva dal punto di vista
ormonale. Segni di virilizzazione sono
anche prodotti nell’età prepuberale da tumori delle cellule di Leydig: il pene e la
prostata aumentano di volume, compaiono peli al pube ed alle ascelle, la voce si
abbassa di tono, l’altezza del bambino aumenta e vi é sviluppo muscolare sproporzionato all’età. In questo caso, la presenza di una massa intrascrotale é un importante fattore diagnostico differenziale con
la sindrome andro-genitale.
L’iter diagnostico prevede una radiografia del torace in due proiezioni, una
ecografia dello scroto (eventualmente
integrata da RM o TC etc) (Tab. 3) e prelievo ematico per il dosaggio sierico degli ormoni steroidei specie in presenza di
femminilizzazione o virilizzazione precoce, e dei marcatori tumorali (AFP,
HCG,PCNA, PLAP, LDH ecc); che risultano elevati, prima dell’orchiectomia,
CRIPTORCHIDISMO E TUMORI DEL TESTICOLO
nell’80-90%
dei
tumori
non
seminomatosi, dosaggi che dovranno essere ripetuti nel postchirurgia e nel
follow-up della malattia. Nel seminoma
puro l’HCG risulta elevata (raramente
oltre 200 mUI/ml) nel 25-30% dei casi
prima dell’orchiectomia; mentre un
innalzamento della AFP è ritenuta incompatibile con la diagnosi di seminoma
puro. La latticodeidrogenasi (LDH) è talora aumentata specie nei tumori
germinali non seminomatosi e in presenza di masse voluminose.
L’ecografia è senza dubbio la principale se non unica metodica diagnostica
per lo studio della patologia dello scroto
e del suo contenuto; rende possibile la
diagnosi differenziale fra le varie
patologie testicolari ed in alcuni casi fra i
vari tipi di neoplasia. Il maggior vantaggio apportato dalla metodica è la valutazione fra lesione intra ed extra testicolare,
con un’accuratezza diagnostica del 100%
dei casi. Ancora più importante è il ruolo
dell’ecografia nella diagnosi di lesione
testicolare non palpabile od occulta. In
questo caso é importante non solo nella
diagnosi ma anche nella ricerca della
neoplasia con l’indagine ecografica
intraoperatoria. Nel sospetto di lesione
neoplastica testicolare lo studio deve essere sempre esteso alla valutazione del
retroperitoneo. Sia per l’esplorazione dello scroto che per una accurata stadiazione
é necessario l’uso di di sonde ad alta frequenza (7,5 MHz o 10-13 MHz), sia per
la diagnosi di lesione occulta che per
l’analisi parcellare di tumefazioni
palpabili.
Il ruolo del color doppler é un valido
aiuto nello studio dei tumori testicolari:
- Tumori < a 15 mm sono di solito
ipovascolarizzati,mentre tumori > a 15
mm sono di solito ipervascolarizzati.
- La vascolarizzazione intratesticolare
si compone di vasi sottocapsulari, centrali4 e recentemente sono stati descritti
vasi transmediastinici8. Secondo alcuni
autori non si hanno alterazioni della normale vascolarizzazione, specie nelle forme di diametro maggiore di 15 mm11.
Nella nostra esperienza si è sempre notato uno scompaginamento della normale
disposizione vascolare nei tumori maggiori di 15-17 mm, mentre un effetto massa compare nelle forme più piccole.
Tabella 3. Diagnostica per immagini dei tumori
testicolari
Livello 1: Ecotomografia o
Risonanza Magnetica
Livello 2: (Biopsia Chirurgica)
Livello 3: Tomografia Computerizzata o
Risonanza Magnetica
Linfografia (TC-RM negative)
Scintigrafia ossea
Livello 4: Ecotomografia
Controllo linfografico
Radiografia standard del torace
Scintigrafia ossea
127
CAPITOLO 11
Tabella 4. Classificazione in stadi dei tumori
testicolari (Istituto Nazionale dei Tumori di Milano)
Stadio I
(non evidenza di metastasi)
Stadio II (metastasi solo ai linfonodi
sottodiaframmatici):
*stadio clinico:
-IIA: metastasi con diametro massimo < a 2 cm.
-IIB: metastasi di dimensioni tra 2 e 5 cm.
-IIC: metastasi retroperitoneali di dimensioni > di 5 cm.
*stadio patologico:
-IIA: metastasi < a 2 cm, linfonodali e in numero
< a 5cm.
-IIB: metastasi > di 2 cm o perilinfonodali o in n° > di 5.
-IIC: metastasi > di 5 cm oppure con invasione delle
vene
retroperitoneali o rottura intraoperatoria di
linfonodi metastizzati o intervento di linfoadenectomia
non sicuramente radicale.
Stadio III (malattia disseminata con metastasi ai
linfonodi sovradiaframmatici e/o ematogene).
Abbiamo inoltre riscontrato un aumento dell’indice di resistenza nei vasi
compressi e dislocati per effetto massa
nelle forme neoplastiche a consistenza
duro parenchimatosa come i seminomi
mentre l’indice di resistenza rimaneva
nella norma nei vasi dislocati da lesioni
meno consistenti come i tumori di Leydig
in cui si ha un accrescimento centrifugo
senza infiltrazione vascolare.
Nei bambini molti tumori non sono facilmente diagnosticabili all’ecografia, per
la scarsa differenziazione dal tessuto sano
perilesione ipsilaterale e dal testicolo
controlaterale; perciò nei testicoli sospetti
una ipervascolarizzazione ci orienta verso una forma neoplastica, dato che le
orchiepididimiti sono molto rare in età
pediatrica .
128
STADIAZIONE
Fondamentale per una corretta strategia terapeutica è il processo di stadiazione
che, per una esatta definizione dell’estensione della malattia, deve essere quanto
mai accurato ed attendibile. E’ indispensabile una attenta valutazione dell’estensione anatomica del tumore, e, soprattutto, un meticoloso esame dei linfonodi
asportati in corso di eventuale
linfoadenectomia. Dovranno essere infatti
definiti: il numero dei linfonodi interessati da metastasi, la sede, le dimensioni e
l’eventuale infiltrazione della capsula.
La stadiazione, pre o post operatoria,
può essere clinica con esami strumentali
alcuni obbligatori, altri facoltativi, oppure patologica con l’esame istologico delle stazioni linfonodali di drenaggio in
sede retroperitoneale. Il sistema di
stadiazione più impiegato, tutt’ora di uso
corrente - con alcune varianti - dal 1968
é quello del Walter Reed Hospital. Questo sistema di stadiazione si è dimostrato
valido sia per i seminomi che per i tumori non seminomatosi.
La classificazione internazionale del
TNM sec. UICC non si è adattata ai tumori del testicolo, se non per quanto riguarda la categoria del T. Noi riportiamo
il sistema utilizzato presso I’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano: una variante della tradizionale suddivisione in tre
stadi proposta dall’UICC utile dal punto
di vista prognostico in quanto descrive
accuratamente
l’entità
della
metastatizzazione retroperitoneale e
CRIPTORCHIDISMO E TUMORI DEL TESTICOLO
polmonare (Tabb. 4,5).
La stadiazione clinica prevede lo studio dei marcatori tumorali e la ricerca
delle metastasi regionali e/o a distanza
(Tab. 4).
Lo
studio
dei
linfonodi
retroperitoneali viene eseguito dopo
l’orchiectomia. Attualmente si dà preferenza alla TC o alla RM 16 come primo
esame. Entrambe queste indagini sono
gravate da circa un 20% di falsi negativi
o falsi positivi, in quanto il limite di risoluzione é attorno a 1-1,5 cm. Nel caso
della TC si può sfruttare la fase urografica
dell’eliminazione del m.d.c.. La
linfografia pedidia bilaterale é oggi ritenuta utile nella definizione dei casi di
negatività o incerta interpretazione della
TC o RM 6, 19. La linfografia va considerata un esame complementare, che mette
in evidenza eventuali difetti di riempimento dei linfonodi invasi dalla
neoplasia, ma può non evidenziare grosse adenopatie, dove il tessuto linfatico è
stato completamente sostituito dal tumore. La combinazione della linfografia con
TC o RM riduce i falsi negativi a meno
del 15%. La linfografia ha il vantaggio
di impregnare i linfonodi di Lipiodol per
diversi mesi. Per cui è utile quando sia
necessario aggiungere una più elevata
accuratezza diagnostica o seguire nel tempo l’evoluzione di piccole adenopatie in
corso di radioterapia o di chemioterapia.
Il controllo linfografico, finchè i linfonodi
sono opacizzati, va effettuato ogni due
mesi. Adenopatie voluminose sono più
semplicemente monitorizzate mediante
ultrasonografia.
Altri esami (Rx dello scheletro, del
tratto digerente, laparoscopia, ecc.) sono
indicati solo sulla base di una precisa
sintomatologia e limitatamente alla localizzazione sospetta. La scintigrafia con
Tc99m pertechnetate viene utilizzata nella
ricerca di metestasi ossee. Raccolti tutti
gli elementi clinici é possibile definire per
ogni paziente lo staging (Tabb. 3,4), e
formulare una classificazione prognostica
(Tab. 5).
Tabella 5. Classificazione prognostica
Malattia loco regionale (stadi clinici I, IIA, IIB)
Malattia avanzata (stadi clinici IIC e III)
* malattia avanzata minima: metastasi polmonari <
2 cm e meno di 5 noduli per campo polmonare con o
senza metastasi linfonodali < 5cm.
* malattia avanzata intermedia: metastasi polmonari
fra 2 e 5 cm o più di 5 metastasi per campo; metastasi
linfonodali fra 5 e 10 cm.
* malattia molto avanzata: metastasi polmonari > 5
cm e/o interessamento >50% dei campi polmonari;
metastasi linfonodali > 10 cm; metastasi in sedi diverse
dai polmoni e dai linfonodi.
Localmente la neoplasia testicolare
può invadere progressivamente la tunica
albuginea, la rete testis, l’epididimo, il
funicolo spermatico e la parete dello
scroto. La metastatizzazione ai linfonodi
regionali è frequente, interessando primariamente quelli situati tra l’aorta e l’ilo
renale, per i tumori del testicolo sinistro,
e anteriormente fra cava e aorta per i tumori del testicolo destro. Bisogna ricordare, tuttavia, che: a) possono esistere
connessioni linfatiche dirette fra funicolo
spermatico e linfonodi iliaci comuni
129
CAPITOLO 11
omolaterali; b) l’infiltrazione del funicolo
predispone all’interessamento dei
linfonodi iliaci omolaterali; c) l’infiltrazione dello scroto può stabilire connessioni linfatiche dirette con i linfonodi
inguinali, bilateralmente. I linfonodi secondariamente interessati sono quelli
para-aortici bilaterali, quelli mediastinici
e sopraclaveari per via ascendente, quelli pelvici e inguinali per via reflua. Le
metastasi inguinali si manifestano solo
nei tumori che invadono l’albuginea o in
quelli ritenuti nel canale inguinale. La diffusione ematogena dei tumori del testicolo può avvenire attraverso le vene
spermatiche, la vena renale dal lato sinistro e la vena cava inferiore dal lato destro. I polmoni rappresentano la sede piu
frequente di metastatizzazione
extralinfonodale. Nei casi più avanzati coesiste versamento pleurico emorragico,
invasione del fegato, metastasi ossee di
tipo litico, metastasi cerebrali e cutanee
(molto rare, ma possibili), metastasi
peritoneali in caso di tumore insorto in
testicolo ritenuto in addome se
l’albuginea viene superata. Le complicazioni più frequenti sono di tipo
compressivo e ostruttivo (vie urinarie,
cava inferiore, spazio epidurale), cerebrali
e insufficienza respiratoria.
STADIAZIONE ECOGRAFICA
Per le categorie Tx, T0, Ts il quadro
ecografico è muto, con normale
morfologia, volumetria ed ecostruttura
testicolare.
130
Allo stadio T1 appartengono invece
vari quadri clinici ai quali corrispondono i seguenti aspetti ecografici:
1) Testicolo con neoplasia occulta, inferiore a 5 mm. Importante è lo studio
della localizzazione intraparenchimale
della lesione perchè molte volte
l’ecostruttura è strettamente dipendente
dalla sede (le lesioni a ridosso della
albuginea, quindi periferiche al testicolo, inferiori o uguali a 5 mm di diametro, con struttura ipoecogena,possono essere interpretate come cistiche), in questo caso è indispensabile l’uso di accorgimenti diagnostici particolari,tipo
l’apposizione di maggior quantità di gel
o l’uso di scansioni diametralmente opposte alla lesione od usando l’altro testicolo come finestra acustica:scansioni
transtesticolo-testicolari, o sonde a
frequeza maggiore10-13-15 MHz.
Altro parametro essenziale è lo studio della forma della neoformazione, che,
se inferiore a 5 mm è sempre apparentemente sferica od ovalare. Importante è
ricercare una lesione multifocale, tipica
delle localizzazioni secondarie. Alle
neoplasie occulte appartengono anche
quelle di diametro compreso fra 5 e 10
mm, purchè non palpabili,data la consistenza molle e la sede intratesticolare centrale, o comunque non affiorante sulla
vaginale viscerale. Queste, sono tipiche
dei tumori di Leydig: in tali casi è importante la valutazione dell’ecostruttura
della massa, l’ipoecogenicità più o meno
omogenea, la ricerca di eventuali
microcalcificazioni responsabili di echi
CRIPTORCHIDISMO E TUMORI DEL TESTICOLO
iper riflettenti, la valutazione di
pseudocapsule, nonchè della forma.
2) Di fronte ad un testicolo bozzuto
non è tanto importante la forma del
didimo, quanto la valutazione della
ecostruttura della tumefazione; soprattutto va fatto un attento studio
dell’albuginea sovrastante per riconoscere eventuali anomalie dei profili ed infiltrazioni locali.
3) Nel testicolo di forma e volume regolare, ma di consistenza aumentata è
necessario considerare sempre la possibilità di un massivo coivolgimento ghiandolare con sostituzione neoplastica di
gran parte del parenchima testicolare. In
questi casi è molto importante analizzare l’ecostruttura del testicolo
controlaterale sano, per meglio apprezzare anomalie ecostrutturali del lato colpito. Occorre sempre ricercare la presenza di tessuto sano circostante la lesione,i
suoi rapporti con questa e le differenze
ecostrutturali del tessuto sano rispetto al
tessuto neoplastico. Il tessuto sano può
risultare compresso in periferia e può essere ridotto ad esili strati falciformi. Non
è raro riscontrare infatti, soprattutto a seconda del tipo istologico, dei reperti di
relativa omogeneità ecostrutturale. Importante anche qui è la ricerca di eventuali pseudocapsule,che potrebbero sommariamente orientare verso una probabile
benignità, come per alcune forme tubercolari focali.
4) Nel testicolo aumentato di volume,
non dolente, di forma globosa ed irregolare si ha un completo sovvertimento
ecostrutturale e presenza di aree
necrotiche o di calcificazio-ni; qualora
però la struttura sia relativamente
omogenea,con aspetti rarefatti della trama, senza immagini focali, la valutazione comparativa dei testicoli è molto importante perchè una neoplasia
diffusamente infiltrante non è sempre
facilmente diagnosticabile con l’esame
ecografico.
Negli stadi T2,T3 e T4 è difficile valutare l’infiltrazione neoplastica
dell’epididimo e della borsa scrotale.
TERAPIA
La terapia dei tumori del testicolo è
tipicamente multidisciplinare e deve prevedere una stretta collaborazione tra medico curante (pediatra nel caso di bambini) e/o endocrinologo, chirurgo,
oncologo medico e radioterapista. Il primo approccio terapeutico é chirurgico e
prevede per tutti i tumori del testicolo la
orchiectomia radicale. Una volta precisata la diagnosi istologica ed eseguito lo
staging clinico, la terapia successiva si
differenzierà a seconda del tipo istologico
e dello stadio di appartenenza.
L’orchiectomia radicale é il trattamento di tutte le forme neoplastiche primitive e deve essere sempre eseguita mediante incisione inguinale.
TECNICA CHIRURGICA
1. Aperta l’aponevrosi dell’obliquo
esterno, dall’anello esterno all’anello interno del canale inguinale, si espone il
131
CAPITOLO 11
Figura 1. Incisione inguinale e tempi dell'orchiectomia per tumore testicolare.
funicolo (Fig. 1).
2. Si mobilizza la porzione prossimale
del cordone spermatico e si posiziona un
angiostato sul cordone spermatico a livello dell’anello inguinale interno.
3. Il testicolo viene lussato dallo scroto
mediante trazione sul cordone spermatico,
e staccato dalla tonaca albuginea.
4. Il testicolo viene aperto secondo la
seguente tecnica: la ferita viene coperta
con telini e si esegue una incisione
longitudinale lungo il margine
antimesenterico del testicolo: ciò permette
di aprire il testicolo a “libro” e di poter
eseguire un esame istologico estemporaneo al criocongelatore di una biopsia eseguita sulla lesione. Non è raro che dei piccoli tumori primitivi possano non essere
visti con questa tecnica e pertanto é
consigliabile la localizzazione del tumore con un’ecografia intraoperatoria.
5. Una volta presa la decisione di
asportare il testicolo, posizionare
132
prossimalmente e distalmente sul cordone spermatico dei clamp e sezionarlo tra
essi.
6. Passare un punto trasfisso di vicryl
00 sul cordone spermatico, assicurandosi che non vi sia contenuto il sacco di
un’ernia indiretta. Assicurata l’emostasi
si abbandona il cordone spermatico che
si ritira nell’anello inguinale interno, che
viene chiuso con vicryl.
7. Se viene richiesto il posizionamento
di una protesi, si sutura il collare della
protesi al muscolo dartos con punti in
materiale non riassorbibile, stando attenti a non bucare a tutto spessore la pelle
dello scroto o a non bucare la protesi che
è piena di gel. Questa può quindi essere
spinta nello scroto, e il colletto dello stesso chiuso con dei punti di sutura in catgut
cromico.
L’intervento condotto in modo non
corretto espone ad alto rischio di recidiva nello scroto e nei linfonodi inguinali.
CRIPTORCHIDISMO E TUMORI DEL TESTICOLO
Figura 2. A - Schema espositivo dei linfonodi attorno ai grandi vasi, B - dissezione della faccia laterale
della vena cava; questa, insieme alle vene lombari, viene mobilizzata in avanti, C - fettucce di trazione
sui grossi vasi, D - linfoadenectomia lombare completa.
A
B
C
D
Figura 3. A - Limite della gangliectomia destra, B - limite della gangliectomia sinistra, C - gangliectomia
bilaterale per tumore al 2° stadio.
A
B
C
COMPLICANZE
Questa evenienza può verificarsi in pazienti in cui il drenaggio linfatico é alterato da un pregresso intervento
(orchidopessia, ernioplastica). Ciò impone una estensione dell’intervento che, a
seconda dei casi, può anche prevedere
un’emiscrotectomia
e/o
una
linfoadenectomia inguinale omolaterale.
1. Sanguinamento dal cordone spermatico
sezionato.
2. Ematoma scrotale.
3. Metastatizzazione del tumore durante
l’apertura del testicolo a “libro”.
4. Sezione del nervo ileoinguinale che provoca anestesia della regione sovrapubica e del
collo dello scroto.
133
CAPITOLO 11
LINFOADENECTOMIA
La linfoadenectomia retroperitoneale,
in
genere
mediante
accesso
transperitoneale laparotomico xifopubico
(Figg 2,3), deve essere eseguita solo dopo
orchiectomia e a conoscenza esatta del
tipo istologico della neoplasia e se la
malattia è classificabile allo stadio I o IIA.
La linfoadenectomia retroperitoneale
e mediastinica è ritenuta indicati da molti autori nei tumori germinali non
seminomatosi e in alcuni tumori nongerminali ed “endocrini”. L’intervento
chirurgico in questi casi ha un doppio significato: di stadiazione patologica (circa il 25% dei casi al stadio I clinico rivela la presenza di piccole metastasi
linfonodali e circa il 50% dei casi allo
stadio clinico II con marcatori tumorali
negativi hanno linfonodi istologicamente
negativi) e di trattamento curativo. La
possibilità di guarigione mediante chirurgia estensiva è infatti molto elevata (stadio I: 90%, stadio IIA: 70-75%). Nei casi
classificati come stadio IIB e IIC l’intervento chirurgico deve essere rimandato
al momento in cui la neoplasia è ben
regredita dopo più cicli di
polichemioterapia. A volte l’impossibilità a eseguire l’intervento si rivela evidente
solo al momento dell’esplorazione chirurgica dell’addome.
La dissezione linfonodale lungo i
grossi vasi può essere eseguita in blocco
o, più facilmente ed altrettanto correttamente, per catene linfonodali. Se l’esame linfografico è negativo (N0) la
134
linfoadenectomia retroperitoneale é
monolaterale. Nei casi con evidenza
radiologica e intraoperatoria di piccole (<
2 cm) metastasi esclusivamente
monolaterali, è consigliabile effettuare
anche la dissezione linfonodale
controlaterale, cercando di risparmiare le
fibre postgangliari del simpatico lombare, per evitare la perdita dell’eiaculazione
in pazienti giovani con elevatissima probabilità di guarigione. E’ solitamente inutile
estendere
la
dissezione
retroperitoneale al di sopra dei vasi renali.
Nei casi con pT4 e nei casi in cui la
neoplasia é insorta su un testicolo ritenuto è d’obbligo lo svuotamento iliaco esterno e otturatorio omolaterale. La
linfectomia inguinale viene eseguita solo
in presenza di un fondato sospetto clinico e/o radiologico di metastasi in questa
sede. La linfoadenectomia può essere
considerata completa quando è
macroscopicamente radicale e il controllo linfografico mostra che tutti i linfonodi
francamente patologici o sospetti sono
stati asportati.
Dopo
un
intervento
di
linfoadenectomia retroperitoneale ben
eseguito, il rischio di ricadute avviene
solo in organi distanti, in particolare i
polmoni. Tale rischio è di circa il 10%
nei casi con linfonodi istologicamente negativi e del 25-35% in quelli con piccoli
(<2 cm) linfonodi positivi. Negli ultimi
anni alcuni Autori hanno proposto di
escludere
l’intervento
di
linfoadenectomia retroperitoneale nei pazienti allo stadio I, evitando così le pos-
CRIPTORCHIDISMO E TUMORI DEL TESTICOLO
sibili complicazioni della dissezione
linfonodale; attuando una “vigile attesa”,
che in realtà é di difficile attuazione in
quanto mantiene in eccessiva tensione
medici e pazienti3.
I tumori dello stroma specializzato
sono solitamente benigni, ma possono
dare metastasi nel 10% dei casi. Poiché
non esistono sicuri criteri istologici di malignità e per il fatto che queste neoplasie
sono poco responsive alla chemioterapia,
la linfadenectomia retroperitoneale é indicata in tutti i casi con stadiazione clinica positiva o dubbia per metastasi
linfonodali.
La linfoadenectomia nei seminomi
viene adottata solo per definire l’istologia
di metastasi non responsive alla
radioterapia (è possibile così scoprire un
tipo istologico differente da quello del
tumore primario capace di spiegare la
mancata risposta terapeutica). E’ praticamente abbandonata l'exeresi chirurgica
delle masse residue nelle forme avanzate
dopo chemioterapia.
In conclusione è pratica comune eseguire
una
linfoadenectomia
retroperitoneale in tutti i casi di tumore
testicolare eccetto il seminoma, o quando l’esame TC abbia evidenziato la presenza di voluminose masse linfonodali
mediastiniche o metastasi polmonari.
CHEMIOTERAPIA
Negli anni 80-90 l’introduzione nella
pratica clinica di nuovi farmaci e nuove
schemi terapeutici ha nettamente miglio-
rato la possibilità di controllare l’evoluzione clinica di tutti i tumori del testicolo
in fase avanzata. I farmaci singoli più efficaci nei tumori del testicolo e, in particolare, nei non-seminomi, sono: la
vinblastina, la bleomicina, il cisplatino,
l’etoposide (VP-16), l’actinomicina D, la
ciclofosfamide,
l’ifosfamide,
l’eutramicina 24,25,26.
Il trattamento farmacologico di scelta
oggi é costituito per tutti i tumori
germinali del testicolo dalla
polichemioterapia. Attualmente lo schema PEB (cisplatino, etoposide,
bleomicina) è ritenuto il trattamento
farmacologico di prima scelta per quasi
tutti i tumori del testicolo (seminomi e
non seminomi) che necessitano di
chemioterapia perchè la malattia è in fase
avanzata (oltre lo stadio IIB). Il trattamento è oggi consigliato per 4 cicli rispettando il più possibile la massima intensità di
dose; tale schema è in grado di produrre
remissioni complete nel 60-70% dei pazienti con non-seminoma. La PEB viene
utilizzata con successo anche in presenza di coriocarcinoma puro (tutti gli stadi,
una volta eseguita l’orchiectomia radicale)4,5. In oltre i due terzi dei casi che ottengono la regressione completa, lo stato
di remissione tende ad essere duraturo.
Dal momento che la maggior parte delle
ricadute avviene durante i primi dodici
mesi, è lecito affermare che se la remissione completa persiste dopo il secondo
anno dal termine del trattamento la possibilità di ottenere una vera guarigione è
in realtà molto elevata.
135
CAPITOLO 11
Se non si ottiene una risposta completa entro il terzo ciclo, le possibilità di guarigione con la stessa terapia sono nulle.
Non è invece necessaria una terapia di
mantenimento, nei casi rivalutati accuratamente, agli effetti di prolungare la remissione completa iniziale. Tuttavia é
bene ricordare che se l’intervento chirurgico post-chemioterapia mostra presenza
di malattia residua è opportuno prendere
in considerazione la somministrazione di
altri due cicli di chemioterapia 27.
RADIOTERAPIA
Il trattamento radiante delle neoplasie
del testicolo, esclusi i pazienti affetti da
seminoma puro, trova utile applicazione
a scopo palliativo soprattutto in presenza
di compressioni (es. mediastinica,
epidurale, a livello dell’ilo epatico o
dell’ilo renale) o di sindromi dolorose (es.
metastasi osse) o di metastasi cerebrali.
Il suo uso a scopo precauzionale, quale
alternativa alla linfoadenectomia
retroperitoneale al I° stadio, é oggi abbandonato6.
TERAPIA DEI SEMINOMI
Un capitolo a parte nella pianificazione terapeutica spetta ai seminomi (Tab.
6); questi sono tumori altamente sensibili
e tendono a manifestarsi in stadi precoci
per cui la radioterapia è il trattamento di
elezione. Solo in caso di malattia avanzata (stadio IIC e III) il trattamento di scelta
è rappresentato dalla chemioterapia men-
136
tre la radioterapia viene utilizzata con finalità di consolidamento nei casi in cui
si è ottenuta una regressione clinica incompleta oppure come terapia di salvataggio nei casi non responsivi alla
chemioterapia.
Il trattamento dei seminomi si differenzia perciò a seconda che la malattia
sia in fase di diffusione loco-regionale
(fondamentale la radioterapia) oppure in
fase avanzata (fondamentale la
chemioterapia)24,25.
Il ruolo chirurgico è limitato alla sola
definizione dell’istologia delle metastasi
non responsive alla radioterapia.
Tabella 6. Pianificazione terapeutica dei
seminomi.
Stadio I, IIA, IIB (malattia in fase locoregionale)
Dopo esecuzione della orchiectomia la
radioterapia ad alte dosi è il trattamento di
scelta.
- Stadio I: radioterapia precauzionale, campi
lomboaortico bilaterale e regione iliaca
omolaterale.
- Stadio IIA, IIB: radioterapia radicale, come
sopra. E’ stata abbandonata la radioterapia
precauzionale sul mediastino e sul collo.
- Stadio IIC: la chemioterapia è preferibile come
terapia di prima scelta perchè è praticamente
impossibile trattare adeguatamente con
chemioterapia pazienti estesamente irradiati per
la compromissione midollare.
Stadio IIC e III (malattia in fase avanzata)
La chemioterapia è il trattamento di prima scelta
(cisplatino, etoposide, bleomicina).
CRIPTORCHIDISMO E TUMORI DEL TESTICOLO
PROGNOSI e FOLLOW-UP
La prognosi di tutti i tumori del testicolo è nettamente migliorata negli ultimi
dieci anni; in rapporto ad una migliore
stadiazione e pianificazione terapeutica,
oggi è possibile guarire il 70-80% dei tumori del testicolo.
La sopravvivenza è strettamente dipendente dal tipo istologico della
neoplasia, dallo stadio, dall’adeguatezza
della terapia adottata, dalle dimensioni
delle metastasi e loro sede, e dalla presenza di marcatori biologici. La presenza dei biomarcatori rappresenta un fattore prognostico importante in quanto influenza la frequenza delle remissioni
complete e quindi la sopravvivenza; infatti valori normali di AFP e di B-HCG
corrispondono ad una remissione completa della malattia nel 90% dei casi; questo
valore scende al 40% se entrambi i
marcatori tumorali sono elevati. Inoltre,
valori elevati della LDH sono presenti nel
70% dei pazienti che presentano tumori
non resecabili.
La mancata negativizzazione dei
marcatori al termine della pianificazione
terapeutica (es. linfoadenectomia
retroperitoneale, polichemioterapia) fa ritenere che persistono residui occulti di
neoplasia. Inoltre, la sola positivizzazione
dei marcatori durante il “follow-up” pone
il sospetto di una malattia che sta
recidivando e che richiede ulteriori accertamenti.
La sopravvivenza nei tumori
seminomatosi (a dieci-20 anni vara dal
55 al 90% con una media del 72%) è direttamente in rapporto allo stadio della
neoplasia e all’adeguatezza della terapia
e non in rapporto alle dimensioni della
neoplasia primitiva.
In genere i tumori extragonadici hanno una prognosi più infausta rispetto a
quelli del testicolo (55-60%).
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interstitial cell tumor of the testicle: report of one
case observed 14 year. J Urol 74:628,1955
152
Indice analitico
A
Abbozzo testicolare (vanishing testis), 92
Actinomicina D, 135
Adult datrk, 146
Agenesia testicolare (blind ending), 36, 37,
92,102
AngioRM, 63
Anorchia, 99, 100
Atrofia testicolare, 36, 92, 124
Autotrapianto testicolare, 95
Autotrapianto testicolare "refluo", 95
Azoospermia, 118
B
Bassa statura, 55
Biopsia testicolare, 110
Bleomicina, 135
Blind ending, vedi agenesia testicolare
Brachi-clinodattilia, 56
C
Calcitonin gene related peptide, 29
Cambiamento di sesso, 78
Camera di Thoma-Zeiss, 117
Carcinoma embrionale, 109, 110, 125
Cardiopatie congenite, 55
Cataratta, 52
Cellule di Sertoli, 19
Cellule germinali, 17,145
Cellule di Leydig, 19
Chemioterapia, 129
Ciclofosfamide, 135
Cisplatino, 135
Color doppler, 62, 127
Cordoni seminiferi, 19
Cordoni sessuali primari, 18
Coriocarcinoma, 110, 135
Cresta genitale 17
Criptorchidismo,
classificazione, 124
complicanze, 38, 92,133
fertilità, 38
follow-up, 44, 136
incidenza, 35
neoplasie,
carcinoma embrionale, 109, 110, 125
coriocarcinoma, 110,
Gonadoblastoma, 125
da inclusi surrenalici, 124
non germinali, 125
seminoma, 38, 109
prognosi, 136
sopravvivenza, 137
D
Deferente, lesione del, 92
Deficit di 5α-reduttasi, 30
Degenerazione neoplastica, 38, 139
Depressione, 73
Differenziazione sessuale, 17
Diidrotestosterone, 22
Disgenesia gonadica, 39, 42
Displasia campomelica, 53
Dissociazione didimo-epididimaria, 64,100
DNA-blinding domain, 24
Dotti di Muller, 22, 27
E
Ecografia, 43, 62,127
Ectopia testicolare, 100
153
Eiaculato, 116
Embriogenesi del testicolo, 17
Enzima 5α-reduttasi, 22
Epicanto, 52
Epitelio celomatico 17
Ernia, 38
Etoposide, 135
Eutramicina, 135
F
Facies ipomimica, 56
Farmaci,
Bleomicina, 135
Ciclofosfamide, 135
Cisplatino, 135
Etoposide, 135
Eutramicina, 135
Gonadotropina corionica 25, 86
Vinblastina, 135
Fattore inibente la prolattina, 118
Femminilizzazione testicolare, 30
Fertilità, 38
G
Gene per il recettore per gli androgeni, 23
Ginecomastia, 58, 126
Gonadoblastoma, 125
Gonadorelina, 86
Gonadotropina corionica, 25, 86
Gonadotropina releasing hormone, 40,89
Gubernaculum testis, 26
H
Habitus eunucoide, 58
High mobility proteins, 20
Hormone bilding domain, 24, 29
I
Inibina, 116, 119
Io, disturbi dell', 76
Iperplasia, 110
Ipogonadismo-ipogonadotropo, 118
154
Ipospadia, 42, 53
L
Laparoscopia, 43, 61, 63, 65 92, 129
Leydigiomi 124
Legamento,
craniale, 26
rotondo, 27
Linfoadenectomia,
inguinale, 128
retroperitoneale, 137
M
Marcatori tumorali, 126
Masturbazione, 79
Meiosi, 114
Metastasi,
cerebrali, 136
osse, 136
Microcefalia, 52
Microchirurgia, 95
Micropene, 51, 53, 56
Migrazione testicolare,
trans-addominale, 26
trans-inguinale, 25, 28
Mutazioni, 51
N
Neoplasia testicolare, 108
da inclusi surrenalici, 124
germinale 38
di Leydig 110
misti 110
occulta, 130
non germinali, 125
seminoma 38, 109
Yolk sac tumor, 109
O
Obesità, 58
Oligospermia, 118
Omosessualità, 78
Orchidopessi, 27, 144, 145
complicanze,
lesione del deferente, 92
ostruzione dei vasi, 92
orchidopessi difficile, 93
orchidopessi in due tempi, 92
orchidopessi microvascolare,
reflua sec. Dòmini-Lima, 91
sec.Silber e Kelly, 91
orchidopessi "standard", 92
tecniche,
Torek, 91
Ombredanne, 91
Cabot e Nesbit, 91
Petri, 91
Orchiectomia, 131
Orchiepididimiti, 128
Orchioblastoma, 125
Ormone antimulleriano, 19
P
Pars infravaginalis, 63
Pervietà del dotto peritoneo-vaginale, 38
Polidattilia, 52
Prolattina, 118
Protesi testicolare, 97, 132
Prova di Vocabolario, 76
Pseudoermafroditismo,
femminile, 99
maschile, 29, 42
Pubertà 23
R
Radioterapia, 129
Recettore per gli androgeni, 23
Risonanza magnetica, 43, 64, 99
Ritardo,
di crescita intrauterino, 52
ritardo mentale, 55, 56
Rx dello scheletro, 129
S
Scafocefalia, 56
Scoliosi, 58
Seminoma, 38, 109
Sex-determining regionY, 20
Sindattilia, 52
Sindrome,
sindrome 49,XXXXY, 58
sindrome 49,XXXXY o di Fraccaro, 58
sindrome ATR-X, 53
sindrome da persistenza dei dotti
mulleriani, 27
sindrome del doppio maschio, 58
sindrome della marionetta che ride, 54
sindrome della "pelvi vuota", 30
sindrome delle donne senza pelo, 30
sindrome di Aarskog, 54, 55
sindrome di Angelman, 54
sindrome di Bardet-Biedl, 54
sindrome di Borjeson-ForssmannLehmann, 54
Sindrome di Down, 41
sindrome di Kabuki, 54, 55
sindrome di Kallmann 40
sindrome di Kennedy, 24
sindrome di Klinefelter, 41, 57
sindrome di Morris, 30
sindrome di Noonan 54
sindrome di Prader-Willy 40, 54
sindrome di Prune Belly, 41
sindrome di Reifenstein, 30
sindrome di Robinow, 56
sindrome di Rubinstein-Taybi, 56
sindrome di Schinzel-Giedion, 57
sindrome di Smith-Lemli-Opitz, 51
sindrome di Turner nel maschio, 55
sindromi polimalformative, 51
Sistemi computerizzati,
conta spermatica, 117
Spermatocitosi, 114
Spermatogenesi, 114
Stadiazione,
155
ecografica, 130
post-chirurgica,
Stati intersessuali, 124
Sterilità, 78
Suicidio, 73
Sviluppo sessuale, 38
T
TC 43
Terapia ormonale, 87, 140, 144
Terapia sequenziale, 87
Test,
del disegno della figura umana di
Goodenough, 76
intellettivo di Stanford-Binet, 76
Testicolo,
ectopico, 36
endoaddominale, 36, 92, 102
palpabile, 35, 62, 92
retrattile 35
trauma del, 124
Testosterone, 22, 43, 118
Tipizzazione, HLA 124
Tonaca albuginea, 19
156
Torsione,
del funicolo spermatico, 38
dell'idatide di Morgagni, 38
Travestitismo, 78
Trisomia,
trisomia13, 41
trisomia 18, 41
trisomia 21, 41
Tumori, vedi neoplasie 124
V
Vanishing testis 36, 102
Velocità,
curvilinea, 118
lineare, 118
media della traiettoria, 118
Venografia, 43
Videolaparoscopia, 100
Vinblastina, 135
Y
Yolk sac tumor, 109
Z
Zinc-finger, 24
157
158
PICCIN Editore, Padova
Finito di stampare nel mese di settembre 2001
per i tipi delle Arti Grafiche Editoriali Srl, Urbino
Redazione a cura del Dott. Paolo Signoretti
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