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SCOPERTA DEGLI HERPESVIRUS
PROPRIETA’ DEI VIRUS ERPETICI
•Dimensioni del virione 180 - 200nm
•Genoma 90 -145x106 basi
•DNA lineare, a doppia elica
VZV
CMV
HSV
1900
1910
1920
1930
1940
1950
HHV7
EBV
1960
1970
HHV6
1980
•Struttura icosaedrica provvista di envelope glipoproteico (i detergenti lo inattivano rapidamente)
HHV8
1990
2000
HERPESVIRUS UMANI
α-herpesvirus
– Crescita rapida in numerosi tessuti, con
distruzione delle cellule ospiti
β-herpesvirus
– Crescita lenta in un limitato numero di tipi
cellulari
γ-herpesvirus
– Crescita lenta
HERPESVIRUS UMANI
Alpha
herpesvirus
Beta
herpesvirus
Gamma
herpesvirus
Virus herpes simplex
type 1 (HSV-1)
Citomegalovirus
(CMV)
Virus di Epstein-Barr
(EBV)
Virus herpes simplex
tipo 2 (HSV-2)
Herpesvirus tipo 6
(HHV-6)
Herpesvirus tipo 8
(HHV-8)
Virus varicella-zoster
(VZV)
Herpesvirus tipo 7
(HHV-7)
immortalizzazione cellulare
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VIRUS ERPETICI
HERPESVIRUS UMANI
Crescente importanza clinica per:
– Aumento della popolazione di pazienti
immunodepressi
– Associazione degli herpesvirus (sia quelli di
vecchia che quelli di recente individuazione)
con malattie ad eziologia non nota
Riattivazione
Infezioni
nell’immunodepresso
HSV-1
Gengivostomatite,
Cheratocongiuntivite,
Herpes cutaneo, Herpes
genitale, Encefalite
Herpes labiale,
Cheratocongiuntivite,
Herpes cutaneo,
Encefalite
Gengivostomatite,
Cheratocongiuntivite,
Herpes cutaneo, Esofagite,
Polmonite, epatite
Neuroni
sensitivi
No
HSV-2
Herpes genitale, Herpes
cutaneo, Gengivostomatite,
Meningoencefalite, Herpes
neonatale
Herpes genitale,
Herpes cutaneo,
Meningite asettica
Herpes genitale, Herpes
cutaneo, Infezione
disseminata
Neuroni
sensitivi
Cancro cervice
uterina (?)
VZV
Varicella
Herpes zoster
Infezione disseminata
Gangli
nervosi
sensitivi
No
Virus
Infezione primaria
Sito di
latenza
Associazione
con tumori
CMV
Mononucleosi, Epatite,
Malattia congenita
?
Epatite, Retinite, Polmonite,
Encefalite, Colite, etc.
Monociti?
Neutrofili?
No
EBV
Mononucleosi, Epatite,
Encefalite
?
Sindromi linfoproliferative
(mono- e policlonali)
B linfociti
Linfoma di Burkitt,
linfoma SNC, altri
linfomi, carcinoma
nasofaringeo, etc
HHV-6
Roseola infantum, Febbre e
otite media, Encefalite
?
Polmonite?
Encefalite?
Linfociti
CD4?
Rari linfomi Bcellulari
HHV-7
Roseola infantum
?
?
Linfociti
CD4?
No
HHV-8
?
?
Sarcoma di Kaposi
?
Sarcoma di
Kaposi, M. di
Castleman,
Linfoma cavità
INFEZIONE PRIMARIA
FASE DI LATENZA
RIATTIVAZIONE (ricorrenze, recidive)
REINFEZIONE
Gengivostomatite erpetica
(primaria)
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Congiuntivite erpetica
Patereccio erpetico
Herpes gladiatorum
Eczema herpeticum
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Herpes labiale
ENCEFALITE ERPETICA
ENCEFALITE ERPETICA
ENCEFALITE ERPETICA
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Varicella
Varicella
Varicella
Polmonite da Varicella
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Polmonite da varicella
Herpes zoster
Herpes zoster
Mononucleosi infettiva
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Mononucleosi infettiva
Mononucleosi infettiva
Mononucleosi infettiva
INFEZIONE DA CMV
Nell’ospite immunocompetente
– In genere asintomatica
– Talora sindrome mononucleosica
Differenze con quella EBV:
Faringotonsillite e linfoadenopatia più rare
Monospot negativo
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Herpesvirus umano tipo 6
(HHV-6)
INFEZIONE DA CMV
Infezione in gravidanza
– Infezione intrauterina del feto nel 35-50% dei
casi, con esito in
Acquisizione stato immune anti-CMV senza
malattia max)
Malattia sintomatica alla nascita (circa 5%)
Segni tardivi di malattia (circa 5%)
1986: HBLV (human B lymphotropic virus)
Sottofamiglia β-herpesviridae Genere Roseolovirus
DNA ds, ∼160-170 kb
2 sottotipi (6A e 6B); identità 75-97%
Cellule bersaglio in vivo:
–
–
–
PBMC (soprattutto CD4)
Cellule neuronali
Ampio spettro di tipi cellulari
Recettore cellulare: CD46
Latenza: PBMC (CD4), cell. progenitrici midollo osseo
Epidemiologia HHV-6
Infezione primaria a 3-12 mesi
Adulti 95-100% sieropositivi (non
differenze sesso, razza, condizioni socioeconomiche)
Trasmissione mediante saliva
Nell’immunocompetente: HHV-6B (HHV6A virus orfano!)
Nell’immunocompromesso: HHV-6A e
HHV-6B
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Clinica dell’infezione da HHV-6
Altre manifestazioni dell’infezione
da HHV-6
FEBBRE INFANTILE (febbre senza rash)
Complicanze(rare): convulsioni, meningiti, encefaliti
Altre manifestazioni dell’infezione
da HHV-6
SINDROME MONONUCLEOSICA
– Forme lievi
– Linfocitosi non marcata con modesto numero
di linfociti atipici
EPATITE
ENCEFALITE (forme focali)
– Manifestazione più comune (solo il 9-17%
sviluppa rash!)
– In uno studio, su 1653 bambini < 2 anni che si
presentavano al pronto soccorso per febbre, ∼
10% aveva l’infezione primaria da HHV-6 (con
un picco del 20% a 6-8 mesi di età)
– La febbre si associa a irritabilità, otite, sintomi
respiratori lievi o diarrea, convulsioni
Malattie associate alla riattivazione
dell’HHV-6 nell’ospite immunocompetente
Sindrome della fatica cronica
Linfoadenite di Kikuchi
Alcune forme di linfomi
Sindrome di Sjogren
Sarcoidosi
Lupus eritematoso sistemico
Sclerosi multipla
Il ruolo eziologico dell’HHV-6 in queste malattie
non è provato
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HHV-6 e sclerosi multipla
Challoner (1995): DNA del gene codificante per
la proteina U41 di HHV-6 nel 78% di campioni di
cervello di pazienti con MS e nel 74% di cervelli
di controllo, ma colorazione per la proteina
positiva nell’80% dei cervelli di pazienti con MS
ed in nessuno dei cervelli di controllo
2 lavori successivi (Lancet, maggio 2003),
impiegando differenti approcci, non sono riusciti
a dimostrare antigeni di HHV-6 nel cervello di
pazienti con MS
Diagnosi infezione da HHV-6
DIAGNOSI DIRETTA
– Coltura (da PBMC)
– Identificazione ag nei tessuti
– Ibridizzazione “in situ”
– PCR (qualitativa e quantitativa)
Diagnosi infezione da HHV-6
SIEROLOGIA
– Test commerciali (ELISA) per il dosaggio
delle IgG anti-HHV-6
Non distinguono HHV-6A da HHV-6B
Cross-reazione con HHV-7
– Test per IgM anti-HHV-6 non affidabile
(sieroconversione IgG = infezione primaria)
Herpesvirus umano tipo 7
(HHV-7)
1990: isolato dai CD4 di un sogg. normale
Sottofamiglia β-herpesviridae
Genere Roseolovirus
DNA ds, ∼140-160 kb
Antigenicamente distinto da HHV-6 (anticorpi
cross-reattivi ma non cross-protettivi)
Cellule bersaglio in vivo:
- linfociti CD4
Recettore cellulare: CD4
Latenza: PBMC
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Epidemiologia HHV-7
Infezione primaria in età infantile, ma più
tardi rispetto all’HHV-6
A 5 anni quasi tutti sieropositivi
Trasmissione mediante saliva (forse
anche con il latte materno)
Manifestazioni cliniche
dell’infezione da HHV-7
ESANTEMA CRITICO
MANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE
(emiplegia, convulsioni, epilessia,
encefalite)
EPATITE
PITIRIASI ROSEA
PITIRIASI ROSEA
PITIRIASI ROSEA
- macula/patch
- rosso pallido
- bordi indistinti
- ad albero di Natale
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HHV-8
Prevalenza HHV-8
1994: sequenze simil-herpesvirus in tessuti di
KS di paziente con AIDS
DNA, ∼ 141 kb
Sottofamiglia γ-herpesviridae, genere
Rhadinovirus (simile a virus erpetici delle
scimmie tropicali)
Presente in saliva (max) e PBMC,
occasionalmente in plasma, liquido seminale,
secrezioni prostatiche, tamponi uretrali ed anali
Epidemiologia HHV-8
INCIDENZA
SK
Bassa
Intermedia
Alta
REGIONE
Nord-America
Nord-Europa
Estremo Oriente
Mediterraneo
Medio Oriente
Caraibi
Africa
PREVALENZA
HHV-8
0-5%
KS associato all’AIDS
82%
KS classico
94%
Soggetti HIV-positivi
– Omosessuali
30%
– Donne con STD 20%
– Emofilici
0%
– Tossicodipendenti
0%
Soggetti HIV-negativi
– Omosessuali
12%
– Eterosessuali STD 5%
– Donne con STD
8%
– Tossicodipendenti 0%
Donatori di sangue
– Gran Bretagna
3%
– Stati Uniti
0%
Controlli sani
– Grecia
12%
– Uganda
53%
Trasmissione HHV-8
Rapporti sessuali
– Dati epidemiologici
– Via di trasmissione non nota
– Max a rischio i rapporti orali-anali
Contatto stretto
– Probabilmente attraverso la saliva
– Max in Africa (prevalenza alta in bambini)
Parenterale
5-20%
– Scambio di siringhe
– Meno frequente che per HBV, HCV, HIV
Verticale/perinatale
– Poco frequente (in zone endemiche infezione dopo i 24 mesi)
50%
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Infezione primaria da HHV-8 nel
soggetto immunocompetente
84 bambini egiziani (1-4 anni) con febbre di
NDD ricoverati nel Dip. Pediatrico di emergenza
dell’Ospedale di Alessandria:
– Infezione primaria da HHV-8 in 6 bambini
– Età 24-36 mesi, periodo dic-gen
– In 5 di essi:
Febbre per 2-14 gg (>39°C in 4)
Rash maculopapulare cranio-caudale, durata 3-8 gg
Sintomi delle alte (in 5) e delle basse (in 2) vie respiratorie, di
lieve entità
Guarigione in tutti
Diagnosi infezione da HHV-8
SIEROLOGIA
– Ab contro ag latente (ORF-73)
– Ab contro antigeni litici
ORF-65 (proteina del capside)
K8.1 (glicoproteina associata alla membrana)
– IFA, ELISA, WB
– Inconvenienti:
Sieroprevalenza differente coi differenti ag
Mancanza di standardizzazione
Non disponibili in commercio
Diagnosi infezione da HHV-8
METODI DI IDENTIFICAZIONE DIRETTA
– Coltura: assenza di sistemi efficienti
– Dimostrazione Ag (immunoistochimica) o
DNA (ibridazione in situ) nei tessuti
– PCR su siero, plasma, PBMC, altri campioni
biologici
THE END
Diagnosi di KS extra-cutaneo
Possibile marker di progressione del KS
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Conseguenze dell’infezione da HHV-6 in
soggetti trapiantati senza anticorpi anti-HHV-6
Frequenza di riattivazione HHV-6
dopo trapianto
Molto precoce dopo il trapianto (1 mese)
(CMV 2 mesi)
Midollo osseo
38-60%
Rene
38-55%
Fegato
28-31%
Cuore
??
Cuore-polmoni
??
HHV-6 nei trapiantati di midollo
osseo
Variante 6B (max)
Ritardo o assenza di attecchimento del trapianto
Polmonite interstiziale “idiopatica”
Encefalite
Rash simile all’infezione primaria
Febbre
GVHD
Nessuna patologia
HHV-6 nei trapiantati di organi
solidi
↑ infezioni opportunistiche e malattia da
CMV
Rigetto (rene, fegato)
Encefalopatia-encefalite
Mielosoppressione (fegato)
Nessuna patologia
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HHV-6 e HIV
Numerose interazioni in vitro
(induzione/soppressione)
In vivo:
HHV-7 nei trapiantati
Riattivazione frequente e precoce
Ruolo patogeno ancora sconosciuto
– non c’è nessuna evidenza che l’HHV-6
provochi infezioni opportunistiche in pazienti
HIV-positivi
– Non c’è nessuna evidenza che l’HHV-6
acceleri la progressione dell’infezione da HIV
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Efficacia degli anti-virali nelle
infezioni da HHV-6 e HHV-7
Sensibilità in vitro molto simile a quella del
CMV
Foscarnet, cidofovir > ganciclovir > acyclovir
Solo segnalazioni di casi isolati trattati in
vivo
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Zoster
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