La terapia antialdosteronica nello scompenso cardiaco non grave

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Recenti Prog Med 2010; 101: 402-405
La terapia antialdosteronica nello scompenso cardiaco non grave:
dall’AREA IN-CHF all’EMPHASIS-HF
Alessandro Boccanelli
Riassunto. L’efficacia clinica dell’inibizione dell’aldosterone
nello scompenso cardiaco cronico è stata posta in evidenza
da due grandi trial clinici, il RALES e l’EPHESUS, che hanno dimostrato una riduzione della mortalità con l’uso di farmaci
antialdosteronici in pazienti con scompenso cardiaco grave
e postinfartuale. Lo studio ecocardiografico AREA IN-CHF ha
avuto il merito di valutare, per la prima volta, l’efficacia della terapia antialdosteronica in pazienti con scompenso cardiaco lieve-moderato (classe NYHA II). Il razionale fisiopatologico dello studio AREA IN-CHF e i risultati ottenuti costituiscono la base concettuale del disegno dello studio di sopravvivenza EMPHASIS-HF, condotto su un’analoga popolazione di pazienti. Il 27 maggio 2010 è stata annunciata l’interruzione anticipata dell’arruolamento dei pazienti nello
studio EMPHASIS-HF che si sarebbe dovuto concludere a
ottobre 2011. L’interruzione dello studio è legata all’eccesso
di beneficio, in termini di riduzione del rischio di morte cardiovascolare o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca,
ottenuto con l’aggiunta dell’antialdosteronico.
Summary. Antialdosteronic therapy in mild chronic heart failure: from AREA IN-CHF to EMPHASIS-HF.
Parole chiave. Antialdosteronici, scompenso cardiaco.
Key words. Aldosterone receptor blockers, heart failure.
Lo scompenso cardiaco è il risultato di una catena di eventi che origina da un “insulto” miocardico (ischemico, infiammatorio, da sovraccarico, ecc.).
Il danno iniziale evolve e innesca un processo di attivazione neuroormonale che, a sua volta, induce la
deposizione di tessuto fibrotico riparatore.
L’aldosterone svolge un ruolo fondamentale nella fisiopatologia dello scompenso cardiaco cronico1,2
ed, in effetti, gli stessi recettori per i mineralcorticoidi risultano essere “sovra-espressi” nel miocardio scompensato3,4, fatto che amplifica l’attività
pro-fibrotica dell’ormone. La persistenza e la progressione della fibrosi si traducono in processi di
“rimodellamento” che modificano drasticamente la
geometria cardiaca, compromettendo la funzionalità d’organo5.
Nonostante l’introduzione in terapia degli
ACE-I6,7, dei β-bloccanti8 e degli ARB9, non si è
riusciti a controllare in modo completo l’attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone
(SRAA), né a modulare la sintesi dell’aldosterone,
braccio effettore del sistema. In un numero rilevante di pazienti, infatti, il blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone determina inizialmente una riduzione dei livelli di aldosterone che,
dopo alcuni mesi di terapia, tendono però a risalire nuovamente fino a superare, in molti casi, i valori pre-trattamento. Questo fenomeno conosciuto
come “escape” dell’aldosterone è dovuto al fatto
che l’organismo attiva stimoli alternativi che inducono comunque alla produzione dell’ormone9,10.
L’efficacia clinica dell’inibizione recettoriale dell’aldosterone è stata dimostrata da due grandi trial
clinici di sopravvivenza: il RALES e l’EPHESUS11,12.
The clinical efficacy of aldosterone inhibition in heart failure
was proved in two important clinical trials, RALES and EPHESUS, which demonstrated a reduction in mortality with aldosterone receptor blocker therapy in patients with severe
and post-MI heart failure. The echocardiographic study AREA
IN-CHF evaluated, for the first time, the effectiveness of aldosterone receptor blocker therapy in patients with mild to
moderate heart failure (NYHA class II). The AREA IN-CHF rationale and results can be considered the pathophysiological
background of the survival study EMPHASIS-HF conducted
in a similar population of patients. On May 27, 2010 it was announced the earlier discontinuation of the recruitment to the
EMPHASIS-HF that had an estimated end date around October 2011. Discontinuation is related to the excess of benefit
in reducing risk of cardiovascular death or hospitalization for
heart failure, obtained by antialdosteronic therapy.
Lo studio RALES (tabella 1) ha dimostrato che,
in pazienti con scompenso cardiaco grave (NYHA
III e IV), l’antialdosteronico riduce del 30% la mortalità sia per progressione dello scompenso sia per
morte improvvisa e del 35% l’ospedalizzazione per
peggioramento dello scompenso. Lo studio EPHESUS (tabella 2) ha confermato i risultati ottenuti
nel precedente trial, anche in pazienti con scompenso cardiaco postinfartuale. Lo studio RALES
ha arruolato pazienti con una pesante sintomatologia da ipervolemia e in cui i β-bloccanti venivano scarsamente utilizzati. I pazienti dello studio
EPHESUS, d’altra parte, avevano sofferto un infarto miocardico acuto, complicato da disfunzione
ventricolare sinistra e scompenso cardiaco.
Dipartimento per le Malattie dell’Apparato Cardiovascolare, Azienda Ospedaliera San Giovanni-Addolorata, Roma.
Pervenuto il 28 luglio 2010.
A. Boccanelli: La terapia antialdosteronica nello scompenso cardiaco non grave: dall’AREA IN-CHF all’EMPHASIS-HF
Tabella 1. Studio RALES.
Tabella 3. Studio AREA IN-CHF.
Disegno dello studio
Multicentrico, randomizzato, doppio cieco, controllato vs placebo a
gruppi paralleli
Disegno dello studio
Multicentrico, randomizzato, doppio cieco, controllato vs placebo a
gruppi paralleli
N° pazienti
1663
N° pazienti
500
Patologia
Scompenso cardiaco grave (NYHA
III e IV)
Patologia
Scompenso cardiaco lieve (NYHA II)
Farmaco
Farmaco
Terapia ottimale per lo scompenso
+ spironolattone 50 mg o placebo
Terapia ottimale per lo scompenso
+ canrenone 50 mg o placebo
Durata del trattamento 24 mesi
End point
Durata del trattamento 12 mesi
End point
Mortalità per ogni causa
Mortalità o ospedalizzazione per
cause cardiovascolari
Rimodellamento ventricolare sinistro,
FE, classe NYHA, BNP, morte e ospedalizzazione per cause cardiovascolari
Tabella 2. Studio EPHESUS.
Tabella 4. Studio EMPHASIS-HF.
Disegno dello studio
Multicentrico, randomizzato, doppio cieco, controllato vs placebo a
gruppi paralleli
Disegno dello studio
Multicentrico, randomizzato, doppio cieco, controllato vs placebo a
gruppi paralleli
N° pazienti
6642
N° pazienti
3100
Patologia
Insufficienza cardiaca post infarto
Patologia
Scompenso cardiaco lieve (NYHA II)
Farmaco
Terapia ottimale per lo scompenso
+ eplerenone 50 mg o placebo
Farmaco
Terapia ottimale per lo scompenso
+ eplerenone 50 mg o placebo
Durata del trattamento 16 mesi
End point
Mortalità per ogni causa
Mortalità o prima ospedalizzazione
per cause cardiovascolari
Tuttavia, anche i pazienti con disfunzione ventricolare sinistra asintomatica o paucisintomatica
possono andare incontro a destabilizzazione clinica per peggioramento dello scompenso e, fatto
ancor più grave, sono ad alto rischio di mortalità
cardiovascolare per “morte improvvisa”13. Per
queste ragioni si è quindi cercato di verificare se
gli antialdosteronici fossero in grado di produrre
benefici anche in pazienti con scompenso cardiaco lieve.
Lo studio AREA IN-CHF, condotto in Italia, ha
avuto il merito di valutare per la prima volta l’efficacia della terapia antialdosteronica in pazienti
con scompenso cardiaco in classe NYHA II14.
Si è trattato di uno studio ecocardiografico,
orientato sugli aspetti fisiopatologici, condotto in
500 pazienti tutti in terapia standard per lo
scompenso. A circa metà di questi pazienti è stato aggiunto il canrenone per valutarne l’efficacia
sull’emodinamica e sul rimodellamento ventricolare e sull’attività neuro-ormonale attraverso
l’analisi di marker bioumorali come il BNP (tabella 3). Il canrenone è stato somministrato alla
dose iniziale di 25 mg/die per le prime 4 settimane, raddoppiando la dose a 50 mg/die nei successivi 11 mesi.
Durata del trattamento Raggiungimento dell’end point primario in 813 pazienti
End point
Morte cardiovascolare o prima ospedalizzazione per scompenso
Nei pazienti trattati con canrenone si è rilevato
un miglioramento dei parametri ecocardiografici sia
in termini di funzione diastolica ventricolare sinistra
che di riduzione della massa ventricolare sinistra,
indice di effetto antirimodellamento sul miocardio.
È noto che la riduzione della massa, in particolare,
influenza positivamente la prognosi, limitando la
comparsa di aritmie potenzialmente maligne e di
morte improvvisa e migliorando la meccanica sistolica e diastolica del ventricolo sinistro15. Il canrenone ha inoltre favorito un miglioramento dell’emodinamica complessiva con aumento della frazione di
eiezione e, sul versante sintomatologico, un passaggio alla classe NYHA I in un significativo gruppo di
pazienti. Il canrenone ha infine determinato una
drastica diminuzione del BNP15, fattore prognostico
favorevole per la riduzione della mortalità16.
L’originalità dello studio AREA IN-CHF risiede
proprio nell’aver evidenziato che i benefici della
terapia antialdosteronica non sono limitati alle fasce più gravi di pazienti, ma si esprimono anche
in fase precoce, dando quindi al clinico l’opportunità di intervenire sulla storia naturale della malattia modificando favorevolmente la prognosi del
paziente scompensato. Il razionale fisiopatologico
dell’AREA IN-CHF ed i risultati ottenuti spiegano
il disegno dello studio EMPHASIS-HF.
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Estratto da Recenti Progressi in Medicina, 101 (10), ottobre 2010
L’EMPHASIS-HF è uno studio di sopravvivenza, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a
gruppi paralleli, originariamente previsto su circa
3000 pazienti affetti da scompenso cardiaco ad eziologia ischemica e non, in classe NYHA II (tabella 4).
I pazienti inclusi hanno un’età superiore a 55
anni, frazione di eiezione ≤40%, trattati al meglio
della terapia per lo scompenso (ACE-I/ARB, β-bloccante, diuretico in presenza di sovraccarico di liquidi) a cui è stato aggiunto l’antialdosteronico
eplerenone 25 mg/die, titolato a 50 mg/die dopo 4
settimane, o placebo17.
L’eplerenone non è in commercio in Italia. È un
derivato sintetico del canrenone da cui non differisce significativamente per struttura e profilo farmacologico (figura 1).
valutare l’impatto della terapia sulla sopravvivenza, fornisce il razionale fisiopatologico della
riduzione di mortalità osservata nello studio EMPHASIS-HF. Questo, a sua volta, rafforza con significativa evidenza il vantaggio di anticipare in
classe NYHA II l’utilizzo dell’antialdosteronico
per migliorare la prognosi, prevenire la progressione della disfunzione ventricolare e aumentare
la sopravvivenza.
È auspicabile che in futuro, alla luce di queste evidenze cliniche, l’utilizzo della terapia antialdosteronica, già suggerito dalle Linee-Guida
negli stadi avanzati dello scompenso, venga esteso alle fasi di minore gravità.
Bibliografia
A
B
Figura 1. Struttura chimica di A) eplerenone; B) canrenone.
In data 27 maggio 2010 è stata annunciata
l’interruzione anticipata dell’arruolamento dei
pazienti nello studio EMPHASIS-HF, che si sarebbe dovuto concludere ad ottobre 2011, su raccomandazione dell’Executive Steering Committee
(ESC). L’analisi ad interim, condotta dal Data Safety Monitoring Committee, ha infatti mostrato
che i pazienti trattati con l’antialdosteronico riportavano una significativa riduzione del rischio
di morte cardiovascolare o di ospedalizzazione per
insufficienza cardiaca, rispetto a quelli trattati
con placebo. L’interruzione anticipata dello studio EMPHASIS-HF è legata quindi all’eccesso di
beneficio ottenuto con l’aggiunta dell’antialdosteronico. Non sarebbe stato etico arruolare ancora
pazienti da trattare con placebo, e quindi doverli
privare della terapia con antagonisti recettoriali
dell’aldosterone. Ciò era già successo con lo studio RALES, interrotto dopo 12 mesi dall’inizio
dell’arruolamento.
A conferma dell’efficacia della terapia antialdosteronica, è stato anche comunicato che si sta lavorando per modificare il protocollo, in modo che
tutti i pazienti consenzienti possano iniziare o proseguire il trattamento con l’antialdosteronico in
un’estensione in aperto dello studio.
Il tipo di paziente arruolato nello studio EMPHASIS-HF è lo stesso coinvolto nello studio
AREA IN-CHF: i due studi si possono considerare complementari, in quanto quest’ultimo, sebbene non abbia un campione di numerosità tale da
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Indirizzo per la corrispondenza:
Dott. Alessandro Boccanelli
Azienda Ospedaliera San Giovanni-Addolorata
Dipartimento per le Malattie dell’Apparato Cardiovascolare
Via dell’Amba Aradam, 9
00184 Roma
15. Boccanelli A, Mureddu GF, Cacciatore G, et al. Antiremodelling effect of canrenone in patients with mild
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