Presentazione di PowerPoint

PAOLO BENUSSI
“ Un ritorno al futuro: digitale e
scompenso cardiaco ”
Nel 1542 il monaco tedesco Fuchsius
utilizza per la prima volta il termine
“digitale”
Birmingham,
July 1, 1785
Digitalis purpurea
Digitalis lanata
Farmacocinetica
• Assorbimento gastrointestinale: 1 – 3 ore (inattivata da colonie
batteriche).
• Fase di distribuzione: 6 – 8 ore.
• Quota metabolizzata: 16% (il resto eliminato con le urine).
• Emivita: 36 – 48 ore con normale funzione renale (in pazienti
anurici 3,5 – 5 giorni).
• Non eliminata da plasmaferesi, dialisi peritoneale, BP
cardiopolmonare
• Con dosaggio abituale (e funz. renale normale) il livello
plasmatico terapeutico viene raggiunto mediamente in 7 giorni.
Meccanismo d’azione
• Inibizione diretta della sodio-potassio ATPasi di membrana
(“pompa del sodio”).
• Incremento della concentrazione intracellulare di ioni Ca++
disponibili per le proteine contrattili.
• Aumento della forza di contrazione.
Nel cuore sano
L’aumento dello stato contrattile non comporta aumento
della gittata cardiaca per adattamento del pre-carico, del
post-carico e della frequenza cardiaca.
Nel cuore insufficiente
Aumentano (a ritmo sinusale):
FRAZIONE DI EIEZIONE, GITTATA SISTOLICA
Diminuiscono (a riposo e durante sforzo): RESISTENZE POLMONARI
“Effetto inotropo positivo”
1. E’ piu’ evidente nei soggetti con funzione miocardica
maggiormente compromessa.
2. L’aumento del consumo di ossigeno viene bilanciato dalla
riduzione dei volumi ventricolari e dello stress parietale
(l. di Lapalace).
3.
Nei soggetti con insufficienza cardiaca normalizzata
mediante diuretici e vasodilatatori, la somministrazione
di digitale e.v. non determina ulteriori miglioramenti
significativi in termini di FE, GC, PAP.
4.
Gli effetti emodinamici si mantengono costanti nel tempo.
Effetti Elettrofisiologici
• In dosi terapeutiche:
– Prevalente attività parasimpaticomimetica sul miocardio atriale.
– Rallentamento della conduzione ed allungamento del periodo
refrattario del nodo a/v (non sulle fibre del sistema di Purkinje).
– Aumento di velocità della fase 0 e < durata fasi 2 e 3.
• Sebbene il sovradosaggio terapeutico possa scatenare
aritmie letali (aumento della depolarizzazione diastolica
e comparsa di potenziali oscillatori), dosaggi terapeutici
non sembrano aumentare l’incidenza di aritmie in assenza
di ischemia.
NEJM 1988; 259: 539
Alicandri C, Fariello R, Boni E, Zaninelli A, Castellano M, Beschi M, Agabiti
Rosei E, Muiesan G.
Captopril versus digoxin in mild-moderate chronic heart failure: a
crossover study.
J Cardiovasc Pharmacol. 1987;9 Suppl 2:S61-7.
_______________________
Gheorghiade M, Hall V, Lakier JB, Goldstein S.
Comparative hemodynamic and neurohormonal effects of intravenous
captopril and digoxin and their combinations in patients with severe
heart failure.
J Am Coll Cardiol. 1989 Jan;13(1):134-42.
Effetti neuro-ormonali
1. Inibizione dell’attività simpatica (indipendente dagli adattamenti
emodinamici).
1. Incremento del tono vagale.
2. Miglioramento dell’attività baro-recettoriale.
3. Riduzione della norepinefrina, della renina e dell’aldosterone
(presente già a bassi livelli ematici ed indipendente dall’effetto
inotropo).
4. Riduzione della fibrosi perivascolare mediante un meccanismo
anti-aldosteronico.
PROVED:
Digit. e diur. / diuretico.
RADIANCE:
Digit., diuretico e ace /
diuretico e ace.
Risultati:
•
Riduzione delle ospedalizzazioni per
aggravamento dello scompenso.
•
Miglioramento della FE, della capacità di
esercizio e della qualità di vita.
Analisi post hoc:
1.
Riduzione dei costi sociali.
PROVED
2.
Efficacia della terapia a livelli plasmatici
più bassi.
J Am Coll Cardiol, 1993; 22:955-962
RADIANCE
N Engl J Med 1993; 329:1819-1820,
Dec 9, 1993.
DIG (Digitalis Investigation Group)
N Engl J Med 1997; 336:525-33
• 7788 pz in II-III NYHA, FE < 45%, a ritmo sin. ed in
trattamento con diuretici ed ace-inibitori.
• FU medio: 37 mesi.
• Riduzione non significativa della mortalità globale.
• Riduzione del numero di ricoveri: -13% (p<0.001).
• Per aggravamento dello sc. -28% (p<0.001)
• Nei casi in NYHA III-IV, riduzione della mortalità: -12%
p<0.06%.
• Lieve incremento della m.improvvisa e per IMA.
La FDA approva l’uso della digitale nel trattamento
dello scompenso cardiaco congestizio cronico.
Eichhorn EJ, Gheorghiade M
N Engl J Med . 2002; 347: 1394
Pharmacological therapy of heart failure due
to Left Ventricular Systolic Dysfunction
For Survival/Morbidity
mandatory therapy
NYHA I
Cont. ACE-inhibitor/ARB if ACEinhibitor intolerant, continue
aldosterone antagonist if post-MI
add beta-blocker if post-MI
For Symptoms
reduce / stop diuretic
NYHA II
ACE-inhibitor as first-line treatment/ARB
if ACE-inhibitor intolerant add betablocker and aldosterone antagonist if
post MI
+/- diuretic depending on
fluid retention
NYHA III
ACE-inhibitor plus ARB or ARB alone
if ACE intolerant beta-blocker
add aldosterone antagonist
+ diuretics + digitalis
If still symptomatic
NYHA IV
Continue ACE-inhibitor/ARB
beta-blocker
Aldosterone antagonist
+diuretics + digitalis
+ consider temporary
inotropic support
Revisione degli schemi posologici
Indicazioni alla terapia digitalica.
1.
La digitale è indicata nei pz con SC e ridotta funzione sistolica, anche a ritmo
sinusale, se sintomatici e con manifestazioni cliniche, nonostante la terapia con aceinibitori e beta-bloccanti.
2.
La digitale risulta particolarmente efficace nei pazienti fortemente sintomatici, con FE
minore del 25% e cardiomegalia all’Rx torace.
Nei pazienti con scompenso diastolico la digitale può venir utilizzata nel caso di FA
ad elevata risposta ventricolare e/o in presenza di grave sintomatologia che non trae
beneficio dall’ottimizzazione della terapia convenzionale.
1.
La digitale è indicata nei pazienti in FA ad elevata risposta ventricolare, associata o
meno a scompenso cardiaco.
2.
Indipendentemente dalle indicazioni, dovrebbero venir sempre utilizzati bassi dosaggi
(0,125 mg/die).
3.
La digitale va utilizzata con estrema cautela nei soggetti molto anziani, in presenza di
alterazioni avanzate della eccito-conduzione, nelle sindroni coronariche acute e
nell’insufficienza renale.
Nella cardiopatia ischemica
• L’ischemia miocardica determina inibizione della pompa
Na.
• Conseguente maggior sensibilità all’effetto aritmogeno
della digitale anche a basse SDC.
• Da non utilizzare nelle ACS (può indurre aggravamento
dell’ischemia).
Nella donna
– Rappresentano più del 50% dei pazienti con SC.
– Maggiore incidenza di mortalità (DIG).
– Nei casi di FE molto bassa e NYHA III-IV (sempre in
associazione alla terapia standard) è raccomandabile
utilizzare dosaggi molto bassi.
Negli anziani
•
•
•
•
Ridotta massa magra (scarso volume di distribuzione)
Ridotta funzionalità renale.
La diagnosi di tossicità può essere difficile.
Non dimostrati benefici in caso di SC diastolico salvo se in
FA ad elevata risposta ventricolare.
Nello scompenso cardiaco acuto da disfunzione
sistolica
– Può essere utile per via e.v.
– Determina incremento della gittata, miglioramento del
profilo neuroormonale e riduzione della PAP non
necessariamente correlato con un miglioramento dei
sintomi.
– La rapida infusione e.v. può aggravare il quadro per
effetto precoce di vasocostrizione
Scompenso cardiaco destro
nel cuore polmonare cronico
• Aumenta la gittata
• Riduce la concentrazione di norepinefrina
Necessitano ulteriori dati
Precauzioni particolari
• Alterazioni avanzate della eccito-conduzione in assenza di
elettrostimolazione (blocco seno atriale - BAV II)
• Sindrome di WPW
• CM ipertofica, CM restrittiva, Amiloidosi
• Alterazioni della funzione tiroidea.
• Preferibile sospenderla alcuni giorni prima di una CVEL.
Interazioni farmacologiche
• Modificano:
–
–
–
–
Assorbimento
Clearance
Volume di distribuzione
Potenziamento degli effetti tossici
• Particolare attenzione a:
–
–
–
–
Chinidina
Verapamil
Amiodarone
Diuretici (l’ipokaliemia è la principale causa di tossicità da digitale)
Intossicazione digitalica
• Attualmente rappresenta < 1% dei casi trattati
(sovradosaggio, intossicazione, overdose).
• E’ caratterizzata da aritmie, disturbi GE e del SNC.
• E’ maggiormente correlata a:
–
–
–
–
ipokaliemia
insufficienza renale
ischemia
amiloidosi
• Nei casi più gravi, va trattata con anticorpi specifici con
buoni risultati.
CONCLUSIONI
1.
GLI EFFETTI NEUROUMORALI DELLLA DIGITALE SEMBRANO
RAPPRESENTARE OGGI LA PIU’ PROMETTENTE (ED EFFICACE) AZIONE
DEL FARMACO NELLA TERAPIA DELLO SCOMPENSO CONGESTIZIO
CRONICO.
2
SEBBENE I RISUTATI MIGLIORI DELL’USO DELLA DIGITALE SI
OTTENGANO NEGLI STADI PIU’AVANZATI DELLO SCOMPENSO, I DATI
DEI PIU’ RECENTI TRIALS INDICHEREBBERO UNA CERTA EFFICACIA DEL
FARMACO ANCHE NEI SOGGETTI A RITMO SINUSALE E NELLE FASI
MENO AVANZATE DELLA MALATTIA.
3
SI OTTENGONO RISULTATI EFFICACI SOPRATUTTO CON DOSI BASSE.
4
LA DIGITALE NON VA UTILIZZATA NELL’INFARTO MIOCARDICO ACUTO
E NELLO SCOMPENSO CARDIACO DELLA CARDIOPATIA POST
INFARTUALE DEVE VENIR UTILIZZATA CON ESTEREMA CAUTELA.
“After all, in spite of opinion,
prejudice or error, time will
fix the real value upon this
discovery.”
Sir William Withering,
Fibrillazione atriale: controllo della frequenza
PRO:
mono somministrazione, buona tollerabilità, costi
molto bassi, agevole controllo di sospetto
sovradosaggio.
CONTRO: non soddisfacenti risultati nei casi di SC avanzato
con particolare incremento dell’attività simpatica o in
associazione con infusione di inotropi.
– Nei soggetti con disfunzione sistolica, l’associazione più
vantaggiosa risulta la combinazione di digitale e betabloccanti.
– Nei soggetti con disfunzione prevalentemente diastolica
sembrano dare risultati migliori il diltiazem o il verapamil.
Controllo del ritmo
• Non efficace nel ripristino del RS.
• Nella FAP è in grado di ridurre la frequenza degli episodi e
di migliorarne la tolleranza.
• Non va utilizzata nelle tachicardie atriali a genesi
multifocale.