Immunodeficienze
Quando il sistema immunitario non è in grado di assolvere alle sue normali funzioni abbiamo dei
quadri patologici noti come immunodeficienze. Si classificano in primitive e secondarie. Le
primmitive sono causate da mutazioni a carico di geni che controllano il sistema immunitario, le
secondarie sono la conseguenza di altre malattie o insorgono per effetto di fattori ambientali o
farmacologici.
Immunodeficienze primitive a carico dei linfociti B
Agammaglobulinemia congenita legata al sesso (di Bruton)
E' caratterizzata dall'assenza di Ig nel siero. È causata da una mutazione di un gene del cromosoma
X che codifica per una tirosin-chinasi fondamentale per la maturazione dei linfociti B, infatti nei
soggetti affetti si hanno solo linfociti pre-B. I pazienti vanno incontro a frequenti ricadute di
malattie infettive.
Immunodeficienza variabile comune
Gruppo di manifestazioni cliniche ad eziologia non ancora nota; si evidenzia un numero normale di
linfociti B ma una ridotta presenza di anticorpi nel siero. I linfociti B non sono in grado di
differenziare in plasmacellule e secernere immunoglobuline, con conseguente aumentata
suscettibilità alle infezioni. Si accumulano nei tessuti linfoidi causando splenomegalia e
linfoadenomegalia.
Deficit selettivo delle sottoclassi delle IgG
Cause ancora sconosciute. Si sospetta un'alterata differenziazione dei linfociti B o un difetto dei
geni della catena pesante o dello scambio isotipico. Risulta in una suscettibilità alle infezioni
polmonari recidivanti.
Deficit selettivo di IgA
è l'immunodeficit anticorpale più comune. La patogenesi riguarda un difetto nella differenziazione
terminale in plasmacellule IgA-secernenti, dovuto ad un'alterata cooperazione fra cellule T e B o ad
un difetto intrinseco del linfocita B. La maggior parte dei pazienti è asintomatico, tuttavia alcuni
presentano un'aumentata incidenza di infezioni a carico dell'apparato respiratorio e gastrointestinale.
Ipogammaglobulinemia con iperIgM
È caratterizzata da elevati livelli sierici di IgM e da ridotta concentrazione di IgE,IgA,IgG. I
pazienti risultano molto suscettibili a infezioni da batteri extracellulari. È causata principalmente da
una mutazione di un gene sul cromosoma X che codifica per il ligando di CD40 (CD154 o
CD40L). Questa molecola, presente sui linfociti T, ha il compito di attivare i linfociti B e
promuoverne lo switch isotipico da IgM verso le gammaglobuline. Inoltre lo stesso meccanismo è
alla base dell'attivazione dei macrofagi mediata da linfociti T (che avviene sempre tramite
interazione CD40-CD40L). Varianti di questa malattia sono causate da mutazioni di altri geni: il
gene che codifica per CD40 e il gene NEMO. Quest'ultima variante è associata alla displasia
ipoidrotica ectodermia con immunodeficit, che prevede assenza di ghiandole sudoripare ed anomali
nello sviluppo dei capelli e dei denti.
Immunodeficienze primitive a carico dei linfociti T
Ipoplasia timica congenita (sindrome di Di George)
Malattia congenita che si caratterizza per l'assenza del timo e delle paratiroidi. È dovuta
all'intervento di una noxa patogena nelle prime settimane dell'embriogenesi, infatti è spesso
associata ad alterazioni cardiovascolari e ad atresia esofagea.
I pazienti sono molto suscettibili a infezioni da tutti i tipi di microrganismi. I linfociti T non
possono maturare e il livello di Ig è basso perchè manca la stimolazione delle cellule T.
Immunodeficit con timoma
Si osserva una drastica riduzione di linfociti B circolanti e di anticorpi; i linfociti T sono in numero
normale ma risultano funzionalmente alterati. I pazienti sono soggetti a frequenti infezioni a carico
delle vie respiratorie e presentano trombocitopenia, anemia e leucopenia con caratteristica
eosinofilia.
Deficit combinati dei linfociti T e B
Immunodeficienza combinata grave (SCID)
È un gruppo di patologie caratterizzate da una grave insufficienza dell'immunità umorale e cellulomediata. Sono malattie dell'infanzia in quanto il deficit immunologico è così grave che il paziente
muore entro il primo anno di vita. Esistono varie forme di SCID:
• SCID con ipoplasia emopoietica generalizzata. Forma più grave in assoluto, assieme al
deficit di linfociti si associa l'agranulocitosi. Manca quindi sia l'immunità innata che quella
specifica: il paziente muore entro pochi giorni dalla nascita. La probabile causa è un difetto
differenziativo della cellula staminale totipotente.
• SCID con mancato sviluppo della cellula staminale linfoide. Mancano completamente i
linfociti B e T a causa di difetti della cellula staminale linfoide.
• SCID con linfociti B normali. Il deficit riguarda l'assenza di linfociti T, che determina però
una mancata stimolazione dei linfociti B.
• SCID con deficit di MHC di classe I o II. Detta anche sindrome del linfocita nudo, si
sospetta sia causata da mutazioni in geni che attivano l'espressione dei geni MHC in quanto
il locus MHC sul cromosoma 6 è intatto. Ha carattere autosomico recessivo. L'espressione di
MHC di II classe è ridotta se non assente, sulle DC, sui macrofagi, nelt timo e sui linfociti B.
Si ha quindi un grave deficit a livello dell'immunità cellulare per la mancata maturazione dei
CD4 e di riflesso anche su quella umorale.
• SCID a trasmissione ereditaria eterocromosomica. È legata al cromosoma X ed è la più
comune. È di tipo olandrico diaginico, poiché nelle donne è sempre lyonizzato (inattivato) il
cromosoma mutato. Il gene responsabile della malattia è quello che codifica per la catena
gamma comune del recettore di parecchie interleuchine. La conseguenza di questo difetto è
il blocco maturativo dei linfociti T e NK e di riflesso l'inefficacia dell'immunità anticorpale,
nonostante i linfociti B siano normali.
• SCID con deficit di adenosina deaminasi. Malattia autosomica recessiva, viene
diagosticata col dosaggio dell'enzima nelle emazie. L'ADA è un enzima che catalizza il
catabolismo dell'adenosina. Il deficit di ADA causa un accumulo intracellulare di metaboliti
nucleotidici, molto tossici per i linfociti T in fase di maturazione. Anche i linfociti B sono
compromessi. Si manifesta nei primi mesi di vita con diarrea, malassorbimento intestinale e
infezioni della bocca e delle vie aeree.
• SCID con deficit di purina nucleoside fosforilasi. Malattia autosomica recessiva molto
rara. La PNP agisce nello stesso pathway metabolico dell'adenosina deaminasi, per cui si ha
analogamente accumulo di metaboliti tossici per i linfociti T ed un'alterazione nella sintesi
del DNA. I pazienti sono molto suscettibili a infezioni di microrganismi opportunistici.
• SCID da deficit di riarrangiamento del DNA. È causata da difetti nei geni RAG-1 e
RAG-2 che intervengono nel riarrangiamento genico durante la maturazione linfocitaria. Si
verifica una completa assenza di linfociti T e B. Alcuni pazienti però riescono a produrre
una quantità ridotta di proteina RAG e quindi ad avere una modesta ricombinazione V(D)J.
Essi soffrono di una particolare malattia chiamata sindrome di Omenn, in cui pochi linfociti
T prodotti (con poca variabilità recettoriale) sono iperattivati e spesso autoreattivi. Altre
SCID di questa categoria sono correlate alla mutazioni di geni che codificano per chinasi
che agiscono a livello del DNA durante il riarrangiamento VDJ.
Immunodeficienze primitive associate ad altre anomalie
Atassia teleangectasica
Malattia autosomica recessiva, caratterizzata da immunodeficit, teleangectasia oculocutanea
(dilatazione dei piccoli vasi oculari ed epidermici) e atassia cerebellare (mancanza di
coordinazione nei movimenti volontari). I deficit immunologici sono vari e interessano tutte le
popolazioni linfocitarie. Una lesione patologica tipica è l'assenza del timo o la presenza di un timo
atrofico. Circa il 15% degli individui affetti sviluppa carcinomi o linfomi non-Hodgkin.
Si ritiene che la malattia dipenda da una alterazione genetica della proteina ATM coinvolta nella
trasduzione del segnale intracellulare in seguito a danni al genoma.
Sindrome di Wiskott-Aldrich
Malattia ad eredità diaginica, è caratterizzata dalla triade sintomatologica: infezioni ricorrenti,
emorragie dovute a piastrinopenia ed eczema cutaneo. I pazienti sono suscettibili a infezioni da
microbi capsulati e patogeni opportunisti (candida, citomegalovirus). La trombocitopenia è severa e
il 30% della mortalità è dovuta alle emorragie. L'eczema spesso si accompagna a malattie
autoimmuni come anemia emolitica, vasculite e artire reumatoide. Altra caratteristica è l'alta
incidenza di neoplasie. Il deficit immunitario colpisce tutte le cellule del sistema immune: immunità
cellulo-mediata compromessa, deficit della chemiotassi nei fagociti, incapacità di produrre anticorpi
contro antigeni polisaccaridici (da qui l'elevata suscettibilità ai microbi capsulati). La malattia è
legata ad una mutazione sul cromosoma X, nel gene che codifica per la proteina WASP. WASP
potrebbe avere un ruolo nella regolazione delle modificazione dell'actina nel citoscheletro in
risposta a stimoli esterni (modificazioni fondamentali per la collaborazione tra linfociti T e B).
WASP è espressa normalmente in tutte le linee cellulari emopoietiche (motivo di gravità del deficit).
Sindrome linfoproliferativa legata al cromosoma X
È dovuta alla mutazione di un gene che codifica per la proteina SAP. SAP e' una proteina
intracellulare che si lega ad almeno 5 molecole di membrana, tra le quali SLAM e 2B4 sembrano
le piu' importanti, e che sono espresse su linfociti NK, linfociti T CD8, T CD4 e forse anche
macrofagi. Il legame di queste molecole con SAP trasduce segnali di attivazione che consistono in:
1) Attivazione della citotossicita' dei linfociti NK e CD8 2) Promozione della differenziazione dei
linfociti Th2 ed inibizione della differenziazione dei linfociti Th1 3) Cooperazione tra T follicolari
(che esprimono 2B4 e SAP) e B nei centri germinativi, che e' fondamentale per la produzione di
anticorpi. In assenza di SAP, come avviene nella XLP, tutto quanto sopra non puo' avvenire piu'
correttamente, pertanto, a seguito la infezione da EBV non viene più controllata. Di conseguenza, i
linfociti B infettati da EBV non possono essere uccisi e vengono anzi continuamente stimolati e si
espandono senza controllo. Inoltre, viene promossa la differenziazione a Th1 con conseguente
esagerata produzione di IFNgamma, reclutamento ed attivazione di macrofagi ed esagerata risposta
infiammatoria: questo causa la linfoproliferazione (cioè l'abnorme accumulo di linfociti e macrofagi
negli organi linfoidi e negli organi infettati da EBV, come ad esempio il fegato) mentre il mancato
controllo citotossico della infezione da EBV, provoca la trasformazione neoplastica dei linfociti B
infettati ed il conseguente sviluppo di linfomi. Infine, la carenza di SAP, per quanto detto prima,
non permette la corretta cooperazione T-B, con conseguente ipogammaglobulinemia.
Immunodeficienze secondarie
Sono definite secondarie le immunodeficienze non ereditarie dovute ad un coinvolgimento
secondario del sistema immune. Si manifestano in seguito a
• neoplasie (linfomi, leucemie) e alla terapia antiblastica relativa
• invecchiamento (riduzione della proliferazione cellulare e della riparazione genica)
• malnutrizione (carenza di “materia prima biologica” per il sistema immunitario)
• trattamento farmacologico ( immunosoppressori, antiblastici ma anche radioterapia)
• traumi fisici o chirurgici (dovuto a citochine oppure a perdita di anticorpi sierici)
• infezioni virali (specie di virus che colpiscono direttamente il sistema immune come EBV).
