Associazione tra agonisti del recettore GLP-1 e Tumore della Tiroide Sia la prevalenza sia l'incidenza del diabete sono aumentate drammaticamente negli ultimi decenni, soprattutto nelle popolazioni asiatiche. Attualmente il diabete è anche una delle principali cause di morte. Il legame tra diabete e cancro sta diventando sempre più un elemento di preoccupazione. L'uso di farmaci antidiabetici, infatti, può in parte contribuire ad aumentare il rischio di cancro nei pazienti diabetici. Per esempio alcuni studi clinici hanno suggerito un'associazione tra pioglitazone e il cancro della vescica. In quest’articolo, vengono esaminati gli studi sperimentali, studi clinici controllati e studi osservazionali umani, attualmente disponibili, sull'associazione tra l'utilizzo degli analoghi GLP-1 e il cancro della tiroide. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) fa parte delle incretine, ormoni prodotti a livello gastrointestinale e rilasciati dopo i pasti da cellule L nell'ileo. Quest'ormone ha la funzione di regolare la glicemia in diversi modi: aumenta la secrezione di insulina dal pancreas in modo glucosio-dipendente e sopprime la secrezione di glucagone, un ormone contrario all'insulina. Ci sono due farmaci "GLP-1mimetici" che mimano l'azione di GLP-1, attualmente approvati per uso clinico, per il trattamento del diabete di tipo 2, cioè, exenatide e liraglutide. Exenatide è il primo agonista del recettore GLP-1 approvato nell'aprile del 2005 per il trattamento del diabete mellito di tipo 2. Con l'eliminazione per filtrazione glomerulare e un'emivita di 3.3-4 ore, exenatide deve essere iniettato per via sottocutanea due volte al giorno. Il 25 gennaio 2010, la FDA ha approvato liraglutide, un agonista del recettore GLP-1 che può essere iniettato una volta al giorno per migliorare il controllo glicemico negli adulti con diabete di tipo 2. Liraglutide è un agonista long-acting GLP-1. E' caratterizzato da un tasso di assorbimento più lento dal sito d’iniezione, maggiore affinità di legame all'albumina, e un’emivita plasmatica di 11-13 ore. Se da una parte gli agonisti del recettore GLP-1 possono ridurre efficacemente la glicemia nei pazienti con diabete di tipo 2, dall'altra possono avere potenziali effetti negativi sulla tiroide a causa della loro azione sui recettori GLP-1 che sono espressi nella tiroide degli esseri umani e in quella dei roditori. In studi preclinici sugli animali, i roditori trattati con liraglutide avrebbero dimostrato una maggiore incidenza di formazione di cellule C (parafollicolari) tumorali e di iperplasia focale. E 'possibile che una prolungata esposizione agli agonisti del recettore GLP-1, negli esseri umani, possa anche indurre neoplasia delle cellule C, dal momento che i recettori GLP-1 sono espressi nelle ghiandole tiroidee umane. Gli esperimenti sugli animali, effettuati sulle scimmie, non hanno dimostrato nessun aumento del rilascio di calcitonina e della proliferazione delle cellule C, dopo somministrazione a lungo termine di liraglutide. I dati provenienti da studi clinici longitudinali di due anni non supportano alcun rischio significativo di attivazione o crescita del cancro che ha origine da cellule C, negli esseri umani, in risposta a liraglutide. Tuttavia, un'analisi del database del sistema di segnalazione degli eventi avversi della FDA, ha suggerito un aumentato rischio di cancro alla tiroide associato a exenatide, dopo la sua commercializzazione. Un recente studio ha scoperto che il recettore GLP-1 potrebbe anche essere espresso in carcinomi umani papillare della tiroide (PTC), ma l'effetto degli agonisti del recettore GLP-1 sul PTC non è noto. Pertanto, gli agonisti del recettore GLP-1 potrebbero aumentare il rischio di patologia delle cellule C della tiroide nei roditori, ma il rischio per l'uomo attende conferma. Dato che il recettore GLP-1 è espresso anche in PTC oltre che nelle cellule C, risulta importante studiare le azioni di GLP-1 sui differenti sottotipi di cancro della tiroide. La tabella 1 riassume i risultati provenienti da studi sperimentali, studi clinici controllati e studi osservazionali, riguardanti la relazione tra tumori tiroidei e utilizzo di farmaci agonisti del GLP-1. Autori Farmaci Materiali di Processi e valori (Bibliografia) Studiati ricerca o soggetti studiati Principali Risultati di studio MODELLI CELLULARI Crespel et al. Glucagon, GLP- Rat CA-77 C-cell Produzione di GLP-1 (7-36) e la dose dipendente di [2] 1 line cAMP e secrezione glucagone, stimolano la produzione di calcitonina di (7–36), ed exendin (9–39) cAMP e la secrezione di calcitonina. Exendin (9-39) blocca l'ulteriore aumento della formazione di cAMP, a concentrazione di glucagone più di 10 nM e sopprime parzialmente la secrezione di calcitonina indotta da glucagone. Lamari et al. GLP-1 [3] and exendin (9– 39) (7–37), Rat CA-77 C-cell Produzione di Aumentata Formazione di cAMP in line cAMP, livelli di modo dipendente dalla dose di GLP- mRNA per la 1 calcitonina (7-37). Exendin (9-39), un antagonista del recettore GLP-1, blocca la stimolazione della produzione di cAMP indotta da GLP-1 (7-37). L’espressione genica e la secrezione di calcitonina peptide sono aumentati dopo incubazione di cellule CA-77 con GLP-1 (7-37). Knudsen et al. Liraglutide, Human TT C-cell mRNA del recettore Native [4] exenatide, and line, rat MTC 6–23 GLP-1 e exenatide stimolano l’espressione del GLP-1 (7–37) C-cell line, and rat espressione della gene della calcitonina e la secrezione CA-77 C-cell line proteina; rilascio di di calcitonina tramite il recettore calcitonina GLP-1 in maniera dose dipendente dopo GLP-1, liraglutide, ed somministrazione nelle cellule C dei ratti. Le cellule di TT degli umani esprimono pochi agonisti del recettore GLP-1. recettori GLP-1 rispetto al ratto MTC 6–23 and CA-77 e mostrano una mancanza di risposta funzionale al GLP-1 e agli agonisti del recettore GLP-1. ESPERIMENTI SU ANIMALI: (I) RODITORI Knudsen et al. Liraglutide Sprague [4] versus rats aged 6-7 weeks plasmatica and CD-1 mice at l'esame patologico settimane the age of 5–10 di sezioni di tiroide ripetute di liraglutide. L'incidenza di week dopo entrambi gli eventi, iperplasia delle vehicle control Dawley Calcitonina I livelli di calcitonina aumentano con e la il tempo e con la dose a 104 di somministrazioni somministrazione cellule C e formazione di cellule C di liraglutide tumorali, a 104 settimane, aumenta in modo dipendente dalla dose e raggiunge la significatività statistica. Madsen et al. Liraglutide, [5] exenatide, CD-1 and vehicle control wild-type Calcitonina Gli plasmatica, l'esame rilascio di calcitonina e iperplasia weeks and GLP-1- patologico delle cellule C in topi wild-type receptor sezioni di tessuto tramite mice at the age of tiroideo, recettore-dipendente. GLP-1 attiva il 4-5 weeks colorazione bersaglio immunoistochimica mammiferi di stimolando la produzione di cAMP. mice aged 5-6 knockout di e la fosfoproteine agonisti un GLP-1 causano meccanismo della GLP-1- rapamicina (mTOR) il nei pathway dopo 13 settimane Attivazione di mTOR a sua volta di trattamento con determina la fosforilazione a valle liraglutide del ribosoma S6. In contrasto, questi ed exenatide effetti non sono stati osservati nei topi knock-out per il recettore GLP1. (II) PRIMATI Knudsen et al. Liraglutide Cynomolgus Calcitonina Nessun aumento di calcitonina nel [4] versus monkeys aged 1-2 plasmatica e analisi plasma years patologica scimmie cynomolgus che avevano control vehicle di sezioni di tiroide ricevuto è stato una osservato singola dose nelle di dopo la liraglutide o durante 87 settimane di somministrazione dose giornaliera. Inoltre non sono di liraglutide stati osservati cambiamenti nelle sezioni di ghiandola tiroide, nella relativa frazione delle cellule C della tiroide, e nell'indice proliferativo delle cellule C, dopo somministrazione di liraglutide per 52 settimane. STUDI SUGLI UOMINI Gier et al. [6] _ Tiroide umana Espressione dei L’immunoreattività del recettore recettori GLP-1 in GLP-1 e stata rilevata nel 33%, > campioni di tessuto 90%, e nel 18% dei pazienti con con anomalie delle cellule cellule patologiche cancro C, con papillare normali e C, cellule lesioni C PTC, rispettivamente. della tiroide e in campioni di tessuto tiroideo normale. Hegedüs et al. Liraglutide Liraglutide [7] versus active comparators calcitonina nel siero significativa nei livelli di calcitonina and placebo e analisi di outlier medi tra liraglutide e gruppi di active comparators and versus Livelli medi di placebo Non vi era alcuna differenza controllo. Le proporzioni di soggetti con uno spostamento dei livelli di calcitonina a una categoria superiore o sopra un valore soglia clinicamente rilevante di 20 pg / mL, erano basse e non differivano tra i gruppi di trattamento. Elashoff et al. Exenatide Adverse [8] versus reporting system effect Cancro della tiroide Odds ratio per il cancro della tiroide: nel compleso 4.73; P= 4×10−3. rosiglitazone Studi osservazionali a lungo termine sono ancora necessari per verificare il potenziale rischio di cancro alla tiroide nei pazienti che assumono agonisti GPL-1. Inoltre sarebbe importante approfondire in futuro le azioni di GLP-1 per ogni sottotipo di cancro della tiroide, in particolare PTC. Nel frattempo si richiede cautela nell'uso di questa classe di agenti, soprattutto in individui con una storia di cancro della tiroide. BIBLIOGRAFIA 1. Wei-Yih Chiu, Shyang-Rong Shih and Chin-Hsiao Tseng; "A Review on the Association between Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists and Thyroid Cancer", Experimental Diabetes Research. Volume 2012 (2012), Article ID 924168, 7 pages doi:10.1155/2012/924168, 2012. 2. A. Crespel, F. De Boisvilliers, L. Gros, and A. Kervran, “Effects of glucagon and glucagonlike peptide-1-(7-36) amide on C cells from rat thyroid and medullary thyroid carcinoma CA-77 cell line”, Endocrinology, vol. 137, no. 9, pp. 3674–3680, 1996. 3. Y. Lamari, C. Boissard, M. S. Moukhtar, A. Jullienne, G. Rosselin, and J. M. Garel, “Expression of glucagon-like peptide 1 receptor in a murine C cell line: regulation of calcitonin gene by glucagon-like peptide 1”, FEBS Letters, vol. 393, no. 2-3, pp. 248–252, 1996. 4. L. B. Knudsen, L. W. Madsen, S. Andersen et al., “Glucagon-like peptide-1 receptor agonists activate rodent thyroid C-cells causing calcitonin release and C-cell proliferation”, Endocrinology, vol. 151, no. 4, pp. 1473–1486, 2010. 5. L. W. Madsen, J. A. Knauf, C. Gotfredsen et al., “GLP-1 receptor agonists and the thyroid: C-cell effects in mice are mediated via the GLP-1 receptor and not associated with RET activation”, Endocrinology, vol. 153, no. 3, pp. 1538–1547, 2012. 6. B. Gier, P. C. Butler, C. K. Lai, D. Kirakossian, M. M. DeNicola, and M. W. Yeh, “Glucagon like peptide-1 receptor expression in the human thyroid gland”, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, vol. 97, no. 1, pp. 121–131, 2012. 7. L. Hegedüs, A. C. Moses, M. Zdravkovic, T. Le Thi, and G. H. Daniels, “GLP-1 and calcitonin concentration in humans: lack of evidence of calcitonin release from sequential screening in over 5000 subjects with type 2 diabetes or nondiabetic obese subjects treated with the human GLP-1 analog, liraglutide”, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, vol. 96, no. 3, pp. 853–860, 2011. 8. M. Elashoff, A. V. Matveyenko, B. Gier, R. Elashoff, and P. C. Butler, “Pancreatitis, pancreatic, and thyroid cancer with Glucagon-like Gastroenterology, vol. 141, no. 1, pp. 150–156, 2011. peptide-1based therapies”,