Agonisti_GLP-1

Associazione tra agonisti del recettore GLP-1 e Tumore della Tiroide
Sia la prevalenza sia l'incidenza del diabete sono aumentate drammaticamente negli ultimi decenni,
soprattutto nelle popolazioni asiatiche. Attualmente il diabete è anche una delle principali cause di
morte. Il legame tra diabete e cancro sta diventando sempre più un elemento di preoccupazione.
L'uso di farmaci antidiabetici, infatti, può in parte contribuire ad aumentare il rischio di cancro nei
pazienti diabetici. Per esempio alcuni studi clinici hanno suggerito un'associazione tra pioglitazone
e il cancro della vescica. In quest’articolo, vengono esaminati gli studi sperimentali, studi clinici
controllati e studi osservazionali umani, attualmente disponibili, sull'associazione tra l'utilizzo degli
analoghi GLP-1 e il cancro della tiroide.
Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) fa parte delle incretine, ormoni prodotti a livello gastrointestinale
e rilasciati dopo i pasti da cellule L nell'ileo. Quest'ormone ha la funzione di regolare la glicemia in
diversi modi: aumenta la secrezione di insulina dal pancreas in modo glucosio-dipendente e
sopprime la secrezione di glucagone, un ormone contrario all'insulina. Ci sono due farmaci "GLP-1mimetici" che mimano l'azione di GLP-1, attualmente approvati per uso clinico, per il trattamento
del diabete di tipo 2, cioè, exenatide e liraglutide. Exenatide è il primo agonista del recettore GLP-1
approvato nell'aprile del 2005 per il trattamento del diabete mellito di tipo 2. Con l'eliminazione per
filtrazione glomerulare e un'emivita di 3.3-4 ore, exenatide deve essere iniettato per via sottocutanea
due volte al giorno. Il 25 gennaio 2010, la FDA ha approvato liraglutide, un agonista del recettore
GLP-1 che può essere iniettato una volta al giorno per migliorare il controllo glicemico negli adulti
con diabete di tipo 2. Liraglutide è un agonista long-acting GLP-1. E' caratterizzato da un tasso di
assorbimento più lento dal sito d’iniezione, maggiore affinità di legame all'albumina, e un’emivita
plasmatica di 11-13 ore. Se da una parte gli agonisti del recettore GLP-1 possono ridurre
efficacemente la glicemia nei pazienti con diabete di tipo 2, dall'altra possono avere potenziali
effetti negativi sulla tiroide a causa della loro azione sui recettori GLP-1 che sono espressi nella
tiroide degli esseri umani e in quella dei roditori. In studi preclinici sugli animali, i roditori trattati
con liraglutide avrebbero dimostrato una maggiore incidenza di formazione di cellule C
(parafollicolari) tumorali e di iperplasia focale. E 'possibile che una prolungata esposizione agli
agonisti del recettore GLP-1, negli esseri umani, possa anche indurre neoplasia delle cellule C, dal
momento che i recettori GLP-1 sono espressi nelle ghiandole tiroidee umane.
Gli esperimenti sugli animali, effettuati sulle scimmie, non hanno dimostrato nessun aumento del
rilascio di calcitonina e della proliferazione delle cellule C, dopo somministrazione a lungo termine
di liraglutide. I dati provenienti da studi clinici longitudinali di due anni non supportano alcun
rischio significativo di attivazione o crescita del cancro che ha origine da cellule C, negli esseri
umani, in risposta a liraglutide. Tuttavia, un'analisi del database del sistema di segnalazione degli
eventi avversi della FDA, ha suggerito un aumentato rischio di cancro alla tiroide associato a
exenatide, dopo la sua commercializzazione. Un recente studio ha scoperto che il recettore GLP-1
potrebbe anche essere espresso in carcinomi umani papillare della tiroide (PTC), ma l'effetto degli
agonisti del recettore GLP-1 sul PTC non è noto. Pertanto, gli agonisti del recettore GLP-1
potrebbero aumentare il rischio di patologia delle cellule C della tiroide nei roditori, ma il rischio
per l'uomo attende conferma. Dato che il recettore GLP-1 è espresso anche in PTC oltre che nelle
cellule C, risulta importante studiare le azioni di GLP-1 sui differenti sottotipi di cancro della
tiroide.
La tabella 1 riassume i risultati provenienti da studi sperimentali, studi clinici controllati e studi
osservazionali, riguardanti la relazione tra tumori tiroidei e utilizzo di farmaci agonisti del GLP-1.
Autori
Farmaci
Materiali di
Processi e valori
(Bibliografia)
Studiati
ricerca o soggetti
studiati
Principali Risultati
di studio
MODELLI CELLULARI
Crespel et al.
Glucagon, GLP-
Rat CA-77 C-cell
Produzione
di
GLP-1 (7-36) e la dose dipendente di
[2]
1
line
cAMP e secrezione
glucagone, stimolano la produzione
di calcitonina
di
(7–36),
ed
exendin (9–39)
cAMP
e
la
secrezione
di
calcitonina. Exendin (9-39) blocca
l'ulteriore aumento della formazione
di
cAMP,
a
concentrazione
di
glucagone più di 10 nM e sopprime
parzialmente
la
secrezione
di
calcitonina indotta da glucagone.
Lamari et al.
GLP-1
[3]
and exendin (9–
39)
(7–37),
Rat CA-77 C-cell
Produzione
di
Aumentata Formazione di cAMP in
line
cAMP,
livelli
di
modo dipendente dalla dose di GLP-
mRNA
per
la
1
calcitonina
(7-37).
Exendin
(9-39),
un
antagonista del recettore GLP-1,
blocca
la
stimolazione
della
produzione di cAMP indotta da
GLP-1 (7-37). L’espressione genica
e la secrezione di calcitonina peptide
sono aumentati dopo incubazione di
cellule CA-77 con GLP-1 (7-37).
Knudsen et al.
Liraglutide,
Human TT C-cell
mRNA del recettore
Native
[4]
exenatide, and
line, rat MTC 6–23
GLP-1
e
exenatide stimolano l’espressione del
GLP-1 (7–37)
C-cell line, and rat
espressione
della
gene della calcitonina e la secrezione
CA-77 C-cell line
proteina; rilascio di
di calcitonina tramite il recettore
calcitonina
GLP-1 in maniera dose dipendente
dopo
GLP-1,
liraglutide,
ed
somministrazione
nelle cellule C dei ratti. Le cellule
di
TT degli umani esprimono pochi
agonisti
del
recettore GLP-1.
recettori GLP-1 rispetto al ratto MTC
6–23 and CA-77 e mostrano una
mancanza di risposta funzionale al
GLP-1 e agli agonisti del recettore
GLP-1.
ESPERIMENTI SU ANIMALI: (I) RODITORI
Knudsen et al.
Liraglutide
Sprague
[4]
versus
rats aged 6-7 weeks
plasmatica
and CD-1 mice at
l'esame patologico
settimane
the age of 5–10
di sezioni di tiroide
ripetute di liraglutide. L'incidenza di
week
dopo
entrambi gli eventi, iperplasia delle
vehicle
control
Dawley
Calcitonina
I livelli di calcitonina aumentano con
e
la
il tempo e con la dose a 104
di
somministrazioni
somministrazione
cellule C e formazione di cellule C
di liraglutide
tumorali, a 104 settimane, aumenta
in modo dipendente dalla dose e
raggiunge la significatività statistica.
Madsen et al.
Liraglutide,
[5]
exenatide,
CD-1
and
vehicle control
wild-type
Calcitonina
Gli
plasmatica, l'esame
rilascio di calcitonina e iperplasia
weeks and GLP-1-
patologico
delle cellule C in topi wild-type
receptor
sezioni di tessuto
tramite
mice at the age of
tiroideo,
recettore-dipendente. GLP-1 attiva il
4-5 weeks
colorazione
bersaglio
immunoistochimica
mammiferi
di
stimolando la produzione di cAMP.
mice
aged
5-6
knockout
di
e
la
fosfoproteine
agonisti
un
GLP-1
causano
meccanismo
della
GLP-1-
rapamicina
(mTOR)
il
nei
pathway
dopo 13 settimane
Attivazione di mTOR a sua volta
di trattamento con
determina la fosforilazione a valle
liraglutide
del ribosoma S6. In contrasto, questi
ed
exenatide
effetti non sono stati osservati nei
topi knock-out per il recettore GLP1.
(II) PRIMATI
Knudsen et al.
Liraglutide
Cynomolgus
Calcitonina
Nessun aumento di calcitonina nel
[4]
versus
monkeys aged 1-2
plasmatica e analisi
plasma
years
patologica
scimmie cynomolgus che avevano
control
vehicle
di
sezioni di tiroide
ricevuto
è
stato
una
osservato
singola
dose
nelle
di
dopo
la
liraglutide o durante 87 settimane di
somministrazione
dose giornaliera. Inoltre non sono
di liraglutide
stati osservati cambiamenti nelle
sezioni di ghiandola tiroide, nella
relativa frazione delle cellule C della
tiroide, e nell'indice proliferativo
delle
cellule
C,
dopo
somministrazione di liraglutide per
52 settimane.
STUDI SUGLI UOMINI
Gier et al.
[6]
_
Tiroide umana
Espressione
dei
L’immunoreattività
del
recettore
recettori GLP-1 in
GLP-1 e stata rilevata nel 33%, >
campioni di tessuto
90%, e nel 18% dei pazienti con
con anomalie delle
cellule
cellule
patologiche
cancro
C,
con
papillare
normali
e
C,
cellule
lesioni
C
PTC,
rispettivamente.
della tiroide e in
campioni di tessuto
tiroideo normale.
Hegedüs et al.
Liraglutide
Liraglutide
[7]
versus
active comparators
calcitonina nel siero
significativa nei livelli di calcitonina
and placebo
e analisi di outlier
medi tra liraglutide e gruppi di
active
comparators and
versus
Livelli
medi
di
placebo
Non
vi
era
alcuna
differenza
controllo. Le proporzioni di soggetti
con uno spostamento dei livelli di
calcitonina a una categoria superiore
o sopra un valore soglia clinicamente
rilevante di 20 pg / mL, erano basse e
non differivano tra i gruppi di
trattamento.
Elashoff et al.
Exenatide
Adverse
[8]
versus
reporting system
effect
Cancro della tiroide
Odds ratio per il cancro della tiroide:
nel compleso
4.73; P= 4×10−3.
rosiglitazone
Studi osservazionali a lungo termine sono ancora necessari per verificare il potenziale rischio di
cancro alla tiroide nei pazienti che assumono agonisti GPL-1. Inoltre sarebbe importante
approfondire in futuro le azioni di GLP-1 per ogni sottotipo di cancro della tiroide, in particolare
PTC. Nel frattempo si richiede cautela nell'uso di questa classe di agenti, soprattutto in individui
con una storia di cancro della tiroide.
BIBLIOGRAFIA
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between Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists and Thyroid Cancer", Experimental
Diabetes
Research.
Volume
2012
(2012),
Article
ID
924168,
7
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pancreatic,
and
thyroid
cancer
with
Glucagon-like
Gastroenterology, vol. 141, no. 1, pp. 150–156, 2011.
peptide-1based
therapies”,