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Principali funzioni della cellula epatica
Sintesi proteica:
Albumina; fattori della coagulazione (Protrombina, Fibrinogeno, Fattore V, VII,
IX e X); ceruloplasmina, transferrina, ferritina, globuline; fattori del complemento
Sintesi dei lipidi:
colesterolo, triglicerdi, fosfolipidi, lipoproteine ed acidi biliari
Funzioni metaboliche:
ossidazioni biochimiche; metabolismo dei carboidrati; metabolismo degli
aminoacidi e degli acidi grassi liberi; chetogenesi; ureagenesi;
metabolismo della bilirubina; captazione e catabolismo delle lipoproteine (LDL);
metabolismo ormonale
Coniugazione, solubilizzazione e deaminazione dei farmaci
Funzioni specifiche della cellula epatica
Captazione recettore-mediata ed endocitosi di molti ligandi (LDL)
Secrezione dei sali biliari e della bilirubina
Funzioni reticoloendoteliali: fagocitosi e processazione di antigeni
assorbiti dall’intestino
Funzioni di accumulo: vitamine liposolubili (A, D, K); vitamina B12;
metalli (ferro e rame)
Mantenimento del volume plasmatico e della concentrazione degli
elettroliti
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Il fegato è l’organo che regola
l’omeostasi del colesterolo
Sintesi endogena del colesterolo
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Cholesterol Catabolism into Bile Salts
Cholesterol
Cholate
OH
COO
-
HO
HO
Cholesterol
7-hydroxylase
OH
Bile Salts
• Breakdown products of
cholesterol
• Amphipathic molecules
• Function to transport cholesterol
in the digestive system
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La bile è la secrezione esocrina del fegato
colati
fosfolipidi
(22%)
colesterolo
(4%)
bilirubina (0,3%)
sali biliari
(67%)
proteine (4%)
chenodesossicolati
litocolati
desossicolati
ursodesossicolati
Biliary Lipids
Lipid Class
Bile salts
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Phospholipids
11
Cholesterol
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Daily Secretion (g)
2
4
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Biliary Lipid Transport
Liver
Biliary
Transport
and
Storage
Duodenum
D oden m
Jejunum
Ileum
Colon
Fat Absorption
Liver
Biliary
Transport
and Storage
Duodenum
Jejunum
Ileum
Colon
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Fat Digestion
Liver
Biliary
Transport
and
Storage
Duodenum
Jejunum
Ileum
Colon
Enterohepatic Circulation of Bile Salts
Liver
Synthesis
0.4 g/d
Secretion
24 g/d
Biliary
Transport
and
Storage
Portal
o ta
Venous Return
(>95% of Biliary
Secretion)
Jejunum
Ileum
Colon
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Duodenum
Fecal
excretion
(0.4 g/d)
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Bilirubina sierica totale < 1 mg/dl
Bilirubina diretta o coniugata < 15%
della totale
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Classificazione dell’ittero
Iperbilirubinemia prevalentemente
non coniugata
Iperbilirubinemia prevalentemente
coniugata
Iperbilirubinemia prevalentemente
non coniugata
Eccesso di produzione di bilirubina (anemie
emolitiche, riassorbimento di sangue da
emorragie interne, eritropoiesi inefficace
Ridotta captazione epatica (farmaci, sindrome di
Gilbert)
Alterata coniugazione della bilirubina (ittero
fi i l i del
fisiologico
d l neonato,
t deficit
d fi it genetico
ti
dell’enzima UGT, sindrome di Gilbert, epatopatie
diffuse)
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Iperbilirubinemia prevalentemente
coniugata
Difettoso trasporto di bilirubina nella membrana
canalicolare
(ittero di Rotor, ittero di Dubin-Johnson)
Diminuita escrezione epatica
p
di bilirubina
1) Danno epatico da processi infiammatori
Epatiti:
da virus
da batteri (Staphylococcus aureus, Salmonella typhi)
da elminti (fasciola hepatica, clonorchis sinensis)
da parassiti (schistosomiasi, leishmaniosi)
Epatiti autoimmuni
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Epatiti virali
Epatite A: virus ad RNA non capsulato,
capsulato incubazione 2
2-6
6 settimane
Epatite B: virus a DNA capsulato, incubazione 4-26 settimane
Epatite C: virus ad RNA capsulato, incubazione 2-26 settimane
Epatite D: virus ad RNA capsulato, incubazione 4-7 settimane
Epatite E: virus ad RNA capsulato, incubazione 2-8 settimane
Epatite G: virus ad RNA capsulato, periodo di incubazione sconosciuto
Sequenza di markers sierologici nell’epatite A
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Potenziale evoluzione dell’epatite B
malattia subclinica
(60-65%)
guarigione
epatite acuta
(20-25%)
Infezione acuta
epatite fulminante
e decesso (1%)
portatore sano
(5-10%)
infezione persistente
(4%)
epatite cronica
(10-30%)
guarigione
(67-90%)
cirrosi
decesso
carcinoma epatico
Sequenza di markers sierologici nell’epatite B
convalescenza e guarigione
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Sequenza di markers sierologici nell’epatite B
epatite cronica
Struttura genomica del virus dell’epatite C
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Potenziale evoluzione dell’epatite C
risoluzione
(15%)
guarigione
cirrosi
infezione acuta
epatite cronica
(85%)
decesso
carcinoma epatico
epatite
p
fulminante
e decesso (rara)
Markers sierologici nell’epatite C
progressione verso la forma cronica
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Epatiti autoimmuni
predominanza nel sesso femminile
assenza di markers sierologici virali
elevati livelli di IgG sieriche
alti titoli di autoanticorpi (anti-nucleo
(anti nucleo, anti-muscolatura
anti muscolatura
liscia, anti-mitocondri)
associazione con altre malattie autoimmuni
2) Danno epatico da farmaci e tossine
Tetracicline
Salicilati
Etanolo
CCl4
Alotano
Isoniazide
Amiodarone
Sulfonamide
Clorpromazina
Steroidi
St idi anabolizzanti
b li
ti e contraccettivi
t
tti i oralili
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Il danno puo’ risultare da:
• Tossicità
oss c tà d
diretta
etta
• Conversione epatica di un agente
estraneo in tossina attiva
• Meccanismo immunitario
Tipi di danno epatocellulare indotto da farmaci e tossine
Steatosi micro e macrovescicolare
Necrosi centrolobulare
Necrosi diffusa o massiva
Fibrosi e cirrosi
Colestasi
Granulomi
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3) Danno epatico da alcool
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Ingestione giornaliera di alcool e danno epatocitario
fino ad 80 gm
modificazioni modeste e reversibili
tra 80 e 160 gm
rischio limite per un danno severo
oltre 160 gm
danno severo e consistente
Spettro istologico del danno epatico da alcool
Fegato normale
Degenerazione grassa
(steatosi epatica)
Epatiti alcoliche
Cirrosi
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30/05/2011
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alcool
deidrogenasi
CitocromoP450
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aldeide
deidrogenasi
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30/05/2011
cronic ethanol
consumption
Cirrosi epatica
Fibrosi
Noduli parenchimali
Sovvertimento dell’architettura parenchimale
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30/05/2011
Cirrosi micronodulare
Cirrosi macronodulare
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30/05/2011
Eziologia della cirrosi
Malattia epatica alcolica (60-70%)
Epatite virale (10%)
Malattie delle vie biliari (5-10%)
Cirrosi criptogenetica (10-15%)
Patogenesi della cirrosi
Deposito di collagene tipo I e III nei lobuli epatici
e formazione di setti
Neoformazione di vasi
Deposito continuo di collagene negli spazi di Disse
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Infiammazione cronica
e produzione di TNF alpha, IL1 e TGF-beta
Citochine prodotte da cellule endogene attivate
(cellule di Kupffer, cellule endoteliali)
Distruzione della matrice extracellulare
Stimolazione diretta delle cellule di Ito
Sintesi e deposizione di collagene
Manifestazioni cliniche della cirrosi
Ipertensione portale
Ascite
Shunts porto-sistemici
Splenomegalia
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30/05/2011
Shunts porto-sistemici
Varici esofagee
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30/05/2011
Caput medusae
splenomegalia
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