Fegato e vie biliari
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Principali funzioni della cellula epatica Sintesi proteica: Albumina; fattori della coagulazione (Protrombina, Fibrinogeno, Fattore V, VII, IX e X); transferrina, ferritina, globuline; fattori del complemento Sintesi dei lipidi: colesterolo, triglicerdi, fosfolipidi, lipoproteine ed acidi biliari Funzioni metaboliche: ossidazioni biochimiche; metabolismo dei carboidrati; metabolismo degli aminoacidi e degli acidi grassi liberi; chetogenesi; ureagenesi; metabolismo della bilirubina; captazione e catabolismo delle lipoproteine (LDL); metabolismo ormonale Coniugazione, solubilizzazione e deaminazione dei farmaci Funzioni specifiche della cellula epatica Captazione recettore-mediata ed endocitosi di molti ligandi (LDL) Secrezione dei sali biliari e della bilirubina Funzioni reticoloendoteliali: fagocitosi e processazione di antigeni assorbiti dall’intestino Funzioni di accumulo: vitamine liposolubili (A, D, K); vitamina B12; metalli (ferro e rame) Il fegato è l’organo che regola l’omeostasi del colesterolo Mantenimento del volume plasmatico e della concentrazione degli elettroliti scaricato da www.sunhope.it Sintesi endogena del colesterolo Il fegato converte il colesterolo in sali biliari Cholesterol Cholate OH COO - HO Sali biliari • Prodotti del catabolismo del colesterolo • Molecole altamente solubili che si comportrano come detergenti, trasportando così il colesterolo nel sistema digerente HO Cholesterol 7α-hydroxylase OH La bile è la secrezione esocrina del fegato colati fosfolipidi (22%) colesterolo (4%) bilirubina (0,3%) sali biliari (67%) chenodesossicolati proteine (4%) litocolati desossicolati ursodesossicolati scaricato da www.sunhope.it Biliary Lipids Lipid Class Biliary Lipid Transport Liver Daily Secretion (g) Duodenum Biliary Transport and Storage 24 Bile salts Phospholipids 11 Ileum 2 Cholesterol Jejunum Colon Fat Absorption and digestion Liver Enterohepatic Circulation of Bile Salts Liver Biliary Transport and Storage Duodenum Jejunum Ileum Colon Synthesis 0.4 g/d Secretion 24 g/d Biliary Transport and Storage Portal Venous Return (>95% of Biliary Secretion) Duodenum Jejunum Ileum Colon Fecal excretion (0.4 g/d) scaricato da www.sunhope.it Bilirubina sierica totale < 1 mg/dl Bilirubina diretta o coniugata < 15% della totale Classificazione dell’ittero Iperbilirubinemia prevalentemente non coniugata Iperbilirubinemia prevalentemente non coniugata Eccesso di produzione di bilirubina (anemie emolitiche, riassorbimento di sangue da emorragie interne, eritropoiesi inefficace) Ridotta captazione epatica (farmaci) Iperbilirubinemia prevalentemente coniugata Alterata coniugazione della bilirubina (deficit genetico dell’enzima glicuronil-transferasi, sindrome di Gilbert, epatopatie diffuse) scaricato da www.sunhope.it Iperbilirubinemia prevalentemente coniugata Difettoso trasporto di bilirubina nella membrana canalicolare (ittero di Rotor, ittero di Dubin-Johnson) 1) Danno epatico da processi infiammatori Epatiti: da virus da batteri (Staphylococcus aureus, Salmonella typhi) da elminti (fasciola hepatica) da parassiti (schistosomiasi, leishmaniosi) Diminuita escrezione epatica di bilirubina Epatiti autoimmuni Epatiti virali Epatite A: virus ad RNA non capsulato, incubazione 2-6 settimane Epatite B: virus a DNA capsulato, incubazione 4-26 settimane Epatite C: virus ad RNA capsulato, incubazione 2-26 settimane Epatite D: virus ad RNA capsulato, incubazione 4-7 settimane Epatite E: virus ad RNA capsulato, incubazione 2-8 settimane Epatite G: virus ad RNA capsulato, periodo di incubazione sconosciuto Sequence of serologic markers in acute hepatitis A viral hepatitis. scaricato da www.sunhope.it Potenziale evoluzione dell’epatite B malattia subclinica (60-65%) guarigione epatite acuta (20-25%) Infezione acuta Sequenza di markers sierologici nell’epatite B GOT and GPT epatite fulminante e decesso (1%) portatore sano (5-10%) infezione persistente (4%) epatite cronica (10-30%) guarigione (67-90%) cirrosi decesso carcinoma epatico Sequenza di markers sierologici nell’epatite B convalescenza e guarigione Struttura genomica del virus dell’epatite C GOT and GPT epatite cronica scaricato da www.sunhope.it Markers sierologici nell’epatite C Potenziale evoluzione dell’epatite C risoluzione (15%) guarigione cirrosi infezione acuta epatite cronica (85%) decesso carcinoma epatico epatite fulminante e decesso (rara) progressione verso la forma cronica Epatiti autoimmuni 2) Danno epatico da farmaci e tossine predominanza nel sesso femminile assenza di markers sierologici virali elevati livelli di IgG sieriche alti titoli di autoanticorpi (anti-nucleo, anti-muscolatura liscia, anti-mitocondri) ¾ Tetracicline ¾ Salicilati ¾ Etanolo ¾ CCl4 ¾ Isoniazide ¾ Amiodarone ¾ Sulfonamide ¾ Clorpromazina ¾ Steroidi anabolizzanti e contraccettivi orali associazione con altre malattie autoimmuni scaricato da www.sunhope.it Chemical Injury • Mechanisms of Chemical Injury Chemical Injury – Conversion to reactive toxic metabolite – Direct combination with cell component • mercury binding to sulfhydryl groups of proteins • Free Radical Injury Mechanisms • principally involves liver • usually by P-450 oxidases • involves free radical formation Tipi di danno epatocellulare indotto da farmaci e tossine – peroxidation of membrane lipids Steatosi micro e macrovescicolare – lesions in DNA - reactions with thymine Necrosi centrolobulare Necrosi diffusa o massiva Fibrosi e cirrosi – protein modifications • protein cross-linking • protein oxidation Colestasi Granulomi scaricato da www.sunhope.it 3) Danno epatico da alcool Ingestione giornaliera di alcool e danno epatocitario ¾fino ad 80 gm modificazioni modeste e reversibili ¾tra 80 e 160 gm rischio limite per un danno severo ¾oltre 160 gm danno severo e consistente scaricato da www.sunhope.it Spettro istologico del danno epatico da alcool Fegato normale Degenerazione grassa (steatosi epatica) Epatiti alcoliche Cirrosi scaricato da www.sunhope.it alcool deidrogenasi CitocromoP450 aldeide deidrogenasi scaricato da www.sunhope.it cronic ethanol consumption Cirrosi epatica Fibrosi Noduli parenchimali Sovvertimento dell’architettura parenchimale Cirrosi micronodulare scaricato da www.sunhope.it Eziologia della cirrosi Malattia epatica alcolica (60-70%) Epatite virale (10%) Malattie delle vie biliari (5-10%) Cirrosi criptogenetica (10-15%) Cirrosi macronodulare Infiammazione cronica e produzione di TNF alpha, IL-1 e TGF-beta Patogenesi della cirrosi Deposito di collagene tipo I e III nei lobuli epatici e formazione di setti Citochine prodotte da cellule endogene attivate (cellule di Kupffer, cellule endoteliali) Distruzione della matrice extracellulare Stimolazione delle cellule di Ito Neoformazione di vasi Deposito continuo di collagene negli spazi di Disse Sintesi e deposizione di collagene scaricato da www.sunhope.it Manifestazioni cliniche della cirrosi ¾ Ipertensione portale ¾ Ascite ¾ Shunts porto-sistemici ¾ Splenomegalia Cause fisiopatologiche di edema • Aumento della pressione idrostatica: 1) da ostacolo al ritorno venoso - insufficienza cardiaca congestizia - pericardite costrittiva - cirrosi epatica 2) da ostruzione o compressione venosa - trombosi - neoplasie scaricato da www.sunhope.it Cause fisiopatologiche di edema • Riduzione della pressione osmotica - glomerulopatie (sindrome nefrosica) - cirrosi epatica - malnutrizione - gastroenteropatie con perdita di proteine Shunts porto-sistemici Varici esofagee Caput medusae scaricato da www.sunhope.it splenomegalia scaricato da www.sunhope.it
