Principali funzioni della cellula epatica
Sintesi proteica:
Albumina; fattori della coagulazione (Protrombina, Fibrinogeno, Fattore V, VII,
IX e X); transferrina, ferritina, globuline; fattori del complemento
Sintesi dei lipidi:
colesterolo, triglicerdi, fosfolipidi, lipoproteine ed acidi biliari
Funzioni metaboliche:
ossidazioni biochimiche; metabolismo dei carboidrati; metabolismo degli
aminoacidi e degli acidi grassi liberi; chetogenesi; ureagenesi;
metabolismo della bilirubina; captazione e catabolismo delle lipoproteine (LDL);
metabolismo ormonale
Coniugazione, solubilizzazione e deaminazione dei farmaci
Funzioni specifiche della cellula epatica
Captazione recettore-mediata ed endocitosi di molti ligandi (LDL)
Secrezione dei sali biliari e della bilirubina
Funzioni reticoloendoteliali: fagocitosi e processazione di antigeni
assorbiti dall’intestino
Funzioni di accumulo: vitamine liposolubili (A, D, K); vitamina B12;
metalli (ferro e rame)
Il fegato è l’organo che regola
l’omeostasi del colesterolo
Mantenimento del volume plasmatico e della concentrazione degli
elettroliti
scaricato da www.sunhope.it
Sintesi endogena del colesterolo
Il fegato converte il colesterolo in sali biliari
Cholesterol
Cholate
OH
COO
-
HO
Sali biliari
• Prodotti del catabolismo del
colesterolo
• Molecole altamente solubili che si
comportrano come detergenti,
trasportando così il colesterolo nel
sistema digerente
HO
Cholesterol
7α-hydroxylase
OH
La bile è la secrezione esocrina del fegato
colati
fosfolipidi
(22%)
colesterolo
(4%)
bilirubina (0,3%)
sali biliari
(67%)
chenodesossicolati
proteine (4%)
litocolati
desossicolati
ursodesossicolati
scaricato da www.sunhope.it
Biliary Lipids
Lipid Class
Biliary Lipid Transport
Liver
Daily Secretion (g)
Duodenum
Biliary
Transport
and
Storage
24
Bile salts
Phospholipids
11
Ileum
2
Cholesterol
Jejunum
Colon
Fat Absorption and digestion
Liver
Enterohepatic Circulation of Bile Salts
Liver
Biliary
Transport
and Storage
Duodenum
Jejunum
Ileum
Colon
Synthesis
0.4 g/d
Secretion
24 g/d
Biliary
Transport
and
Storage
Portal
Venous Return
(>95% of Biliary
Secretion)
Duodenum
Jejunum
Ileum
Colon
Fecal
excretion
(0.4 g/d)
scaricato da www.sunhope.it
Bilirubina sierica totale < 1 mg/dl
Bilirubina diretta o coniugata < 15%
della totale
Classificazione dell’ittero
Iperbilirubinemia prevalentemente
non coniugata
Iperbilirubinemia prevalentemente
non coniugata
Eccesso di produzione di bilirubina (anemie
emolitiche, riassorbimento di sangue da
emorragie interne, eritropoiesi inefficace)
Ridotta captazione epatica (farmaci)
Iperbilirubinemia prevalentemente
coniugata
Alterata coniugazione della bilirubina (deficit
genetico dell’enzima glicuronil-transferasi,
sindrome di Gilbert, epatopatie diffuse)
scaricato da www.sunhope.it
Iperbilirubinemia prevalentemente
coniugata
Difettoso trasporto di bilirubina nella membrana
canalicolare
(ittero di Rotor, ittero di Dubin-Johnson)
1) Danno epatico da processi infiammatori
Epatiti:
da virus
da batteri (Staphylococcus aureus, Salmonella typhi)
da elminti (fasciola hepatica)
da parassiti (schistosomiasi, leishmaniosi)
Diminuita escrezione epatica di bilirubina
Epatiti autoimmuni
Epatiti virali
Epatite A: virus ad RNA non capsulato, incubazione 2-6 settimane
Epatite B: virus a DNA capsulato, incubazione 4-26 settimane
Epatite C: virus ad RNA capsulato, incubazione 2-26 settimane
Epatite D: virus ad RNA capsulato, incubazione 4-7 settimane
Epatite E: virus ad RNA capsulato, incubazione 2-8 settimane
Epatite G: virus ad RNA capsulato, periodo di incubazione sconosciuto
Sequence of serologic markers in acute hepatitis A viral hepatitis.
scaricato da www.sunhope.it
Potenziale evoluzione dell’epatite B
malattia subclinica
(60-65%)
guarigione
epatite acuta
(20-25%)
Infezione acuta
Sequenza di markers sierologici nell’epatite B
GOT and GPT
epatite fulminante
e decesso (1%)
portatore sano
(5-10%)
infezione persistente
(4%)
epatite cronica
(10-30%)
guarigione
(67-90%)
cirrosi
decesso
carcinoma epatico
Sequenza di markers sierologici nell’epatite B
convalescenza e guarigione
Struttura genomica del virus dell’epatite C
GOT and GPT
epatite cronica
scaricato da www.sunhope.it
Markers sierologici nell’epatite C
Potenziale evoluzione dell’epatite C
risoluzione
(15%)
guarigione
cirrosi
infezione acuta
epatite cronica
(85%)
decesso
carcinoma epatico
epatite fulminante
e decesso (rara)
progressione verso la forma cronica
Epatiti autoimmuni
2) Danno epatico da farmaci e tossine
predominanza nel sesso femminile
assenza di markers sierologici virali
elevati livelli di IgG sieriche
alti titoli di autoanticorpi (anti-nucleo, anti-muscolatura
liscia, anti-mitocondri)
¾ Tetracicline
¾ Salicilati
¾ Etanolo
¾ CCl4
¾ Isoniazide
¾ Amiodarone
¾ Sulfonamide
¾ Clorpromazina
¾ Steroidi anabolizzanti e contraccettivi orali
associazione con altre malattie autoimmuni
scaricato da www.sunhope.it
Chemical Injury
• Mechanisms of Chemical Injury
Chemical Injury
– Conversion to reactive toxic metabolite
– Direct combination with cell component
• mercury binding to sulfhydryl groups
of proteins
• Free Radical Injury Mechanisms
• principally involves liver
• usually by P-450 oxidases
• involves free radical formation
Tipi di danno epatocellulare indotto da farmaci e tossine
– peroxidation of membrane lipids
Steatosi micro e macrovescicolare
– lesions in DNA
- reactions with thymine
Necrosi centrolobulare
Necrosi diffusa o massiva
Fibrosi e cirrosi
– protein modifications
• protein cross-linking
• protein oxidation
Colestasi
Granulomi
scaricato da www.sunhope.it
3) Danno epatico da alcool
Ingestione giornaliera di alcool e danno epatocitario
¾fino ad 80 gm
modificazioni modeste e reversibili
¾tra 80 e 160 gm
rischio limite per un danno severo
¾oltre 160 gm
danno severo e consistente
scaricato da www.sunhope.it
Spettro istologico del danno epatico da alcool
Fegato normale
Degenerazione grassa
(steatosi epatica)
Epatiti alcoliche
Cirrosi
scaricato da www.sunhope.it
alcool
deidrogenasi
CitocromoP450
aldeide
deidrogenasi
scaricato da www.sunhope.it
cronic ethanol
consumption
Cirrosi epatica
Fibrosi
Noduli parenchimali
Sovvertimento dell’architettura parenchimale
Cirrosi micronodulare
scaricato da www.sunhope.it
Eziologia della cirrosi
Malattia epatica alcolica (60-70%)
Epatite virale (10%)
Malattie delle vie biliari (5-10%)
Cirrosi criptogenetica (10-15%)
Cirrosi macronodulare
Infiammazione cronica
e produzione di TNF alpha, IL-1 e TGF-beta
Patogenesi della cirrosi
Deposito di collagene tipo I e III nei lobuli epatici
e formazione di setti
Citochine prodotte da cellule endogene attivate
(cellule di Kupffer, cellule endoteliali)
Distruzione della matrice extracellulare
Stimolazione delle cellule di Ito
Neoformazione di vasi
Deposito continuo di collagene negli spazi di Disse
Sintesi e deposizione di collagene
scaricato da www.sunhope.it
Manifestazioni cliniche della cirrosi
¾ Ipertensione portale
¾ Ascite
¾ Shunts porto-sistemici
¾ Splenomegalia
Cause fisiopatologiche di
edema
• Aumento della pressione idrostatica:
1) da ostacolo al ritorno venoso
- insufficienza cardiaca congestizia
- pericardite costrittiva
- cirrosi epatica
2) da ostruzione o compressione venosa
- trombosi
- neoplasie
scaricato da www.sunhope.it
Cause fisiopatologiche di
edema
• Riduzione della pressione osmotica
- glomerulopatie (sindrome nefrosica)
- cirrosi epatica
- malnutrizione
- gastroenteropatie con perdita di proteine
Shunts porto-sistemici
Varici esofagee
Caput medusae
scaricato da www.sunhope.it
splenomegalia
scaricato da www.sunhope.it
