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MINI-REPORT - ALITRETINOINA
PRINCIPIO ATTIVO: ALITRETINOINA
NOME COMMERCIALE: TOCTINO
FORMULAZIONE: 30 CPS MOLLI 10 MG € 616,65
30 CPS MOLLI 30 MG € 616,65
ATC: D11AX19
CATEGORIA TERAPEUTICA: Altri dermatologici
CLASSE: H
REGISTRO AIFA: SI
CRITERI DI ELEGGIBILITA’ PER REGISTRO AIFA:
diagnosi: eczema cronico severo,
eczema prevalente: ipercheratosico o disidrosico,
severità della patologia: malattia severa o molto severa,
parametro secondo la scala mTLSS: valore >12,
localizzazione: mani,
motivo del fallimento del trattamento con corticosteroidi topici: resistenza o intolleranza,
il paziente può essere già stato trattato con alitretinoina (p.e. in studio clinico, uso compassionevole
ecc.)
il farmaco NON verrà associato ad altri farmaci sistemici correlati alla patologia,
può essere prescritto anche in caso di patologie concomitanti,
il medico si deve accertare che sia stato consegnato il “manuale paziente”, che il paziente sia stato
informato della necessità di non dare il farmaco ad altre persone, che non si possono fare donazioni
di sangue nella settimana successiva l’interruzione del trattamento e che le capsule inutilizzate
devono essere riconsegnate in farmacia.
Solo per le donne in età fertile: deve essere previsto un trattamento con contraccettivi orali di tipo
combinato, la paziente deve essere informata del rischio teratogeno per il feto, deve essere
informata della necessità di utilizzare un metodo contraccettivo efficace 4 settimane prima
dell’inizio del trattamento, durante il trattamento, durante l’interruzione del trattamento e per 5
settimane dopo la fine del trattamento e anche in caso di amenorrea si deve attenere alle indicazioni
sulla contraccezione. Il medico deve inoltre confermare che la paziente è in grado di seguire le
misure contraccettive, che è informata circa le conseguenze legate ad una gravidanza e che accetta
di effettuare il test di gravidanza ad intervalli di 4 settimane, che è informata dei rischi e delle
precauzioni connesse all’uso del farmaco, che è stato effettuato, richiesto o completato un consulto
per la contraccezione. Vanno bene tutti i metodi di contraccezione previsti nella scheda (ad
eccezione di nessun metodo), il test di gravidanza deve essere negativo.
MODALITA’ PRESCRITTIVE: RNRL – su prescrizione di centri ospedalieri e universitari di
dermatologia con servizio di dermatologia allergologica.
INDICAZIONE:: indicato negli adulti per il trattamento dell’eczema cronico severo alle mani,
resistente al trattamento con potenti corticosteroidi topici. È più probabile che rispondano al
trattamento i pazienti affetti da eczema prevalentemente a carattere ipercheratosico rispetto ai
pazienti nei quali l’eczema è prevalentemente a carattere disidrosico
REGISTRAZIONE: mutuo riconoscimento
REGISTRAZIONE FDA: no
DECISIONI PTORV
Data riunione: 03/05/2011
Commenti: La decisione relativa al farmaco Alitretinoina era rimasta sospesa dalla riunione
del 05.04.2011 per le seguenti motivazioni.
La CTR esprime parere positivo all’inserimento del farmaco. Il farmaco è sottoposto a
monitoraggio AIFA. Poiché la prescrizione, secondo determina AIFA, è riservata a centri
ospedalieri ed universitari di dermatologia che dispongano di un servizio di dermatologia
allergologica, la CTR ritiene utile effettuare una ricognizione dei centri di dermatologia che si
sono iscritti nel registro, per verificare se siano in possesso dei suddetti criteri.
Dal registro AIFA risultano attualmente iscritti 9 centri. Detti centri dovranno inviare in
Regione un’autocertificazione (gia inviata alle Aziende ULSS in data 11/7/2011), con cui
dichiarano di disporre di un ambulatorio di allergologia e così dovranno fare anche i nuovi
centri che intendano iscriversi successivamente.
E’ stato deciso inoltre di richiedere al Cineca la possibilità di bloccare le nuove iscrizioni al
Registro AIFA, che potranno essere effettuate solo a seguito dell’autorizzazione da parte del
Servizio Farmaceutico Regionale. La Commissione si ripropone di monitorare il numero di
centri iscritti nel registro.
CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO:
L'azione farmacologica dei retinoidi può essere spiegata mediante i loro effetti su proliferazione
cellulare, differenziazione cellulare, apoptosi, angiogenesi, cheratinizzazione, secrezione sebacea e
immunomodulazione. A differenza di altri retinoidi, che sono agonisti specifici dei recettori RAR
(recettori dell’acido retinico) o RXR (recettori dell’acido 9cis-retinoico), l'alitretinoina si lega ai
membri di entrambe le famiglie di recettori [1]. Il meccanismo d’azione dell’alitretinoina
nell’eczema cronico delle mani non è noto. L'alitretinoina ha dimostrato effetti immunomodulatori e
antiinfiammatori importanti per l'infiammazione della cute. I legandi dei recettori CXCR3 e le
chemochine CCL20, espressi nelle lesioni epidermiche eczematose, sono regolati verso il basso
dall'alitretinoina nei cheratinociti stimolati dalla citochina e nelle cellule endoteliali dermiche.
Inoltre, l'alitretinoina sopprime l'espansione dei sottoinsiemi di leucociti attivati dalla citochina e
delle cellule presentanti l'antigene. Alitretinoina deve essere prescritta esclusivamente da
dermatologi o medici che abbiano esperienza nell'uso dei retinoidi sistemici e che comprendano
pienamente i rischi del trattamento sistemico con retinoidi e la necessità di monitoraggio. Le
prescrizioni di alitretinoina alle donne in età fertile devono essere limitate a 30 giorni di trattamento
e la prosecuzione della terapia necessita di una nuova prescrizione. Il test di gravidanza, la consegna
della prescrizione e la dispensazione del farmaco devono avvenire preferibilmente nello stesso
giorno. La dispensazione di alitretinoina deve avvenire entro un massimo di 7 giorni dalla data di
prescrizione.
La dose iniziale raccomandata è di 30 mg una volta al giorno. In pazienti che manifestano effetti
indesiderati insostenibili con la dose più elevata può essere valutata una riduzione della dose a 10
mg una volta al giorno.
INQUADRAMENTO DELLA PATOLOGIA:
L’eczema della mano è una dermatite cronica molto comune nella quale giocano un ruolo
importante fattori sia endogeni che esogeni [2]. Può essere associato ad altre malattie cutanee come
la dermatite atopica e può dipendere dal contatto con varie sostanze. Rappresenta la maggior parte
delle dermatiti professionali. L’esposizione cronica ed eccessiva all’acqua e ai detergenti, alle
sostanze chimiche aggressive o ad altri allergeni può scatenare o aggravare tale dermatite. Il quadro
dermatologico è caratterizzato da xerosi e fissurazione della cute delle mani, con una componente
edematosa ed eritematosa variabile. La terapia dell’eczema della mano mira a evitare i fattori
irritanti, identificare i possibili allergeni da contatto e trattare le infezioni concomitanti. E’ indicata
l’applicazione di glucocorticoidi ad uso topico. Fin quando è possibile le mani vanno protette con
guanti, preferibilmente di vinile in quanto l’utilizzo di guanti di gomma (lattice) per proteggere la
cute affetta è talora associato allo sviluppo di reazioni di ipersensibilità ai componenti dei guanti
stessi.
ALTERNATIVE TERAPEUTICHE :
Non sono presenti in commercio farmaci con la stessa indicazione terapeutica di alitretinoina e non
vi sono altri retinodi indicati nell’eczema cronico delle mani. Tuttavia alcuni farmaci
immunosopressori, indicati nella dermatite atopica, vengono utilizzati nei pazienti con le forme più
resistenti di DECM, quali: ciclosporina per via orale o tacrolimus per via topica. Nella pratica
clinica è poi possibile il ricorso a terapia fotodinamica, metotressato, azatioprina e altri retinoidi
orali (come ad esempio l’acitretina) che però vengono tutti utilizzati off-label.
CATEGORIA
TERAPEUTICA
Immunosopressori
FARMACO
CICLOSPORINA
Immunosopressori
TACROLIMUS
unguento
Antimetaboliti
Immunosopressori
Retinoidi
METOTRESSATO
AZATIOPRINA
ACITRETINA
INDICAZIONE
TERAPEUTICA
Nei pazienti con dermatite
atopica grave, quando è
richiesta una terapia sistemica.
Trattamento della dermatite
atopica, da moderata a grave
negli adulti che non
rispondono adeguatamente o
che sono intolleranti alle
terapie convenzionali quali i
corticosteroidi topici.
Off label
Off label
Off label
PTORV
si
si
si
si
si
LINEE GUIDA DI RIFERIMENTO:
1. Un “consensus statment” inglese [3] per la gestione dell’eczema cronico esprime delle
raccomandazioni circa il trattamento sistemico della patologia e sottolinea che, in mancanza
di adeguate evidenze da studi comparativi, tale trattamento deve essere adeguato alle
esigenze dei singoli pazienti ed è quindi fondamentale la consulenza dello specialista. In
particolare la terapia fotodinamica può essere considerata nelle forme ipercheratosiche di
eczema alle mani, anche se la sua efficacia è limitata ma il suo utilizzo è relativamente
sicuro. Le terapie sistemiche includono ciclosporina e azatioprina. Alitretinoina è una nuova
opzione di trattamento nell’eczema cronico severo della mano e, in uno studio clinico che ha
incluso pazienti con tutte le forme di eczema alle mani, ha mostrato dei buoni tassi di
risposta. Gli steroidi orali possono essere usati quando è necessario un rapido controllo.
L’acitretina può essere considerato, per i pazienti con eczema della tipologia
ipercheratosica. Altre opzioni dopo il fallimento delle altre terapie sistemiche includono
metotressato e micofenolato.
2. Le linee guida SIDeMaST (società italiana di dermatologia medica, chirurgica, estetica e
delle malattie sessualmente trasmesse) [4], esprimono le seguenti raccomandazioni per il
trattamento della DECM: in primo luogo può essere considerato una sorta di background
therapy comune, l’uso di topici idratanti/emollienti che hanno la funzione di ripristinare
l’integrità e la funzione della barriera cutanea ed il cui ruolo è ben riconosciuto nella
dermatite da contatto irritante ed in quella atopica. Gli emollienti sono solitamente usati in
combinazione alla terapia steroidea locale e continuati dopo la sua sospensione. In generale,
il primo approccio terapeutico alla DECM è rappresentato dalla terapia con corticosteroidi
topici, utili per l’azione antinfiammatoria piuttosto rapida. Per permettere una terapia più
prolungata cercando di limitare gli effetti collaterali e di mantenere al tempo stesso i risultati
ottenuti con la terapia di attacco, può essere utile il ricorso a schemi di terapia intermittente,
ad esempio, con due applicazioni settimanali dello steroide topico. Un’alternativa ai
corticosteroidi topici che può essere presa in considerazione nella pratica clinica è costituita
dagli inibitori topici della calcineurina (tacrolimus e pimecrolimus), approvati per il
trattamento della dermatite atopica. Il loro ruolo del trattamento del DECM è tuttavia ancora
poco definito. In forme resistenti alla terapia topica può essere valutata l’opportunità di
ricorrere alla fototerapia, anche se non di rado la compliance a questo tipo di trattamento è
scarsa, a causa della necessità di frequenti sedute presso i centri di fototerapia. Alcune
esperienze, inclusi studi randomizzati controllati, condotte tuttavia con un basso numero di
casi, hanno evidenziato l’efficacia di diverse modalità di fototerapia. I risultati cumulativi
suggeriscono che la PUVA-terapia con psoralene per via orale sembra essere più efficace
della terapia con UVB. Le forme severe e invalidanti di DECM che non rispondono
sufficientemente alle misure terapeutiche locali e alla fototerapia possono rendere necessaria
l’istituzione di una terapia sistemica. Farmaci come i corticosteroidi sistemici (con cicli di
breve durata), l’acitretina e gli immunosoppressori orali (ciclosporina o metotressato)
dovrebbero essere usati in casi selezionati valutando attentamente il rapporto
rischio/beneficio ed il profilo di tollerabilità e sicurezza. Esistono inoltre poche evidenze
circa la reale efficacia di questi approcci sistemici nella DECM. L’alitretinoina rappresenta
il primo e unico farmaco approvato per il trattamento di pazienti adulti affetti da DECM
severa
EFFICACIA CLINICA:
1) Uno studio di fase III randomizzato controllato (studio BACH) [5] ha confrontato l'efficacia
di alitretinoina verso placebo in 1.032 pazienti di età compresa tra 18 a 75 anni con
dermatite eczematosa delle mani (DECM) grave da almeno 6 mesi dopo l'iniziale diagnosi.
La DECM doveva essere refrattaria alla terapia con corticosteroidi topici (nessuna risposta,
risposta transitoria alla terapia in corso, o intolleranza) dopo almeno 8 settimane di terapia
(4 delle quali con un corticosteroide ad elevata potenza). Le pazienti dovevano essere in
post-menopausa, isterectomizzate, o disposte a utilizzare due metodi di contraccezione. I
pazienti sono stati randomizzati a ricevere alitretinoina 30 mg, alitretinoina 10 mg, o
placebo una volta al giorno per un massimo di 24 settimane. Nessun trattamento
farmacologico, topico o sistemico, è stato consentito durante il trattamento o durante il
successivo periodo di osservazione. I pazienti che ottenevano un PGA (Phisician Global
Assesment) di “assenza” o “quasi assenza” di malattia, interrompeva il trattamento dopo 12
settimane, mentre tutti gli altri continuavano la terapia fino a 24 settimane. L'endpoint
primario era rappresentato dalla percentuale di responders PGA alla fine della terapia (12
settimane o 24), con una risposta definita come “assenza” o “quasi assenza” della malattia.
Tra gli endpoint secondari vi erano: la percentuali di pazienti con una risposta almeno
parziale alla fine del trattamento (PGA di “assenza di malattia, “malattia quasi assente” o
“malattia lieve”), l’analisi del punteggio mTLSS (Punteggio Totale delle Lesioni e dei
Sintomi), il tempo di risposta ed il tempo di ricaduta nei pazienti responders. Tutti i pazienti
che hanno risposto sono stati seguiti per altre 24 settimane dopo il completamento del
trattamento al fine di valutare l’eventuale ricaduta. L’endpoint primario è stato raggiunto in
una percentuale significativamente maggiore di pazienti nei bracci di trattamento attivo
rispetto al placebo: rispettivamente dal 47,7% e dal 28% dei pazienti trattati con 30 mg o 10
mg di alitretinoina, rispetto al 16,6% dei pazienti nel gruppo placebo (p<0.001 per il primo
confronto e p<0.004 per il secondo). Il tempo alla risposta è stata significativamente più
breve nel gruppo alitretinoina 30 mg rispetto al gruppo alitretinoina 10 mg. La maggiore
risposta al trattamento è stata osservata in caso di eczemi in cui era predominante
l’ipercheratosi, rispetto al fenotipo prevalentemente disidrosico. Il follow-up dei responder a
24 settimane ha rivelato che il 64% dei pazienti che avevano ricevuto alitretinoina 30 mg e
il 72% di coloro che avevano ricevuto alitretinoina 10 mg non sono andati incontro a
recidiva.
2) Un’estensione dello studio BACH [6] ha arruolato i pazienti che erano andati incontro a
recidiva dopo 24 settimane dalla fine dello studio precedente, per valutare l'efficacia di un
secondo trattamento con alitretinoina 10 o 30 mg, della durata di 12-24 settimane. I pazienti
che avevano precedentemente ricevuto alitretinoina sono stati ri-randomizzati al trattamento
precedente o placebo (in rapporto 2:1), mentre i pazienti che avevano precedentemente
ricevuto placebo sono stati tutti riassegnati al placebo. Nel gruppo alitretinoina 30 mg quasi
l'80% dei pazienti ha raggiunto una risposta rispetto al 48% nel gruppo alitretinoina 10 mg e
circa il 10% nei randomizzati a placebo. Nel gruppo placebo i responders sono stati il 69%.
Tuttavia la significatività di tali risultati resta dubbia in quanto, trattandosi di un’estensione,
non era previsto il calcolo della dimensione campionaria ma era stata utilizzata la
popolazione proveniente dal precedente studio.
STUDIO
DISEGNO/FASE
PAZIENTI
TRATTAMENTI
END-POINT
RISULTATI
QUALITA’ STUDI
Ruzicka T. et al, British Journal of Dermatology 2008
STUDIO BACH
RCT, doppio cieco, controllato con placebo, analisi ITT, di
superiorità / fase III
1032 pazienti di età compresa tra 18 e 75 anni con diagnosi di
DECM severa da almeno 6 mesi e refrattari a terapia standard.
Alitretinoina 10 mg/die [N=418]
Alitretinoina 30 mg/die [N=409]
Placebo [N=205]
Trattamento di 12-24 settimane (12 per i responders, 24 per i
no-responders)
1°: % di responders PGA alla fine della terapia (12 settimane o
24)
2° : % di pazienti con una risposta almeno parziale alla fine del
trattamento, analisi del punteggio mTLSS, tempo di risposta e
tempo di ricaduta nei pazienti responders.
1°. Alitretinoina 30 mg: 47.7%, Alitretinoina 10 mg: 27.5%,
placebo: 16.6% (p<0.001 alitr 30 mg vs plac, p=0.004 alitr 10
mg vs plac).
2°. Risposta parziale: Alitretinoina 30 mg: 62.1%, Alitretinoina
10 mg: 49.5%, placebo: 36.1% (p<0.001 alitr 30 mg vs plac,
p=0.01 alitr 10 mg vs plac).
Tempo alla ricaduta: Alitretinoina 30 mg: 5,5 mesi,
Alitretinoina 10 mg: 6,2 mesi, placebo: 5,4 mesi (p=N.S.)
Punteggio scala JADAD*: 5
2)
STUDIO
Bissonnette R. et al, British Journal of Dermatology 2010
DISEGNO/FASE
RCT, doppio cieco, controllato con placebo, analisi ITT, di
superiorità / fase III
117 pz che avevano raggiunto una risposta PGA di “assenza” o
“quasi assenza” di malattia nello studio BACH ma erano
PAZIENTI
TRATTAMENTI
END-POINT
RISULTATI
QUALITA’ STUDI
ricaduti nei successivi 24 mesi di osservazione
Pazienti che nello studio BACH avevano ricevuto alitretinoina
30 mg:
- alitretinoina 30 mg [N=49]
- placebo [N=24]
Pazienti che nello studio BACH avevano ricevuto alitretinoina
10 mg:
- alitretinoina 10 mg [N=21]
- placebo [N=10]
Pazienti che nello studio BACH avevano ricevuto placebo:
- placebo [N=13]
Trattamento di 12-24 settimane (12 per i responders, 24 per i
no-responders)
1°: % di responders PGA alla fine della terapia (12 settimane o
24)
2° : % di pazienti con una risposta almeno parziale alla fine del
trattamento, analisi del punteggio mTLSS, tempo di risposta e
tempo di ricaduta nei pazienti responders.
Gruppo ri-trattamento alitretinoina 30 mg:
alitretinoina 30 mg: 80% , placebo: 8% (p<0.001)
Gruppo ri-trattamento alitretinoina 10 mg:
alitretinoina 10 mg: 48%, placebo: 10% (p=N.S.)
Gruppo ri-trattamento placebo:
responders 69%
Punteggio scala JADAD*: non calcolabile in quanto non sono
state eseguite le analisi statiche per calcolare la dimensione
campionaria.
*Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; si basa sulla considerazione che i tre
elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico
siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le
pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un
punteggio uguale o inferiore a due.
SICUREZZA:
Nello studio BACH [5] i tassi di eventi avversi sono stati del 60%, 52% e 50%
rispettivamente per alitretinoina 30 mg, alitretinoina 10 mg e placebo. Gli eventi avversi sono
risultati essere dose-dipendente e sono stati gli effetti tipici dei retinoidi. L’evento avverso riportato
con più frequenza è stata la cefalea, riportata nel 20%, 11%, e del 6% dei pazienti rispettivamente
in trattamento con alitretinoina 30 mg, alitretinoina 10 mg, e placebo. Casi di cefalea che hanno
portato ad interruzione del trattamento sono stati registrate nel 4,2% dei pazienti trattati con
alitretinoina 30 mg, 1,4% dei trattati con alitretinoina 10 mg, e in meno dell’1% dei pazienti trattati
con placebo. Altri eventi avversi, più comuni nel braccio alitretinoina 30 mg rispetto a placebo o al
dosaggio di 10 mg del farmaco sono stati: eritema, labbra secche, nausea e vampate di calore.
Nei bracci di trattamento attivo è stata osservata una diminuzione dell’ormone stimolante la tiroide
(TSH) che porta ad un aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi. Nel Riassunto delle
Caratteristiche del Prodotto del farmaco viene raccomandato di monitorare i livelli di colesterolo e
trigliceridi nei pazienti in trattamento con alitretinoina e l’assunzione di alitretinoina deve essere
interrotta nel caso in cui non sia possibile mantenere l'ipertrigliceridemia a un livello accettabile o
se si manifestano sintomi di pancreatite. Si è verificato un evento grave (edema angioneurotico) che
è stato valutato come possibilmente correlato al farmaco.
L’alitretinoina è un potente teratogeno, pertanto è previsto un risk management program per tutte le
donne in età fertile. L’esposizione del feto ad alitretinoina presenta infatti un elevato rischio di gravi
malformazioni congenite, quali difetti del sistema nervoso centrale, malformazioni cerebrali,
microcefalia, difetti del massiccio facciale, palatoschisi, malformazioni a carico degli orecchi e
degli occhi, malformazioni e difetti a carico di timo e ghiandole paratiroidi. È inoltre aumentato il
rischio di aborto. La gravidanza e una controindicazione assoluta al trattamento con alitretinoina. Il
test di gravidanza, la consegna della prescrizione e la dispensazione del farmaco devono avvenire
preferibilmente nello stesso giorno. La dispensazione di alitretinoina deve avvenire entro un
massimo di 7 giorni dalla data di prescrizione.
ALTRI REPORT DI HTA:
Il report dello Scottish Medicine Consortium [7] esprime parere favorevole al rimborso di
alitretinoina nel trattamento dell’eczema cronico delle mani nei pazienti che non rispondono al
trattamento con corticosteroidi tradizionali. Tuttavia viene sottolineato come le evidenze di efficacia
del farmaco siano limitate ad un RCT controllato con placebo, in cui alitretinoina si è dimostrata
superiore al placebo in termini risposta valutata mediante la scala PGA. Si raccomanda che la
dispensazione del farmaco avvenga attraverso le farmacie ospedaliere. Il report del NICE [8]
raccomanda il ricorso ad alitretinoina come opzione di trattamento per gli adulti con eczema cronico
delle mani di grado severo, che non hanno risposto al trattamento con potenti corticosteroidi per via
topica
e
che
hanno
le
seguenti
caratteristiche:
patologia
severa,
secondo
i
criteri
della
scala
PGA
- punteggio DLQI* di almeno 15.
Il trattamento del farmaco deve essere interrotto:
- nel momento in cui viene raggiunta una risposta adeguata (di “assenza” no “quasi assenza” della
malattia,
se
l’eczema
rimane
severo
dopo
12
settimane
di
trattamento,
- se non viene raggiunta una risposta adeguata dopo 24 settimane di trattamento.
Il trattamento deve essere iniziato secondo prescrizione e monitoraggio di un dermatologo o di un
clinico con esperienza nel trattamento della patologia. Inoltre il report sottolinea che, quando si
utilizza il DLQI, il personale sanitario dovrebbe tener conto di eventuali disabilità fisiche, sensoriali
e di apprendimento, difficoltà di comunicazione o altri fattori che potrebbero influenzare le risposte
al DLQI. In tali casi, il personale sanitario dovrebbe assicurare che il DLQI continui ad essere una
misura sufficientemente accurata.
Il report dell’agenzia francese HAS [9] esprime parere positivo al rimborso del farmaco, attribuendo
una percentuale di rimborso del 65%. Per quanto riguarda il giudizio in merito al valore terapeutico,
in assenza di uno studio di confronto diretto, l’agenzia non ha attribuito alcun miglioramento
(livello V di Amélioration du Service Médical Rendu, ASMR§) rispetto al trattamento standard per
la patologia.
*DLQI:Definito anche semplicemente QOL (Quality Of Life Assessment), valuta le limitazioni accusate dal malato a
causa della malattia psoriasica. Il questionario contiene dieci item sullo stato della cute. Il DLQI si avvale di sei
sottoscale:
•
Sintomi e segni
•
Attività quotidiane
•
Tempo libero
•
Lavoro/Scuola
•
Relazioni personali
•
Trattamento
Il punteggio DLQI può variare da zero a 30, dove a valori più alti corrispondono punteggi peggiori.
§ Il report HTA francese classifica il beneficio terapeutico apportato dal trattamento su una scala da I a V, dove I è
considerato un beneficio significativo mentre V rappresenta l'assenza di miglioramento.
ANALISI ECONOMICHE:
E’ stato reperito un articolo relativo ad un’analisi costo-utilità svolta in Svizzera [10]. Nell’analisi è
stato sviluppato un modello di Markov per stimare i costi e l’efficacia di alitretinoina in pazienti con
eczema cronico delle mani rispetto al trattamento con miglior terapia di supporto (terapia
ottimizzata con emollienti). I dati di efficacia sono stati estrapolati dallo studio BACH (che però
non prevedeva terapie di supporto o di salvataggio) e sono stati considerati solo i costi diretti
sanitari, secondo la prospettiva del SSN. E’ stata simulata un’ipotetica coorte di 1.000 pazienti,
considerando gli stessi endpoint, trattamenti, durata della terapia, caratteristiche demografiche dello
studio BACH. I pazienti non responders o parzialmente responders, nella simulazione però,
potevano ricevere “terapie topiche di salvataggio” con corticosteroidi o terapia PUVA. I costi
consideravano inoltre le visite dermatologiche, esami di laboratorio e test di gravidanza per le
pazienti trattate con alitretinoina. L’arco di tempo considerato nell’analisi è stato di 22,4 anni ed è
stato utilizzato un tasso di sconto dello 3,5%. Nel base-case è stato calcolato un costo a paziente
trattato con alitretinoina di € 42.208 e un costo a paziente nel gruppo di controllo di € 38.795. Le
differenze in termini di efficacia tra le due strategie terapeutiche dipendono dal maggior tasso di
responders nel gruppo di pazienti trattati con alitretinoina: è stato calcolato un guadagno di 11,21
QALY nel gruppo alitretinoina rispetto a 10.98 QALYs nel gruppo di confronto. Nel base-case il
rapporto costo-efficacia incrementale è stato quindi di €14.816 per QALY e tale risultato si è
mantenuto stabile anche a seguito dell’analisi di sensibilità univariata che ha fatto variare del ±35%
i seguenti parametri: utilità correlate agli stati della malattia, costo della terapia di supporto, uso di
PUVA ed efficacia della terapia di supporto. Relativamente alla trasferibilità dell’analisi nella realtà
italiana è utile sottolineare che il costo di alitretinoina in Italia è inferiore rispetto al costo in
Svizzera (€13,80 a cps vs € 17,50), viceversa il costo della PUVA sembra essere maggiore €120 al
mese vs €19,40 al mese (valore di circa 12 sedute). L’analisi, sembra abbastanza solida, rimangono
delle perplessità circa la piena trasferibilità dei risultati, in quanto se è vero che al momento non vi
sono alternative terapeutiche registrate per la patologia, e di conseguenza il confronto verso la BSC
sembra essere giustificato, d’altra parte in Italia, come evidenziato in precedenza, vi sono degli altri
trattamenti utilizzati in maniera off-label quali: ciclosporina per via orale, tacrolimus per via topica,
terapia fotodinamica, metotressato, azatioprina e altri retinoidi orali (come ad esempio l’acitretina).
Alla luce della reale pratica clinica diventa quindi difficile, se non impossibile valutare in maniera
precisa la reale costo-efficacia dell’alitretinoina nel nostro setting.
Referenza
Metodologia Confronti
/ Tipo di
analisi
Blank P.R.
et al, BMC
Dermatology
2010 [10]
Analisi
costo-utilità,
modello di
Markov,
analisi di
sensibilità
univariata.
Nazione
/ Punto
di vista
Alitretinoina Svizzera
vs miglior
/ SSN
terapia di
supporto
Pazienti /
Time
horizon
Misura di
efficacia /
Misura di
costo
Coorte di
QALY / costi
1000 pz con diretti sanitari
caratteristiche (terapie
studio BACH farmacologiche
/ 22,4 anni
e non, visite,
esami di
laboratorio,
test di
gravidanza)
Risultati
Base-case:
ICER di €
14.816 per
QALY con
alitretinoina.
POPOLAZIONE TARGET:
Nel dossier della ditta [11] viene riportata una stima di prevalenza della dermatite eczematosa delle
mani (DEM) variabile dal 3% al 12% della popolazione generale. La proporzione di DEM cronica
in forma grave viene stimata intorno al 5-7% di tutti i casi di DEM, con una percentuale di refrattari
alla terapia topica pari a circa il 50% di essi. Riportando tali percentuali alla popolazione italiana tra
i 18 e 79 anni di età, la ditta ha ipotizzato le seguenti stime relative all’anno 2010:
Popolazione 18-79 anni (dato istat) per anno 2010
46.473.000
Prevalenza DEM
3%
N. pazienti effetti da DEM
1.394.000
- di cui forme croniche
6%
N. pz affetti da DECM
83.654
- di cui forme resistenti a cortisonici topici potenti
50%
N. pz affetti da DECM refrattari a cortisonici topici potenti
41.826
- di cui correttamente diagnosticati, in strutture di riferimento nazionale, quindi
60%
“accessibili”
N. pz affetti da DECM refrattari a cortisonici topici potenti ed “accessibili”
25.095
N. pz in Veneto affetti da DECM refrattari a cortisonici topici potenti ed
2.048
“accessibili” (circa 8,1% del totale nazionale)
Uvef esprime alcuni dubbi relativi a questa stima, in particolare riteniamo che sarebbe più corretto
calcolare un range di popolazione piuttosto che una stima puntuale. E’ stato quindi ricalcolata la
popolazione applicando le seguenti percentuali:
prevalenza DEM: variabile dal 3% al 12%
di cui forme croniche: varibili dal 5% al 7%.
Sono state mantenute invariate la percentuale riferita alle forme resistenti ai cortisonici topici (50%
dei casi di DECM) e la percentuale di pazienti “accessibili” (60% dei pz. affetti da DECM refrattari
a cortisonici topici potenti). Da questo calcolo risulta una stima, relativa alla popolazione target per
la Regione Veneto, variabile da un minimo di 1.694 pazienti (considerando una prevalenza di DEM
del 3%, di cui il 5% di forme croniche) ad un massimo di 9.486 pazienti (considerando una
prevalenza di DEM del 12%, di cui il 7% di forme croniche).
ANALISI DEI COSTI, IMPATTO DI BUDGET:
La ditta, sentita l’opinione di esperti clinici, ipotizza che i pazienti con DECM refrattari ai
trattamenti con potenti corticosteroidi topici, siano attualmente in trattamento con i seguenti schemi
terapeutici:
- l’82% dei pazienti segue il “percorso tipo”, che prevede una sequenza fissa di terapie, quali:
tacrolimus per 12 sett/anno, deltacortene per 4 sett/anno, terapia fotodinamica PUVA-UVB per 20
sett/anno, ciclosporina per 8 sett/anno, azatioprina per 2-4 sett/anno, metotrexato per 2-4 sett/anno e
acitretina per 0-2 sett/anno
- il 10,6% dei pazienti viene trattato con sola terapia PUVA-UVB
- il 7,4 % dei pazienti viene trattato con sola ciclosporina.
E’ stato calcolato quindi il costo a paziente in trattamento con i 3 schemi terapeutici: è stato
considerato il dosaggio intermedio fra quelli indicati dall’esperto e un valore di settimane di
trattamento intermedio per una durata complessiva di un anno. I costi sono stati calcolati
considerando i prezzi al pubblico per i farmaci di classe A e il prezzo ex factory per quelli in classe
H. La tariffa di rimborso PUVA e PUVB è tratta dai tariffari regionali anno 2009 così come
riportato da AGENAS [12]. L’impatto di budget è stato calcolato utilizzando non solo il costo delle
terapie, ma anche il costo delle procedure diagnostiche per eventuali monitoraggi del profilo
lipidico o della funzionalità renale necessari per le caratteristiche di tollerabilità dei diversi farmaci,
il costo delle visite mediche di routine o di visite ed interventi farmacologici associabili alle
caratteristiche di teratogenicità di alitretinoina e ciclosporina.
Dalla somma dei costi considerati si è ottenuto un costo di trattamento a paziente trattato con i 3
schemi terapeutici descritti e con alitretinoina come segue:
PERCORSO TIPO: € 1.482,33
CICLOSPORINA: € 1.496,30
PUVA: € 582,00
ALITRETINOINA: € 1.677,80
La ditta stima quindi, considerando le percentuali sopra citate di distribuzione della popolazione tra
le varie terapie, un costo complessivo di gestione di DECM in Veneto pari a circa 2,84 milioni di
euro per trattare 2.048 pazienti ogni anno. Per l’alitretinoina la ditta ha ipotizzato una quota di
mercato crescente rispettivamente del 10% all’Anno 1, del 25% all’Anno 2 e del 45% all’Anno 3; il
farmaco inoltre si andrebbe a sostituire al “percorso tipo” (73,5% dei pazienti all’Anno 1, 61,5%
Anno 2 e 43,9% Anno 3) e alla ciclosporina (5,9% all’Anno 1, 2,9% Anno 2 e 0,5% Anno 3),
generando una contrazione nei pazienti in trattamento con i 2 schemi. I dati della ditta sono
sintetizzati in Tabella 1
Tabella 1. BIA alitretinonia Ditta:
Anno
Quota di mercato di
alitretinoina
Costo trattamento di
2.048 pazienti
0
1
2
3
0%
10%
25%
45%
€ 2.842.484
€ 2.882.092
€ 2.941.289
€ 3.020.675
Incremento % di spesa
rispetto allo scenario
senza alitretinoina
--+ 1.39%
+ 3.48%
+ 6.27%
UVEF ha eseguito un controllo dei dati presenti nell’analisi, verificando la corrispondenza dei dati
con le tariffe vigenti in Veneto e con i costi dei principi attivi dalle banche dati (Farmadati) e dai
listini delle ditte e, a seguito di ciò, esprime le seguenti considerazioni:
- il costo della terapia PUVA, tratta da AGENAS (tariffa € 9,70) si riferisce in realtà al costo di 6
sedute e non al costo della singola seduta come considerato nell’analisi della ditta.
- I costi di ciclosporina e acitretina considerati nell’analisi risultano leggermente superiori rispetto a
quelli che si ottengono considerando il prezzo di Farmadati.
Abbiamo quindi ricalcolato la budget impact, tenendo conto della popolazione target da noi stimata
(variabile da 1.694 a 9.486 pazienti) e dei costi da noi calcolati per la terapia PUVA, ciclosporina e
azatiprina,
lasciando
invariati
gli
altri
costi
considerati
nell’analisi.
Così ricalcolati, i costi/paziente con i 3 schemi terapeutici diventano:
PERCORSO TIPO: € 1.028,35
CICLOSPORINA: € 1.397,63
PUVA: € 116,40
Rimane invece invariato il costo di trattamento con alitretinoina:
ALITRETINOINA: € 1.677,80
Il costi complessivi di gestione di DECM nella Regione Veneto, considerando le stesse percentuali
di impiego stiamate dalla ditta e confermate dagli esperti (82% percorso tipo, 10,6% solo PUVA e
7,4% sola ciclosporina), mantenendo inalterate le quote di mercato di alitretinoina per il primi 3
anni dall’introduzione del farmaco e considerando i costi ed il range di popolazione stimati da
UVEF vengono presentati in Tabella 2:
Tabella 2. BIA alitretinoina UVEF
Anno
Quota di mercato
di alitretinoina
Costo trattamento
di 1694 pazienti
Costo trattamento
di 9.486 pazienti
0
1
0%
10%
€ 1.624.573
€ 1.722.206
€ 9.097.169
€ 9.660.692
Incremento % di
spesa rispetto allo
scenario senza
alitretinoina
--+ 6,2%
2
3
25%
45%
€ 1.871.465
€ 2.076.486
€ 10.479.706
€ 11.627.770
+ 15,2%
+ 27,8%
Gli incrementi di spesa, alla luce delle differenze nel calcolo del costo dei percorsi terapeutici, sono
più alti di quelli presentati dalla ditta.
COSTI COMPARATIVI:
Alitretinoina è l’unico farmaco autorizzato nella dermatite cronica delle mani resistente al
trattamento con potenti corticosteroidi topici. Tuttavia possono essere utilizzate in questa categoria
di pazienti alcuni farmaci immunosopressori, indicati nella dermatite atopica, quali: ciclosporina per
via orale o tacrolimus per via topica. Nella pratica clinica è poi possibile il ricorso a terapia
fotodinamica, metotressato, azatioprina e altri retinoidi orali (come ad esempio l’acitretina) che però
vengono tutti utilizzati off-label, spesso alternati tra loro per periodi variabili rendendo difficile la
reale stima dei costi della terapia. Se si considera il costo della terapia giornaliera con le varie
strategie terapeutiche alitretinoina risulta l’opzione più costosa.
Prezzi dei farmaci/terapie:
PRINCIPIO ATTIVO
ALITRETINOINA
CICLOSPORINA
TACROLIMUS
unguento
AZATIOPRINA
CONFEZIONE
30 cps da10 o 30 mg
50 cps da 25 mg
50 cps da 50 mg
30 cps da 100 mg
0,03% 30 mg
0,1% 30 mg
50 cps da 50 mg
PREZZO AL
PUBBLICO
€ 683,27
€ 58,17
€ 111,80
€ 122,98
€ 35,06
€ 39,43
€ 14,73
PREZZO
OSPEDALIERO
€ 414,00
€ 26,44
€ 50,82
€ 59,63
€ 19,12
€ 21,50
€ 4,50*
* prezzo da gara regionale
Costo trattamenti:
PRINCIPIO ATTIVO
ALITRETINOINA
CICLOSPORINA
TACROLIMUS
unguento
AZATIOPRINA
DOSAGGIO
30 mg/die per
12-24 sett
2,5 mg/kg – 5
mg/kg in 2
somministrazio
ni (dosaggio
medio 200
mg/die)
Iniziare con
dosaggio 0,1%
bid,se le
condizioni
cliniche lo
permettono,
ridurre la
frequenza delle
applicazioni o
utilizzare il
dosaggio 0,03%
Da 1 a 3mg/kg
al giorno
COSTO/DIE
COSTO
TRATTAMENTO*
Note
€ 13,80 (costo
ospedaliero, farmaco
fascia H)
€ 1.159,20 – 2.318,40
Calcolato dosaggio e tempo di
trattamento da studio clinico.
€ 333,48 – 666,96
Calcolato il dosaggio medio e
tempo di trattamento come
indicato da opinione di esperti
nel report della ditta
€ 197,40 – 394,80
Calcolato il dosaggio medio e
tempo di trattamento come
indicato da opinione di esperti
nel report della ditta
€ 7,56 – 30,24
E’ stato considerato l’utilizzo
da 1 a 2 cps al gg (variabili in
base al peso e al dosaggio).
Sono stati considerati il coso
minimo e massimo del
trattamento (12 settimane 1
€ 3,97 (costo al
pubblico, farmaco
fascia A)
€ 2,35
€ 0,09 – 0,18 (costo
al pubblico, farmaco
fascia A)
cps/diee 24 settimane 2
cps/die)
*il tempo di trattamento considerato è stato di 12-24 settimane per tutti i trattamenti confrontati (come da studio clinico
per alitretinoina) poiché tutte le alternative sono off-label e non presentano da scheda tecnica dei tempi di trattamento
specifici.
RIASSUNTO:
Il meccanismo d’azione dell’alitretinoina nell’eczema cronico delle mani non è noto. L'alitretinoina
ha dimostrato effetti immunomodulatori e antiinfiammatori importanti per l'infiammazione della
cute. Il farmaco deve essere prescritto esclusivamente da dermatologi o medici che abbiano
esperienza nell'uso dei retinoidi sistemici. E’ classificato in fascia H con compilazione di cheda di
monitoraggio AIFA. L’eczema della mano è una dermatite cronica molto comune e può essere
associato ad altre malattie cutanee come la dermatite atopica e può dipendere dal contatto con varie
sostanze. Rappresenta la maggior parte delle dermatiti professionali. Non sono presenti in
commercio farmaci con la stessa indicazione terapeutica di alitretinoina. Tuttavia alcuni farmaci
immunosopressori, indicati nella dermatite atopica, vengono utilizzati nei pazienti con le forme più
resistenti di DECM, quali: ciclosporina per via orale o tacrolimus per via topica. Nella pratica
clinica è poi possibile il ricorso a terapia fotodinamica, metotressato, azatioprina e altri retinoidi
orali (come ad esempio l’acitretina) che però vengono tutti utilizzati off-label. Le linee guida
SIDeMaST raccomandano, per le forme di DECM resistenti alla terapia topica, di valutare il
rocorso alla fototerapia, anche se non di rado la compliance a questo tipo di trattamento è scarsa, a
causa della necessità di frequenti sedute presso i centri di fototerapia. Le forme severe e invalidanti
di DECM che non rispondono sufficientemente alle misure terapeutiche locali e alla fototerapia
possono rendere necessaria l’istituzione di una terapia sistemica. Farmaci come i corticosteroidi
sistemici, l’acitretina e gli immunosoppressori orali (ciclosporina o metotressato) dovrebbero essere
usati in casi selezionati valutando attentamente il rapporto rischio/beneficio ed il profilo di
tollerabilità e sicurezza. L’alitretinoina rappresenta il primo e unico farmaco registrato per il
trattamento di pazienti adulti affetti da DECM severa, non responders ai corticosteroidi topici. Uno
studio di fase III randomizzato controllato (studio BACH) ha confrontato l'efficacia di alitretinoina
verso placebo in 1.032 pazienti di età compresa tra 18 a 75 anni con dermatite eczematosa delle
mani (DECM). I pazienti sono stati randomizzati a ricevere alitretinoina 30 mg, alitretinoina 10 mg,
o placebo una volta al giorno per un massimo di 24 settimane. I pazienti che ottenevano un PGA di
“assenza” o “quasi assenza” di malattia, interrompeva il trattamento dopo 12 settimane, mentre tutti
gli altri continuavano la terapia fino a 24 settimane. L'endpoint primario era rappresentato dalla
percentuale di responders PGA alla fine della terapia (12 settimane o 24), con una risposta definita
come “assenza” o “quasi assenza” della malattia. Tel endpoint è stato raggiunto in una percentuale
significativamente maggiore di pazienti dei bracci di trattamento attivo rispetto al placebo:
rispettivamente dal 47,7% e dal 28% dei pazienti trattati con 30 mg o 10 mg di alitretinoina, rispetto
al 16,6% dei pazienti nel gruppo placebo. Un’estensione dello studio BACH ha arruolato i pazienti
che erano andati incontro a recidiva dopo 24 settimane dalla fine dello studio precedente, per
valutare l'efficacia di un secondo trattamento con alitretinoina 10 o 30 mg, della durata di 12-24
settimane. Nel gruppo alitretinoina 30 mg quasi l'80% dei pazienti ha raggiunto una risposta rispetto
al 48% nel gruppo alitretinoina 10 mg e circa il 10% nei randomizzati a placebo. Nello studio
BACH l’evento avverso riportato con più frequenza è stata la cefalea, riportata nel 20%, 11%, e del
6% dei pazienti rispettivamente in trattamento con alitretinoina 30 mg, alitretinoina 10 mg, e
placebo. Casi di cefalea che hanno portato ad interruzione del trattamento sono stati registrata nel
4,2% dei pazienti trattati con alitretinoina 30 mg, 1,4% dei trattati con alitretinoina 10 mg, e in
meno dell’1% dei pazienti trattati con placebo. Altri eventi avversi, più comuni nel braccio
alitretinoina 30 mg rispetto a placebo o al dosaggio di 10 mg del farmaco sono stati: eritema, labbra
secche,
nausea
e
vampate
di
calore.
Nei bracci di trattamento attivo è stata osservata una diminuzione dell’ormone stimolante la tiroide
(TSH) oltre che dei livelli di colesterolo e trigliceridi. Nel Riassunto delle Caratteristiche del
Prodotto del farmaco viene raccomandato di monitorare i livelli di colesterolo e trigliceridi nei
pazienti in trattamento con alitretinoina e l’assunzione di alitretinoina deve essere interrotta nel caso
in cui non sia possibile mantenere l'ipertrigliceridemia a un livello accettabile o se si manifestano
sintomi di pancreatine. L’alitretinoina è un potente teratogeno, pertanto è previsto un risk
management program per tutte le donne in età fertile. La gravidanza e una controindicazione
assoluta al trattamento con alitretinoina. Il test di gravidanza, la consegna della prescrizione e la
dispensazione del farmaco devono avvenire preferibilmente nello stesso giorno. Il report dello
Scottish Medicine Consortium esprime parere favorevole al rimborso di alitretinoina nel trattamento
dell’eczema cronico delle mani nei pazienti che non rispondono al trattamento con corticosteroidi
tradizionali. Il report del NICE raccomanda il ricorso ad alitretinoina come opzione di trattamento
per gli adulti con eczema cronico delle mani di grado severo, con un punteggio DLQI di almeno 15
(forme più gravi della patologia). Il report dell’agenzia francese HAS esprime parere positivo al
rimborso del farmaco, attribuendo una percentuale di rimborso del 65%. Per quanto riguarda il
giudizio in merito al valore terapeutico, non ha attribuito alcun miglioramento (livello V di ASMR)
rispetto al trattamento standard per la patologia. Nel dossier della ditta viene riportata una stima di
prevalenza della dermatite eczematosa delle mani (DEM) variabile dal 3% al 12% della
popolazione generale. La proporzione di DEM cronica in forma grave viene stimata intorno al 5-7%
di tutti i casi di DEM, con una percentuale di refrattari alla terapia topica pari a circa il 50% di essi.
Riportando tali percentuali alla popolazione italiana tra i 18 e 79 anni di età, la ditta stima una
popolazione candidabile al trattamento di 2.048 pazienti in Veneto. Uvef esprime alcuni dubbi
relativi a questa stima, in particolare si ritiene che sarebbe più corretto calcolare un range di
popolazione piuttosto che una stima puntuale. E’ stato quindi rifatto il calcolo dal quale risulta una
stima per la Regione Veneto, variabile da un minimo di 1.694 pazienti (considerando una
prevalenza di DEM del 3%, di cui il 5% di forme croniche) ad un massimo di 9.486 pazienti
(considerando una prevalenza di DEM del 12%, di cui il 7% di forme croniche).
La ditta, sentita l’opinione di esperti clinici, ipotizza che i pazienti con DECM refrattari ai
trattamenti con potenti corticosteroidi topici, siano attualmente in trattamento con i seguenti schemi
terapeutici:
- l’82% dei pazienti segue il “percorso tipo”, che prevede una sequenza fissa di terapie, quali:
tacrolimus, deltacortene, terpaia fotodinamica PUVA-UVB, ciclosporina per 8 sett/anno,
azatioprina, metotrexato e acitretina
- il 10,6% dei pazienti viene trattato con sola terapia PUVA-UVB
- il 7,4 % dei pazienti viene trattato con sola ciclosporina.
Dalla somma dei costi considerati si è ottenuto un costo complessivo di gestione di DECM
attualmente ammonta in Veneto pari a circa 2,84 milioni di euro per trattare 2.048 pazienti ogni
anno. Con l’introduzione di alitretinoina è stata ipotizzata una contrazione del ricorso al “percorso
tipo” e alla ciclosporina, per un totale al primo anno del 10% di pazienti trattati col nuovo farmaco
ed un incremento della spesa del 1.39% per il primo anno, 3.48% per il secondo anno (quota di
mercato per alitretinoina del 20%) e del 6.27% al terzo anno (quota di mercato del 45%).
UVEF ha eseguito un controllo dei dati presenti nell’analisi e ha ricalcolato la budget impact,
tenendo conto della popolazione target stimata (variabile da 1.694 a 9.486 pazienti) e dei costi
calcolati per le terapie. Così ricalcolati, i costi costi complessivi di gestione di DECM nella Regione
Veneto, considerando le stesse percentuali di impiego stimate dalla ditta e confermate dagli esperti
e mantenendo inalterate le quote di mercato di alitretinoina per il primi 3 anni dall’introduzione del
farmaco e considerando i costi ed il range di popolazione stimati da UVEF, risultano variabili tra
1,6 a 2 milioni di euro nella situazione attuale (senza alitretinoina) con un incremento in caso di
introduzione del nuovo farmaco variabile del 6,2% per il primo anno fino ad un massimo del
+27,2% al terzo anno di introduzione di alitretinoina. Gli incrementi di spesa, alla luce delle
differenze nel calcolo del costo dei percorsi terapeutici, sono più alti di quelli presentati dalla ditta.
Bibliografia
1.
2.
3.
4.
Riassunto delle caratteristiche del prodotto.
Harrison “Princicipi di medicina interna” 17^ edizione
English J. et al, Clin Exp Dermat 2009; 34:761-769.
Vena G.A. et al, Dermatite cronica eczematosa delle mani, Linee guida e raccomandazioni
SIDeMaST
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