QUESTIONI DI PRESCRIZIONE
In questa rubrica” si pubblica una revisione dei giudizi sintetici sui farmaci di nuova o meno nuova introduzione in Italia, ripresa dalle riviste specializzate
“DIALOGO SUI FARMACI”, “INFORMAZIONI SUI
FARMACI”, “THE MEDICAL LETTER ON DRUGS &
THERAPEUTICS”, “PRESCRIRE”. Altre informazioni
attendibili e certificate provengono da enti ed istituzioni scientifiche quali il “MARIO NEGRI”, “NATURE”, “THE LANCET” edizione inglese, BMJ…
Sull’inserto di questo mese è riportata la valutazione di tre farmaci di recente immissione in commercio. Il Cilostazolo, indicato per
“aumentare la distanza percorsa a piedi senza
dolore e la distanza massima in pazienti con
claudicatio intermittens, senza dolore a riposo
e senza necrosi dei tessuti periferici”, presenta
un modesto vantaggio in termini di distanza a
piedi senza dolore e nessuno nella riduzione
della mortalità. Il suo uso non è raccomandato. L’associazione Cinnarizina-Dimenidrinato,
in commercio in Germania da anni, è stato
registrato nel nostro paese per il trattamento
delle sindromi vertiginose. Nel trattamento
della vertigine vestibolare, questa associazione risulta più efficace dei singoli componenti
e della bataistina e rappresenta un’alternativa
terapeutica valida.
Lo Ziprasidone, settimo antipsicotico atipico
introdotto in Italia per il “trattamento della
schizofrenia e degli episodi maniacali o misti
di gravità moderata associati al disturbo bipolare”, non ha dimostrato vantaggi di efficacia
né di sicurezza rispetto agli altri antipsicotici.
Guido Giustetto
CILOSTAZOLO
Pletal ®
Italfarmaco S.p.A.
28 compresse 100 mg 56 compresse 100 mg
€ 36,97
€ 73,94
Indicazioni registrate: per aumentare la
distanza percorsa a piedi senza dolore e la
distanza massima in pazienti con claudicatio
intermittens, senza dolore a riposo e senza
necrosi dei tessuti periferici.
Classe C del PTN
Da: INFORMAZIONI SUI FARMACI,
2009, N. 4
39
lore, rigidità, debolezza a carico degli arti inferiori
che si manifesta durante la deambulazione (soprattutto in salita) e che si risolve nell’arco di alcuni minuti col riposo. Rappresenta il sintomo principale di
Proprietà farmacologiche
una09
arteriopatia periferica generalmente causata da
Il cilostazolo è un inibitore della fosfodie-marzo
aprile
09
una occlusione su base aterosclerotica dell’aorta adsterasi III dell’AMP ciclico, dotato di attività antiagdominale inferiore e delle arterie iliaca, femorale e/o
gregante piastrinica e vasodilatatrice. Nell’animale,
poplitea. Il graduale accrescimento delle placche ateil farmaco ha anche un effetto inotropo positivo. E’
rosclerotiche presenti in queste arterie provoca una
stato registrato tramite procedura centralizzata euroischemia cronica la cui progressione è indicata dalla
pea nel trattamento della claudicatio intermittens. Si
riduzione della distanza che il paziente può percorretratta di un nuovo farmaco solo per l’Europa, perché
re in assenza di sintomi. Nelle fasi avanzate, il dolore
in Giappone è in commercio da più di 20 anni; negli
ischemico può manifestarsi a riposo. Alcuni pazienti
Stati Uniti da 10. In Italia, è l’unico principio attivo
vanno incontro ad una ischemia critica agli arti inautorizzato con tale indicazione.
feriori in cui coesistono una arteriopatia periferica,
Dopo somministrazioni multiple di 100 mg due volte
dolore ischemico cronico a riposo, ulcerazioni, in paral giorno, lo stato stazionario viene raggiunto dopo 4
ticolare a carico delle dita dei piedi o dei talloni; ostrugiorni. Fortemente legato alle proteine plasmatiche,
zioni estese possono portare a necrosi o a gangrena.
il cilostazolo viene metabolizzato a livello epatico dal
L’arteriopatia periferica interessa il 4-12% delle persistema enzimatico P450. La via primaria di eliminasone con età compresa tra 55 e 70 anni e il 20%
zione è l’urina (74%), mentre il resto viene escreto
degli ultra 70enni. Nell’arco di 5 anni, il 75% circa dei
con le feci. L’emivita di eliminazione del cilostazolo
pazienti con claudicatio rimane stabile o ottiene un
è di 10,5 ore.
miglioramento dei sintomi, il 20% peggiora e il 5%
sviluppa una ischemia critica alle gambe (l’1% subiEfficacia clinica
sce l’amputazione di un arto). L’arteriopatia occlusiva
La claudicatio intermittens è un’andatura
sintomatica si associa ad un’aumentata incidenza di
particolare (un tipo di zoppia) caratterizzata da do-
39
novembre
settembre
febbraio
0910
QUESTIONI DI PRESCRIZIONE
complicazioni cardiovascolari, in particolare di morte da coronaropatia e ictus. Il trattamento medico si
basa su abolizione del fumo, attività fisica strutturata
(camminate in particolare), controllo di pressione arteriosa e colesterolemia, compenso glicemico e riduzione del peso corporeo. L’assunzione di aspirina (75
mg al giorno) ed eventualmente di una statina può
migliorare i sintomi della claudicatio. Nei pazienti con
ischemia critica degli arti inferiori si rende necessario
un intervento chirurgico di rivascolarizzazione o di
angioplastica.
Sul cilostazolo sono stati pubblicati 7 studi clinici randomizzati, controllati, in doppio cieco, della durata
di 12-24 mesi, che hanno coinvolto più di 2.000 pazienti con claudicatio intermittens. I pazienti presentavano sintomi stabili da almeno 6 mesi e non erano
in grado di percorrere più di 200-300 metri al test
d’ingresso con tapis roulant. I principali criteri di valutazione di efficacia erano rappresentati dalla distanza
massima percorsa (Absolute Claudicatio Distance ACD) e dalla distanza massima percorsa senza dolore
(Initial Claudicatio Distance - ICD) misurate mediante
test al tapis roulant (con una velocità di cammino di
3,2 km/ora e una inclinazione dal 3,5 al 12,5%).
Una metanalisi della Cochrane di 7 studi di confronto
con placebo (n=1.579) indica che un paziente trattato con cilostazolo alla dose registrata di 100 mg 2
volte al giorno può percorrere a piedi senza dolore 31
metri in più rispetto ad un paziente trattato con placebo, mentre la distanza di marcia massima aumenta
di 50 metri rispetto al placebo. Le differenze sono
statisticamente significative.
Un’analisi combinata di 8 studi controllati con placebo ha evidenziato che il miglioramento dell’ACD
verso placebo, stimabile intorno al 20%, è inferiore
nei diabetici (15%) rispetto ai non diabetici (24%).
40
altri effetti indesiderati frequenti sono la diarrea (1
paziente su 5), la tachicardia e le alterazioni del ritmo
cardiaco (1 paziente su 10) che possono risultare pericolose. Un farmaco dall’alto potenziale interattivo,
costoso, che non ha un ruolo nell’attuale strategia di
trattamento della claudicatio.
Da: DIALOGO SUI FARMACI, 2009, N. 3
Cilostazolo è un principio attivo della classe degli
inibitori reversibili della fosfodiesterasi III con attività
antiaggregante piastrinica.
L’efficacia di cilostazolo è stata valutata in termini
di aumento della distanza massima percorsa a piedi
(absolute claudication distance - ACD), e di distanza
massima percorsa senza sintomi dolorosi (initial claudication distance - ICD). Rispetto a placebo, la dose di
100 mg/2 volte die ha migliorato significativamente
sia la ACD (differenza di 49,7 m) che la ICD (31,1 m).
Rispetto a pentoxifillina, solo l’ACD, ma non la ICD, è
risultata modificata a favore di cilostazolo (differenza
di 42,9 m). Tale miglioramento sembra annullarsi alla
sospensione del farmaco.
Uno studio a lungo termine non ha dimostrato differenze tra cilostazolo e placebo nella riduzione della
mortalità. Il rischio di eventi cerebrovascolari è invece
dimezzato con cilostazolo rispetto a placebo (3,2%
vs 6,1%).
Eventi avversi più comuni con l’uso di cilostazolo
sono stati mal di testa (32,2% vs 13,1% con placebo), diarrea (17% vs 6,7%), edema periferico (7,1%
vs 3,8%) e palpitazioni (8,6% vs 1%).
Cilostazolo utilizzato con clopidrogel e warfarin potrebbe aumentare il rischio di sanguinamento. È necessaria cautela nell’uso concomitante di tali farmaci
in questi pazienti. La dose massima di aspirina, se
usata in concomitanza a cilostazolo, non deve superare gli 80 mg/die.
Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati più frequentemente
osservati nel corso degli studi clinici sono quelli legati
aprile
09
09 giudizio
all’effetto vasodilatatore del farmaco, vale a dire cefa-marzo
Il nostro
lea, anche grave (34%) - principale responsabile delle
I dati a disposizione hanno dimostrato un
sospensioni del trattamento (3,7%) - capogiri (10%)
modesto vantaggio in termini di distanza a piedi sened edemi periferici (4%). Comuni sono risultati anche
za dolore, e nessuno nella riduzione della mortalità. Il
i disturbi gastrointestinali come diarrea (19%) e feci
suo uso non è raccomandato.
molli (15%). Gli eventi avversi di tipo cardiovascolare
sono stati anch’essi numerosi e sono consistiti in palCosto
pitazioni (10%) con un drop out dell’1%, aumento
Il costo di 1 mese di trattamento con cidella frequenza cardiaca a riposo (da 5 a 7 battiti al
lostazolo è pari a € 79,22. In un anno costerebbe €
minuto), aritmie ed extrasistoli ventricolari (rileva950,66, totalmente a carico del paziente.
te tramite Holter, incidenza compresa tra l’1% e il
10%).
Il cilostazolo è controindicato nei pazienti con insuffiDa: THE MEDICAL LETTER, 2004, N. 7
cienza cardiaca di qualsiasi entità.
Il cilostazolo diminuisce l’aggregazione piastrinica, la
Il cilostazolo è un nuovo antiaggregante piastrinico
formazione di trombi arteriosi e la proliferazione delle
con attività vasodilatatoria. Nei pazienti con claudicacellule muscolari lisce vascolari e provoca vasodilatatio intermittens aumenta del 20% circa la distanza di
zione.
marcia percorsa senza dolore, ma non influisce posiIl cilostazolo può essere somministrato con sicurezza
tivamente sulla mortalità. A questa modesta efficacia
insieme ad ASA e/o a clopidrogel senza ulteriore alsui sintomi si associa un profilo di tollerabilità scadenlungamento del tempo di emorragia. E’ controindicate. La cefalea, anche grave, interessa 1 paziente su 3;
to in pazienti con insufficienza cardiaca.
febbraio 10
40
QUESTIONI DI PRESCRIZIONE
Il trattamento della claudicatio si basa sulla cessazione del fumo di tabacco e sull’esercizio fisico. C’è
poco da aspettarsi dai vasodilatatori che hanno esclusivamente un effetto sintomatico, modesto sulla distanza di marcia.
L’efficacia del cilostazolo è puramente sintomatica e
molto modesta e non giustifica l’esposizione dei pazienti al rischio di un’aritmia e forse di morte.
Inoltre, i rischi di interazione complicano la gestione
del trattamento. Meglio evitare il cilostazolo e restare
ai trattamenti abituali: cessazione del fumo, regolare
esercizio fisico, un antiaggregante piastrinico.
Un’attività fisica con supervisione riduce il rischio cardiovascolare e induce un miglioramento sintomatico
in pazienti con claudicatio intermittens. Il cilostazolo
è il farmaco più efficace disponibile per il trattamento
medico della claudicatio intermittens.
Il più importante fattore in grado di modificare il rischio è la cessazione dell’abitudine al fumo.
Da: REVUE PRESCRIRE, 2008, N.302
Cilostazolo: troppa poca efficacia, troppi rischi.
CINNARIZINA+DIMENIDRINATO
Arlevertan ®
Henning Arzneimittel
20 compresse contenenti cinnarizina 20 mg
e dimenidrinato 40 mg € 43,00
Da: INFORMAZIONI SUI FARMACI, 2009 N. 5
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Indicazioni registrate: trattamento delle
sindromi vertiginose di varia origine.
Classe C del PTN
Il costo di un trattamento settimanale con Arlevertan
è di 14,20 euro. Un analogo trattamento con cinnarizina (50 mg per 3/die) ha un costo di 5,50 euro; con
dimenidrinato (100 mg per 3/die) di 24,15 euro. Una
settimana di trattamento con betaistina (generico, 16
mg per 3/die) ha un costo circa metà di quello di Arlevertan (7,90 euro).
Arlevertan, in commercio in Germania da anni, è
stato registrato nel trattamento delle sindromi vertiginose tramite procedura di mutuo riconoscimento. Si tratta di una associazione a dose fissa tra due
“vecchi” farmaci disponibili da anni, la cinnarizina e
il dimenidrinato.
La cinnarizina è un derivato piperazinico dotato di
Da: DIALOGO SUI FARMACI, 2009 N. 4
proprietà di tipo antistaminico e calcio-antagonista
che esercita un’azione sedativa sul sistema vestibolaL’efficacia dell’associazione cinnarizina/dimenidrinato
re periferico inibendo l’afflusso di calcio nelle cellule
nel trattamento delle vertigini, misurata attraverso
sensoriali. Nel nostro paese, le specialità in commerun’autovalutazione da parte del paziente (scale VRSa
cio (es. Stugeron, Cinazyn) tra le altre riportano anche
e VASb), è risultata superiore sia rispetto ai singoli
l’indicazione “trattamento delle alterazioni dell’equi-marzo
monocomponenti,
cinnarizina e dimenidrinato, sia
aprile
09
09
librio di origine centrale e periferica comprendenti
rispetto a betaistina, dopo 1 e 4 settimane di trattavertigine, ronzio alle orecchie, nausea e vomito” al
mento. Il numero di pazienti valutato era comunque
dosaggio di 75-150 mg al giorno. Il dimenidrinato
molto limitato.
(sale teofillinico della difenidramina) è un antistaminiNel trattamento di pazienti con Sindrome di Ménière,
co con proprietà anticolinergiche; gli effetti antiemeinvece, l’efficacia dell’associazione è risultata sovraptici e antivertiginosi derivano da un’azione a livello del
ponibile rispetto a quella di betaistina.
sistema vestibolare centrale e dei chemiocettori nelLe reazioni avverse più frequenti con l’associazione
la regione del IV ventricolo. In Italia è un medicinale
sono state sonnolenza, spossatezza e mal di testa.
OTC (es. Valontan, Xamamina) autorizzato solo per il
Le formulazioni attualmente disponibili in Italia di
trattamento della nausea e del vomito da movimento
cinnarizina e dimenidrinato non permettono di as(es. mal d’auto, mal di mare) a dosi comprese tra 50
sumere in maniera concomitante i 2 principi attivi ai
e 300 mg al giorno.
dosaggi proposti per l’associazione precostituita.
Gli studi realizzati nel trattamento delle sindromi
vertiginose di origine vestibolare, limitati a poche
centinaia di pazienti, indicano una superiorità clinica
di Arlevertan rispetto ai singoli principi attivi somministrati a dosi elevate. Nella sindrome di Mèniére la
combinazione non offre vantaggi significativi rispetto
alla betaistina in termini di efficacia e tollerabilità.
41
Il nostro giudizio
Nel trattamento della vertigine vestibolare,
l’associazione a dose inferiore di due vecchi farmaci,
cinnarizina e dimenidrinato, rappresenta un’alternativa terapeutica. Nella Sindrome di Menière non apporta alcun vantaggio rispetto a betaistina.
febbraio 10
QUESTIONI DI PRESCRIZIONE
ZIPRASIDONE
Zeldox ®
56 capsule 20 mg
56 capsule 40 mg
56 capsule 60 mg
56 capsule 80 mg
Fiala i.m. 20 mg
Pfizer Pharma
€ 113,13
€ 113,13
€ 113,09
€ 246,40
€ 27,46
Classe A, PHT (Prontuario distribuzione diretta), le capsule da 20, 40 e 60 mg.
Classe C le capsule da 80 mg e le fiale da
20 mg.
Da: DIALOGO SUI FARMACI, 2009, N. 4
Nel trattamento della schizofrenia, l’efficacia di
ziprasidone non è risultata superiore ad aloperidolo. Il confronto con altri antipsicotici atipici,
tra cui clozapina nei pazienti resistenti ad altri
trattamenti, non ha evidenziato differenze significative a favore di ziprasidone.
Nella mania correlata a disturbo bipolare, i 2
studi di confronto con placebo non possono
essere considerati sufficienti a formulare valutazioni conclusive, per il tasso di abbandoni dovuto a mancanza di efficacia: 12,8- 19,3% con
ziprasidone e 28,8-35,7% con placebo. Nello
studio vs aloperidolo non si è rilevato alcun
vantaggio a favore di ziprasidone. Nonostante
il vantaggio sul limitato incremento di peso e
sul profilo lipidico, il rischio di prolungamento
dell’intervallo QT ne limita la sicurezza.
42
Indicazioni registrate: Trattamento della
schizofrenia e degli episodi maniacali o misti di
gravità moderata associati al disturbo bipolare.
rispetto a clozapina 200 mg/die (€ 46,63) e risperidone 4 mg/die (€ 42,65). Inoltre il farmaco
è più caro di € 30 anche rispetto a quetiapina
300 mg/die. Aloperidolo alla dose massima di
60 mg/die risulta il farmaco più economico (€
19,62), ed è l’unico in classe H. La soluzione
iniettabile 10 mg/die è la più costosa (€ 27,46)
rispetto a aripiprazolo e olanzapina (€ 3,04,
classe H), ed è l’unica in classe C.
Da: INFORMAZIONI SUI FARMACI, 2009, N. 3
Proprietà farmacologiche
Ziprasidone è un antipsicotico “atipico” da tempo disponibile negli Stati Uniti, dotato di elevata affinità per i recettori dopaminergici di tipo 2 (D2) e per i recettori serotoninergici
di tipo 2 (5HT2) e di affinità minore per i recettori adrenergici (alfa1) e istaminergici (H1).
In Italia è il 7° antipsicotico atipico registrato.
Il nostro giudizio
Nel trattamento della schizofrenia e della ma
Nella schizofrenia, ziprasidone non ha nia bipolare risulta equivalente all’aloperidolo.
dimostrato vantaggi di efficacia né di sicurezza Le analisi di efficacia mostrano modeste differispetto ad altri antipsicotici. Il suo uso sarebbemarzo
renze
aprile
09
09 di efficacia a favore di alcuni antipsicotici
limitato in caso di fallimento di altre terapie. Nel atipici (olanzapina e risperidone) sugli altri, ma
trattamento degli episodi maniacali nel disturbo per i limiti degli studi non possono essere consibipolare, i dati sono scarsi e il suo uso prolunga- derate determinanti. La scelta dell’antipsicotico
to non è raccomandato.
va, perciò, subordinata al profilo di sicurezza di
ogni singolo farmaco. In questi termini, rispetto
Costo
agli altri atipici, lo ziprasidone, a fronte di una
Nella schizofrenia, il trattamento orale minore propensione a causare effetti di tipo
di 1 mese con ziprasidone 40 mg 2 volte/die metabolico (es. aumento di peso), risulta più
(€ 121,21) è più economico di € 30 rispetto a frequentemente associato ad un allungamento
olanzapina 10 mg/die e aripiprazolo 15 mg/die. dell’intervallo QT (comprese le torsioni di punta)
Il costo di ziprasidone è, invece, circa il triplo e a disturbi extrapiramidali.
Gruppo di lavoro per QUESTIONI DI PRESCRIZIONE
Guido Giustetto ................................................................................. Medico di Famiglia
Marco Rapellino................................................................................ Medico Ospedaliero
Lorenza Ferraro ............................................... Responsabile del Serv. Farmaceutico Asl 4
Fiorenza Enrico ................................................... Farmacista del Serv. Farmaceutico Asl 4
Emanuela Fiorio .................................................. Farmacista del Serv. Farmaceutico Asl 4
settembre
marzo
febbraio
091009
42
