COS’È
L’ipercolesterolemia familiare (FH) è una dislipidemia ereditaria caratterizzata da un aumento isolato e permanente dei livelli di lipoproteina a
bassa densità (LDL).
Nel mondo circa una persona ogni 380 ha un’alterazione genetica che causa
FH; l’alterazione che si riscontra più frequentemente è a carico del gene che
codifica per il recettore delle LDL. L’alterazione del gene provoca la formazione
di recettori per le LDL malfunzionanti, incapaci di rimuovere il colesterolo LDL
dal sangue.
Esistono due forme principali di FH: la forma eterozigote e quella omozigote.
Nella forma eterozigote è presente una copia normale del gene (quella derivante dal genitore sano), mentre l’altra (che proviene dal genitore affetto da
FH) è alterata. Il recettore è quindi presente ma è prodotto in quantità insufficiente (50%). Nella forma omozigote entrambe le copie del gene sono alterate,
e il recettore è del tutto assente o molto ridotto (da 0% a 25%).
La forma eterozigote è la più comune (1/380 nati vivi) ed è caratterizzata da
valori di colesterolemia che vanno da 220 mg/dl (di poco superiore alla norma)
fino a circa 550 mg/dl.
La forma omozigote è molto più grave, ma anche più rara (1/1.000.000 nati
vivi) e le persone affette possono avere valori di colesterolemia fino ad oltre
1000 mg/dl, soprattutto sotto forma di LDL.
In Italia si stima che esistano circa 50-60 persone affette dalla forma omozigote; di questi solo una quindicina conosciuti e attualmente curati, e circa
22.000 colpiti dalla forma eterozigote di cui solo il 2-3% diagnosticato.
La FH è il principale fattore di rischio cardiovascolare, infatti la presenza di elevati valori di colesterolo LDL contribuisce all’instaurarsi di un processo di alterazione delle pareti dei vasi, noto come aterosclerosi, che a sua volta è strettamente correlato all’insorgenza di gravi malattie cardio e cerebrovascolari.
Nel complesso la FH comporta un incremento di 25 volte del rischio di infarto miocardico già prima dei 60 anni.
•
Gli eterozigoti hanno più del 50% delle probabilità di sviluppare una malattia coronarica prima dei 60 anni e già a partire dalla terza decade di vita.
•
Gli omozigoti sviluppano invece una malattia coronarica in età giovanile
e la maggior parte è colpita da infarto prima dei vent’anni, alcuni nei primi
anni di vita.
L’importanza della diagnosi precoce di questa malattia si riassume nei numeri,
poiché nel mondo le persone colpite da FH sono più di 10 milioni e, di queste,
ogni anno circa 200.000 muoiono in seguito a problematiche cardiovascolari.
2
QUALI SONO I SINTOMI E I SEGNI?
Negli eterozigoti, un segno tipico è la comparsa, a partire dai 20 anni, di xantomi, ovvero di accumuli di colesterolo a livello dei tendini (xantomi tendinei) e
a livello della cute dei gomiti e delle ginocchia (xantomi cutanei). Altri segni
spesso presenti negli eterozigoti sono gli xantelasmi (accumuli di grasso che si
formano all’esterno dell’occhio).
Molti eterozigoti mostrano un livello di colesterolo nel sangue all’incirca doppio
del normale (350-550 mg/dl). Questo aumento è riscontrabile sin dalla nascita.
L’evento cardiovascolare può essere, in assenza di xantomi, il sintomo di esordio
della malattia. È importante però notare che questi sintomi possono variare
molto da un individuo all’altro. La forma eterozigote può essere clinicamente silente ed esser riscontrata solo dopo un controllo casuale o non essere praticamente riconosciuta.
Gli omozigoti hanno un quadro clinico più grave rispetto agli eterozigoti. L’ipercolesterolemia è molto grave (anche oltre 1000 mg/dl con xantomi cutanei riscontrabili entro i primi 4 anni di vita) e a volte arco corneale (piccola lunetta
o anello grigio che si forma all’interno dell’occhio, alla periferia dell’iride per deposizione di colesterolo). I problemi cardiovascolari iniziano già nell’infanzia e,
in assenza di trattamento, spesso determinano la morte per infarto a partire dai
5-6 anni e comunque prima dei 20 anni. Anche per gli omozigoti esiste però
una variabilità di sintomi. Esistono casi di omozigoti “lievi”, i cui sintomi somigliano a quelli degli eterozigoti, e che sopravvivono fino ad età più avanzata.
COME FARE DIAGNOSI?
Dati dell’OMS suggeriscono che la FH e di gran lunga sottodiagnosticata nella
maggior parte dei Paesi. La diagnosi precoce è cruciale ed e compito dei
pediatri porre il sospetto diagnostico sulla base dell’anamnesi familiare e dei
valori di colesterolo. Ciò permette di iniziare precocemente i trattamenti previsti riducendo nettamente il rischio di complicanze con una aspettativa di eventi
cardiovascolari sovrapponibile a quella dei soggetti non affetti. È quindi molto
importante effettuare la misurazione della colesterolemia sui bambini i cui genitori o parenti di I° o II° (zii e nonni) abbiano avuto un evento cardiovascolare
prima dei 55 anni nei maschi e dei 60 anni nelle femmine e quelli i cui familiari
siano affetti da una ipercolesterolemia.
Oltre la dimostrazione di colesterolo elevato, la diagnosi può essere eseguita studiando il DNA e dimostrando la presenza di mutazioni responsabili della malattia. Un’analisi genetica negativa non esclude la presenza di FH in presenza
di ipercolesterolemia.
3
TRATTAMENTO
È importante che la diagnosi di FH venga fatta il prima possibile perché il trattamento e tanto più efficace quanto prima viene iniziato. Oltre agli interventi
sullo stile di vita (regolare attività fisica) e alle indicazioni dietetiche, le priorita di trattamento sono nei bambini statine, ezetimibe e resine sequestranti
gli acidi biliari.
Tali terapie, anche in associazione, assicurano buoni risultati nella maggior
parte dei pazienti (il target e la riduzione del valore di LDL), ma non risultano
efficaci per chi soffre della forma omozigote. Questi ultimi pazienti devono ricorrere all’aferesi lipoproteica, che rimuove meccanicamente dal plasma o
dal sangue le lipoproteine in eccesso. Pratica salvavita e sicura, l’aferesi deve
essere ripetuta nel corso di tutta la vita, in genere ogni 7-14 giorni. L’aferesi
dovrebbe essere disponibile per i soggetti FH omozigoti e per gli eterozigoti
con ulteriori fattori di rischio cardiovascolari resistenti al trattamento farmacologico.
A questi trattamenti si vanno via via ad aggiungere nuove terapie farmacologiche, quattro classi di nuovi efficaci agenti che riducono LDL e Lp(a) sono
attualmente in fase avanzata di sviluppo: gli anticorpi monoclonali diretti
contro PCSK9, lomitapide e gli inibitori della proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo (CETP).
IL PUNTO DI VISTA DEI PEDIATRI
Per conoscere come i pediatri si pongono di fronte alla delicata gestione del
paziente dislipidemico ad alto rischio cardiovascolare, in occasione del 71°
Congresso Italiano di Pediatria svoltosi a Roma dal 4 al 6 giugno 2015 è stata
condotta una survey mediante somministrazione di un questionario ad hoc,
compilato da un campione di 280 pediatri.
La distribuzione per genere dei rispondenti mostra una maggiore presenza di
pediatri femmine, e un’età media pari a 52 anni. La maggior parte degli intervistati lavora soprattutto nel Centro Italia con una massiccia presenza nel
Lazio. Eguale percentuale proviene sia dal Nord che dal Sud Italia: le regioni
maggiormente rappresentate sono la Lombardia e la Puglia; dalle Isole proviene
un numero minore di risposte, maggiormente rappresentata è la regione Sicilia. Più della metà del campione è composto da professionisti con un’anzianità di specializzazione di oltre 16 anni. Nel campione risultano inoltre dei soggetti ancora in corso di specializzazione.
4
Si tratta di una patologia sottovalutata, che
Ti ritieni sufficientemente
informato riguardo la FH?
spesso non viene diagnosticata tanto tempestivamente quanto si dovrebbe. Uno dei proSì
blemi fondamentali è la carenza di informaIn parte
zioni. La maggior parte dei rispondenti, il
75,7%, dichiara che esistono problemi di corretta informazione rispetto all’ipercolesterolemia familiare: il 23,2% si ritiene di non essere
informato a sufficienza, il 52,5% dichiara invece di essere informato solo in parte rispetto
No
a questa patologia. Il 24,3% ritiene invece
che le informazioni in proprio possesso siano sufficienti. Interessante l’analisi del
dato per territorialità: infatti si può notare come, da Nord a Sud, l’opinione sulla
propria preparazione in fatto di ipercolesterolemia familiare tenda a cambiare. In
sintesi, si sentono meno preparati i pediatri delle Isole e del Centro Italia.
Qual è l’importanza data dai rispondenti allo
studio delle storie diagnostiche che si basano
sull’anamnesi familiare? La maggior parte
dei rispondenti, il 71,4%, ritiene molto importante per una diagnosi precoce della FH
un attento studio dell’anamnesi familiare.
Il 19,3% afferma che l’anamnesi familiare
non sia l’unico elemento utile per la diagnosi dell’IF, il 9,3% ignora l’importanza di a
approfondire la storia clinica familiare per
una corretta diagnosi.
Ricerchi abitualmente
nell’anamnesi familiare elementi
utili alla diagnosi dalla FH?
In parte
Sì
No
Come è ben noto, l’individuazione più precoce possibile dei soggetti affetti da
ipercolesterolemia familiare riduce il rischio di malattia cardiovascolare precoce
(MCVp) in età pediatrica; il mondo
scientifico ha sviluppato una serie di
Se sospetti che il tuo paziente
sia affetto da IF come ti comporti?
raccomandazioni per lo screening di
questa dislipidemia nei giovani adulti e
Prescrivi un dosaggio Invii il bambino
in un Centro
di colesterolo
nei bambini, tra cui la determinazione
specializzato
ai genitori
del profilo lipidico nei soggetti che
presentano storia familiare di ipercolesterolemia e/o di malattia vascolare
precoce. Il dosaggio del colesterolo
nei neonati o nei bimbi molto piccoli è un metodo semplice ed efficace
per individuare l’ipercolesterolemia faPrescrivi un dosaggio
Prescrivi lo studio
miliare. La maggior parte dei rispondi colesterolo
del gene
al bambino
responsabile dell’IF denti 47,2% sospettando che il pro-
5
prio paziente sia affetto da FH gli prescrive infatti un dosaggio di colesterolo,
il 19,3% prescrive invece un dosaggio di colesterolo ai genitori. Il 28,9% invece
invia direttamente il piccolo paziente in un centro specializzato. Solamente il
4,6% prescrive lo studio del gene responsabile della FH.
Se il prelievo ematico effettuato
al bambino conferma valori elevati
di colesterolo come ti comporti?
Prescrivi
una dieta
ipolipidica
Invii il bambino
in un Centro
specializzato
Prescrivi
una terapia
farmacologica Prescrivi una dieta ipolipidica
nei bambini
e nei bambini di età >8 anni
di età >8 anni anche la terapia farmacologica
Esistono due passi che aiutano a ridurre
il colesterolo: il primo è la modifica dell’alimentazione, il secondo seguire una
terapia farmacologica. Un cambiamento nell’alimentazione può ridurre
il colesterolo del 10-15%; se la dieta
non riesce a produrre la riduzione prevista bisogna passare ad una terapia
farmacologica. Il 30,7% dei rispondenti
è consapevole che una modifica della
dieta sia il primo passo per ridurre l’ipercolesterolemia; il 13,6% opta per un
trattamento congiunto dietetico-farmacologico nei bambini >8 anni,
mentre il 3,6% prescrive solo un trattamento farmacologico. Circa la metà
dei pediatri intervistati, il 52,1%, invia
invece i pazienti direttamente in un
Centro specializzato.
Quali sono a tuo parere i criteri
di diagnosi di FH?
Il 53,2% degli intervistati sostiene che
il criterio per una corretta diagnosi
Steatosi
della FH sia giustamente la presenza
Valori
epatica e
BMI >20
congiunta di diversi fattori quali: un
di trigliceridi
sovrappeso e colesterolo
>250 mg/dl
totale
valore dei trigliceridi superiore a 250
e C-LDL
>180 mg/dl
>130 mg/dl
mg/dl, un valore del colesterolo LDL
maggiore di 130 mg/dl ed una storia
familiare positiva per malattie cardiovascolari (MCVp). Il 19,3% afferma invece che il criterio su cui si basano per
la diagnosi dell’IF è la presenza di un indice di massa corporea superiore a 20
Valori di trigliceridi >250 mg/dl
ed un valore del colesterolo totale sue C-LDL >130 mg/dl
e anamnesi familiare positiva per MCVp
periore a 180 mg/dl; il 18,9% considera un valore dei trigliceridi maggiore
di 250 mg/dl ed un valore del colesterolo LDL maggiore di 130 mg/dl. Solamente l’8,6% sostiene che steatosi epatica e sovrappeso siano un campanello
d’allarme per l’ipercolesterolemia familiare.
6
La quasi totalità del campione, il 93,6%, ritiene correttamente che in Italia l’ipercolesterolemia familiare sia sottodiagnosticata. Il 5,7% degli intervistati non ha invece
un’opinione a riguardo.
Ritieni che in Italia questa
patologia sia sottodiagnosticata?
No
Non so
L’85% dei rispondenti si dichiara pronto a
partecipare a corsi di aggiornamento residenziali o online per la diagnosi e cura. La
consapevolezza di una non sufficiente informazione rispetto a questa patologia
emerge anche dal fatto che i medici interviSì
stati conoscono i metodi di screening per
una corretta diagnosi dell’ipercolesterolemia familiare ma preferiscono rimandare i propri pazienti, per una conferma della diagnosi o per iniziare un trattamento farmacologico, a centri specializzati. La non sufficiente informazione
tra l’altro appare dai dati dipendente dal genere, dall’età e dalla ripartizione
geografica di lavoro: si sentono meno preparati le femmine rispetto ai maschi,
i soggetti con età minore di 55 anni e quelli che lavorano nel Centro Italia e nelle
Isole.
7
